farmacología de los curares

5/14/2018 Farmacología de los curares - slidepdf.com

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Introducción

Han pasado más de cuatro siglos desde que Sir WalterRaleigh descubrió un veneno con el que los indios sudame-ricanos impregnaban sus flechas hasta que en 1942, Griffith

y Johnson empezaron a utilizar la intocostrina o d-tubocu-rarina para conseguir una relajación muscular durante laanestesia general. En 1943, Wintersteiner y Dutcher logra-ron extraer cantidades suficientes de d-tubocurarina a par-tir de chondodendron tomentosum para poder empezar a

comercializarlo, lo que permitió el desarrollo de la aneste-sia balanceada. Después de la d-tubocurarina han aparecidonumerosos curares, pero la mayoría de las moléculas que seutilizan actualmente en el hombre son derivados de sínte-sis. El margen de seguridad de los curares ha mejorado enestos últimos 50 años gracias a la síntesis de moléculas conefectos secundarios reducidos o nulos. El empleo de loscurares se limita a la anestesia y la reanimación, siendo indis-pensable disponer de todo lo necesario para la intubación

y la asistencia ventilatoria antes de proceder a su adminis-tración.

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© E l s e v i e r , P a r í

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E N C I C L O P E D I A M

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Farmacología de los curares

Los curares bloquean la transmisión neuromuscular fijándose a los receptores colinér-

gicos postsinápticos de la placa motora. Desde la aparición de la d-tubocurarina se han

obtenido numerosas moléculas de síntesis. Los curares no despolarizantes se dividen

en dos grandes categorías: las bencilisoquinolinas, derivadas de la d-tubocurarina, y los

curares esteroideos, derivados del pancuronio. Las moléculas que han aparecido estos

últimos años tienen menos efectos secundarios que sus predecesores. Dependiendo

de la duración de su efecto clínico, se distinguen: curares de acción ultracorta (menos

de 8 minutos): Org 9487; de acción corta (de 8 a 20 minutos): el mivacurio; de acción

intermedia (de 20 a 50 minutos): atracurio, cisatracurio, vecuronio, rocuronio; y de

acción prolongada (más de 50 minutos): pancuronio. El suxametonio es el único cura-

re despolarizante que se sigue utilizando a pesar de sus efectos secundarios, ya que

todavía no se ha conseguido igualar su perfil farmacocinético. Es el curare de elección

cuando hay que anestesiar a un paciente con el estómago lleno.

C. Meistelman

B. Debaene

F. Donati

Claude MEISTELMAN: Professeur des Universités, praticien hospitalier, chefdu service d’anesthésie-réanimation chirurgicale des hôpitaux de Brabois,centre hospitalier universitaire de Nancy, rue du Morvan, 54500

Vandœuvre.Bertrand DEBAENE: Médecin des centres anticancéreux, chef du service d’a-nesthésie, Institut Gustave Roussy, Villejuif.François DONATI: Professeur à l’université de Montréal, chef du départementd’anesthésie, Montréal, Canada.

Curares no despolarizantes

Propiedades generales

Mecanismo de acción

Los curares actúan fundamentalmente fijándose a los recep-tores colinérgicos nicotínicos de la unión neuromuscular.

Receptor colinérgico ( fig. 1)

El receptor nicotínico postsináptico está constituido porcinco subunidades proteicas organizadas en forma de rose-ta y cuyo centro se vuelve permeable por efecto del agonis-ta apropiado. Comprende dos subunidades α idénticas

separadas por una subunidad ß; las otras dos subunidadesreciben los nombres de δ y ε. Los receptores fetales y extra-sinápticos poseen una unidad γ en lugar de la unidad ε.

Cada una de estas subunidades es una proteína que atravie-sa la membrana de lado a lado. Cuando el receptor está enreposo, las porciones de las cinco subunidades que estánincluidas en la membrana se tocan entre sí, de tal modo queel receptor o canal está cerrado. La parte extracelular tieneforma de embudo y constituye aproximadamente la mitaddel receptor. Cuando el receptor está abierto, la parte másestrecha del embudo mide 0,65 nm, lo que permite justo elpaso de iones positivos como el Na+ y el K +. El receptor tieneun peso molecular de aproximadamente 250 kDa [151]. En laplaca motora los receptores colinérgicos alcanzan una den-sidad cercana a 10 000/µm2 en las crestas de los pliegues.Por el contrario, la densidad de los receptores extrasinápti-cos es baja (20/µm2) [198].La molécula de acetilcolina tiene una gran afinidad por lassubunidades α. El receptor sólo se activa si se unen dos mo-léculas de acetilcolina simultáneamente a cada una de estas



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dos subunidades. Esta unión modifica la configuración delas proteínas del receptor, induciendo la apertura del cen-tro de la roseta y permitiendo el paso de los iones. El canaltarda en abrirse unos 10 microsegundos y permanece abier-to 1 milisegundo. La concentración de iones Na+ es muysuperior en el exterior y son atraídos hacia el interior debi-

do al potencial negativo intracelular, por una parte, y al gra-diente de concentración favorable, por otra parte. El poten-cial eléctrico negativo frena la salida de iones K +. La entra-da de iones positivos provoca una despolarización cuyaamplitud depende del número de receptores activados y,por consiguiente, del número de vesículas de acetilcolinaliberadas durante la estimulación nerviosa. Un cuanto deacetilcolina (aproximadamente 10 000 moléculas) activaalrededor de 1 700 receptores [24]. Teniendo en cuenta quese necesitan dos moléculas de acetilcolina por cada recep-tor, se emplean unas 3 400 moléculas para producir unadespolarización de 0,5 a 1 mV; las demás moléculas de ace-tilcolina son hidrolizadas por la acetilcolinesterasa o difun-den hacia el exterior de la hendidura sináptica [64]. Cuando

llega un potencial de acción a la terminación nerviosa se libe-ran por término medio 200 cuantos de acetilcolina, lo quepermite activar unos 340 000 receptores de la placa motora,una cantidad más que suficiente para provocar un cambio depotencial en la placa motora: es lo que se conoce como«potencial de placa» [120]. Este potencial tiene una amplitudque supera en 40-50 mV, como mínimo, el potencial de repo-so [24]. Este potencial de placa es el que origina un potencialde acción en la fibra muscular. Además de los fenómenos deliberación por quantums, la acetilcolina extravascular podríaacceder a la placa motora por un proceso de fuga [121].

Canales iónicos

El potencial de placa se extiende hacia la zona periunional,

que se caracteriza por la presencia de una gran cantidad decanales para el sodio que pueden activarse por un cambiode potencial eléctrico pero son insensibles a la acetilcolina.

A diferencia del receptor colinérgico, están orientadoshacia el interior de la célula y no dejan pasar los iones Na+.En posición de reposo, el canal para el sodio está cerrado.Se activa con la despolarización, lo que atrae todavía másNa+ hacia el interior de la célula e induce la activación deun mayor número de canales. La activación de esos canalesprovoca un potencial de acción que se va propagando pro-gresivamente por la activación de otros canales para elsodio a lo largo de toda la fibra muscular. El proceso con-cluye con una inactivación de los canales para el sodio 1 ó2 milisegundos después de su activación y con la apertura

de los canales para el potasio, que permite una salida muyrápida de iones K + y la repolarización de la membrana. Elpotencial de acción se propaga hacia los dos extremos de lafibra muscular, provocando la apertura de los canales para

el calcio y dejando entrar el calcio a la fibra muscular. Loscanales para el calcio se localizan en la membrana celular,en las invaginaciones de la misma, y también en la mem-brana del retículo endoplásmico. La apertura de los canalespara el calcio provoca una llegada muy brusca de Ca++ alinterior de la célula que inhibe la acción de la troponina,una proteína intracelular cuya función es impedir la inte-racción entre los filamentos de actina y de miosina. De estemodo, estas dos proteínas pueden formar puentes entre sí,produciendo un acortamiento de los filamentos, que seaglomeran y provocan la contracción muscular [60].

Efectos postsinápticos de los curaresno despolarizantes

Los curares no despolarizantes tienen un mecanismo deacción competitivo y se unen a las subunidades α en losmismos lugares de acción que la acetilcolina [184]. La admi-nistración de curare reduce gradualmente el potencial de laplaca motora. Cuando el potencial de placa ya no alcanza elumbral dejan de producirse potenciales de acción y con-tracciones musculares. Es un fenómeno de «todo o nada»en cada fibra muscular. Basta que una de las dos subunida-des esté ocupada por una molécula de curare para que elreceptor quede bloqueado. Este tipo de interacción recibeel nombre de competitiva debido a que es posible contra-rrestar el efecto de los curares con un exceso de acetilcoli-na. En tal caso, existen más probabilidades de que se pro-duzca la interacción entre la acetilcolina y el receptor nico-tínico que entre el curare y el mismo receptor debido a lamayor concentración de acetilcolina. Los curares no despo-larizantes también podrían obstruir el receptor colinérgicoen posición abierta, ya que son moléculas que poseen unao dos cargas positivas y son atraídas hacia el interior de laplaca motora, pero son demasiado voluminosas y no pue-den pasar por el canal [24]. Es probable que este efecto seadespreciable con las concentraciones utilizadas habitual-mente ya que, en promedio, hay entre 140 000 y 1 400 000más iones Na+ que moléculas de curare no despolarizanteen la hendidura sináptica.Se denomina margen de seguridad a la presencia de másreceptores de los necesarios para alcanzar el umbral para lapropagación de un potencial de acción. Un curare tieneque unirse a un gran número de receptores antes de poderproducir un bloqueo neuromuscular (cuadro I). En el gatoes necesario ocupar como mínimo el 75 % de los recepto-res del músculo tibial posterior para instaurar la parálisis, ysólo se alcanza un bloqueo completo cuando se ocupanaproximadamente el 92 % de los receptores [183]. Aunquelas cifras exactas puedan variar dependiendo de las especies

y/o de los músculos estudiados [239], el principio es siempreel mismo: la curarización se produce dentro de un margen

de porcentaje de ocupación de los receptores relativamen-te estrecho [24].

Efectos presinápticos de los curares no despolarizantes

En las terminaciones nerviosas presinápticas existen recep-tores nicotínicos colinérgicos. La función de estos recepto-res consistiría en permitir un retrocontrol positivo y la movi-lización de las moléculas de acetilcolina presinápticas paraque se mantenga su liberación durante las estimulaciones afrecuencia elevada [25]. La acetilcolina incrementaría su pro-pia movilización a través de una activación de los canalespara el calcio, con entrada de Ca++ que se combinaría con lacalmodulina para inhibir la sinapsina I e inducir un despla-zamiento de las vesículas hacia las zonas activas [25]. Existen

diversos factores que favorecen la función de estos recepto-res. La aplicación de acetilcolina directamente sobre la placamotora no conlleva una disminución del potencial de placacuando la frecuencia es elevada. Igualmente, la cantidad de

1 Receptor colinérgico nicotínico.

ε

α δ

β α



Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS CURARES

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acetilcolina disminuye poco cuando se estimula a alta fre-cuencia, mientras que la presencia de un curare no despola-rizante acentúa esta disminución [94]. Estos hechos indicarí-an que el agotamiento en presencia de dosis reducidas decurare no despolarizante no es un fenómeno postsináptico,sino que es secundario al bloqueo de los receptores presi-nápticos.

Efectos sobre el sistema nervioso autónomo (cuadro II)

Todos estos efectos dependen de la dosis empleada y sonaditivos. Su intensidad no disminuye al reducir la velocidadde inyección.

Efecto gangliopléjico

Este efecto es secundario al bloqueo de los receptores nico-tínicos postsinápticos situados en la zona ganglionar. En elgato se puede demostrar midiendo la contracción de lamembrana nictitante secundaria a una estimulación simpá-tica y la inhibición de la bradicardia inducida por una esti-mulación vagal. El efecto gangliopléjico ha sido observadosobre todo con la d-tubocurarina: con este fármaco se mani-fiesta con dosis cercanas a las dosis curarizantes [110]. Casino existe con los curares esteroideos, el atracurio o el miva-curio, ya que se necesitan dosis como mínimo 50 veces supe-riores a las dosis curarizantes.

Efectos sobre los receptores muscarínicos

La inhibición de los receptores muscarínicos M2 del nódulosinusal puede provocar una taquicardia. Este efecto puedeevidenciarse en el gato, midiendo la intensidad de la bradi-cardia secundaria a una estimulación vagal [110] o a la admi-nistración de un agonista muscarínico como la metacolina[23]. Se pueden apreciar las eventuales propiedades vagolíti-cas de un curare mediante la relación DA50 vagolítica/DA50curarizante. Esta relación es aproximadamente de 4 para elpancuronio, de 25 para el atracurio [111] y de 80 para el vecu-ronio [221]. De todos los curares no desporalizantes, la gala-mina es el más vagolítico: tiene una relación de 0,6 [ 110]. Losefectos vagolíticos de la galamina empiezan a manifestarse adosis inferiores a las curarizantes. La relación DA50 vagolíti-

ca/DA50 curarizante de la d-tibocurarina es de 0,6, pero sedebe a su efecto gangliopléjico sobre el sistema colinérgico.Esta relación es superior a 20 cuando se utiliza la metacolinapara determinar el efecto vagolítico [24]. No se ha demostra-

do que los curares tengan efectos sobre los receptores mus-carínicos de tipo M3 situados en los vasos sanguíneos e impli-cados en los fenómenos de vasodilatación.Existen también receptores presinápticos muscarínicosde tipo M2 en las terminaciones noradrenérgicas. Estosreceptores se encargarían de limitar la liberación de nora-drenalina. Al bloquear estos receptores, el pancuronio y lagalamina incrementarían la liberación de noradrenalina,potenciando la taquicardia secundaria a sus propiedades

vagolíticas [24, 232].Se pueden encontrar otros receptores muscarínicos de tipoM2 en las interneuronas dopaminérgicas de tipo SIF (small intensely fluorescent ). Estas neuronas son activadas por la ace-tilcolina liberada por las colaterales de las fibras colinérgi-cas preganglionares. La dopamina liberada por estas neu-ronas induce una hiperpolarización de las neuronas pos-ganglionares adrenérgicas, con la consiguiente inhibiciónde la transmisión ganglionar [23, 24]. El bloqueo que inducen

la galamina y el pancuronio en estos receptores muscaríni-cos favorece la transmisión ganglionar y la actividad simpá-tica [91, 92].

Efectos sobre la liberación y la recaptaciónde noradrenalina

El pancuronio y el fazadinio bloquean la recaptación neuro-nal de la noradrenalina [57, 196] (tipo I) en el músculo cardía-co y las fibras lisas. Aunque este efecto sólo aparece con dosiselevadas, éste es el mecanismo que explicaría el posibleaumento de la concentración plasmática de catecolaminasque se puede observar en algunos pacientes [173], como losportadores de un feocromocitoma. Este efecto sería igual-mente el causante de las interacciones que se observan conotros fármacos capaces de bloquear la recaptación de las

catecolaminas, como los imipramínicos. Se han observadotaquicardias e incluso alteraciones del ritmo en pacientes tra-tados de forma crónica con imipramina y que son anestesia-dos con una combinación de halotano y pancuronio [78].El atracurio puede inhibir la recaptación de tipo 1 y detipo 2 (extraneuronal) pero a concentraciones muy supe-riores a las que producen bloqueo neuromuscular [ 24].

Liberación de histamina

Liberación de histamina no específica

Numerosos compuestos básicos de carga positiva puedeninducir una liberación histamínica. El mecanismo es conse-cuencia de la fijación y la acción directa del curare sobre la

superficie de los mastocitos y los basófilos, lo que induceuna liberación de histamina; en este mecanismo participa elcalcio. La liberación de histamina no específica representauna exageración del efecto farmacológico. No está mediada

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Cuadro I.– Definición de los parámetros de un bloqueo neuro-muscular.

Dosis activa 50 % Dosis responsable de una depresión de la fuerza(DA50) muscular del 50 %

Dosis act iva 95 % Dosis responsable de una depresión de la fuerza

(DA95) muscular del 95 %

Latencia de instauración Intervalo de tiempo que transcurre entre el final dela inyección de un curare y la aparición del bloqueomáximo

Duración del efecto clínico Intervalo de tiempo que transcurre entre el final dela inyección y la recuperación espontánea del 25 %de la fuerza muscular inicial

Duración total del efecto Intervalo de tiempo que transcurre entre el final dela inyección y la recuperación espontánea del 90 %de la fuerza muscular inicial

Índice de recuperación Intervalo de tiempo que transcurre entre la recupe-(TH 25-75) ración del 25 % y del 75 % de la fuerza muscular

inicial

Cuadro II.– Efectos de los curares sobre el sistema nervioso autó-nomo y la histaminoliberación.

Efectos sobre Efectos

CuraresEfectos los receptores simpatico- Liberación

ganglionares muscarínicos miméticos de histamina

cardíacos

→

Org 9487 — + — —Mivacurio — — — +

Atracurio — — — +Cisatracurio — — — ±Rocuronio — ± — —Vecuronio — — — —Pancuronio — ± + —Sumametonio Transmisión Estimulación — +



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por anticuerpos y aparece sin necesidad de una exposiciónprevia al producto. Está favorecida por la velocidad de inyec-ción del curare, la dosis [200] y la existencia de un terreno ató-pico [133]. La manifestación clínica de una liberación de his-tamina no específica suele ser menos intensa que la que seobserva durante una reacción inmunológica, ya que la libe-ración de histamina no es tan masiva [133]. La d-tubocurarinatiene un potente efecto histaminoliberador, que puede mani-festarse con dosis cercanas a las curarizantes. Una dosis de500 a 600 µg/kg en 30 segundos multiplica por 4-6 las con-centraciones plasmáticas de histamina. Las demás benciliso-quinolinas (atracurio, mivacurio) inducen liberación de his-tamina con dosis tres veces superiores a la DA95. El cisatra-curio es el primer curare de este grupo que prácticamentecarece de efectos histaminoliberadores a las dosis habituales.Los curares esteroideos no producen liberación de histami-na. Los curares parecen inducir una liberación de histaminapreferentemente a partir de los mastocitos cutáneos, másbien que a partir de los pulmonares, como puede ocurrir conel propofol [150]. Esto se puede traducir clínicamente en unaerupción cutánea pasajera en la cara y el cuello, taquicardiae incluso un descenso transitorio de la presión arterial duran-te los 5 minutos posteriores a la inyección.

AnafilaxiaCualquier curare puede provocar un accidente alérgico. Setrata de reacciones de hipersensibilidad inmediata (tipo I)secundarias a la producción de IgE (inmunoglobulinas E)específicas que se unen a receptores de membrana específi-cos de los mastocitos tisulares y de los basófilos circulantes, asícomo a receptores específicos de las plaquetas y los eosinófi-los [133]. La parte alergénica de los curares es el grupo amo-nio cuaternario. Los pacientes pueden haberse sensibilizadotras una exposición previa a un curare o a sustancias porta-doras de un amonio cuaternario (cosméticos, desinfectantes,etc.). Estos mecanismos de sensibilización explican la granfrecuencia de reacciones cruzadas entre curares (70 %) ytambién la posibilidad de que se produzcan accidentes enpacientes que nunca habían sido anestesiados antes. Al admi-nistrar el alergeno, éste reacciona con las IgE y provoca elaccidente anafiláctico mediante una activación de la mem-brana de los basófilos y los mastocitos que desencadena unaliberación masiva de mediadores presintetizados (histamina,triptasa, serotonina) y neosintetizados (prostaglandinas, leu-cotrienos, factor de agregación plaquetaria). En caso de acci-dente anafiláctico, los signos clínicos suelen ser completos y amenudo de mayor gravedad que los de los accidentes anafi-lactoides [133]. Los curares no activan la vía del complemento.

Actividad anticolinesterásica

Debido a su similitud estructural con la acetilcolina, los

curares pueden fijarse a los sitios activos de las colinestera-sas e inhibir eventualmente su actividad. Los curares inhi-ben la acetilcolinesterasa globular a concentraciones muysuperiores a las que producen el bloqueo neuromuscular y,por consiguiente, no tienen ninguna repercusión clínica.Igualmente, inhiben la butirilcolinesterasa plasmática sóloa dosis muy elevadas, con la excepción del pancuronio [220].El pancuronio inhibe la butirilcolinesterasa a concentracio-nes 1 000 veces menores a las necesarias con los demás cura-res no despolarizantes [24]. El cociente entre las concentra-ciones que inhiben el 50 % de la actividad de las colineste-rasas (I50 AChE/I50BuChE) es aproximadamente de 5 000para el pancuronio y oscila entre 2 y 12 para la mayoría delos demás curares no despolarizantes. El efecto inhibitorio

del pancuronio sobre la butirilcolinesterasa explica lagran duración de acción de una dosis reducida de miva-curio (10 µg/kg) inyectada al final de la intervención a unpaciente previamente curarizado con pancuronio [80].

Relación entre estructura y actividad

Todos los curares despolarizantes incluyen al menos ungrupo amonio cuaternario (generalmente incluyen dos), loque les permite fijarse a los mismos sitios del receptor coli-nérgico que ocupa la acetilcolina. Los dos amonios estánseparados por una estructura lipofílica de dimensiones

variables. Durante mucho tiempo se consideró que la dis-tancia entre los dos átomos de nitrógeno debía estar com-

prendida entre 12 y 14 Å [21

]. Este concepto tiene menosimportancia con los curares no despolarizantes que con losdespolarizantes, ya que la distancia es de 10 a 11 Å paradeterminados curares esteroideos. Por el contrario, endeterminados derivados de las bencilisoquinolinas la dis-tancia entre los dos amonios es de 18 a 21 Å. Además, no esindispensable que existan dos amonios cuaternarios; elsegundo átomo de nitrógeno puede encontrarse en formaterciaria y no cuaternaria a pH fisiológico (d-tubocurarina,

vecuronio). La gallamina es el único curare que presentatres amonios cuaternarios [22]. Todos los curares no despo-larizantes son moléculas hidrosolubles que difunden pocofuera de la zona hídrica extracelular debido a su grado deionización a pH fisiológico. Debido a ello, atraviesan poco

las barreras hematoencefálica y fetoplacentaria.Existen dos grandes grupos de curares no despolarizantes:los derivados esteroideos y las bencilisoquinolinas. Los cura-res esteroideos comprenden el pancuronio, el pipecuronio,el vecuronio, el rocuronio y el Org 9487. Estos agentes tie-nen en común que carecen de efectos histaminoliberado-res. Algunos pueden tener propiedades vagolíticas (pancu-ronio). Todos se eliminan por vía renal; además, el vecuro-nio y el rocuronio son metabolizados por el hígado. Lasbencilisoquinolinas tienen una estructura muy parecida a lade la d-tubocurarina. Este grupo comprende la metocurina,el atracurio, el doxacurio, el mivacurio y el cisatracurio.Estos fármacos carecen de efectos vagolíticos, pero a vecespueden provocar una liberación de histamina farmacológi-ca a dosis terapéuticas. Su forma de eliminación varía segúnlas moléculas, aunque todos ellos son excretados por elriñón. El mivacurio es degradado por las seudocolinestera-sas plasmáticas, el atracurio y el cisatracurio siguen la vía dedegradación de Hofmann.

Influencia de los parámetros farmacocinéticosy farmacodinámicos (cuadro III)

La velocidad de instauración de la curarización dependefundamentalmente de factores circulatorios y de la poten-cia de la molécula, mientras que la duración del efectodepende sobre todo de la velocidad de eliminación.

Velocidad de instauración de la curarización

Por definición, la latencia de instauración del bloqueo neu-romuscular equivale al tiempo que transcurre entre el finalde la administración y la obtención del bloqueo máximo.

Parámetros hemodinámicos

Existe una relación directa entre el gasto cardíaco y la laten-cia de instauración de la parálisis. Esta relación explica porqué los curares actúan antes en los lactantes y niños que enlos adultos [209] y más tarde en los pacientes mayores que enlos más jóvenes [93, 128]. También influye el anestésico utiliza-do para la inducción. Gill y Scott han demostrado que laparálisis provocada por el vecuronio comienza antes tras la

inducción con etomidato que cuando se usa propofol o tio-pental. Existe una correlación directa entre el descenso dela presión arterial y la latencia de instauración del bloqueoneuromuscular [95].




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También puede influir el flujo sanguíneo muscular. En elperro, la parálisis se instaura antes en el músculo tibialanterior tras la inyección de galamina si se incrementa elflujo sanguíneo muscular, mientras que la recuperación no

varía [98]. Se ha demostrado la existencia de una correlaciónentre el tiempo necesario para la aparición de verde de indo-cianina en la arteria radial y la latencia de instauración delbloqueo [104]. También puede influir la actividad metabólicadel músculo. Tras la administración de un bolo de 400 µg/kgde atracurio, el tiempo que transcurre entre la inyección yuna disminución del 90 % de la fuerza del aductor del pul-gar es de aproximadamente 2 minutos en el brazo estimula-do por un tren de cuatro y de 3,4 minutos en el brazo con-tralateral estimulado mediante estimulación simple [47]. Esteefecto se debe probablemente a que la estimulación me-diante tren de cuatro incrementa la actividad muscular y lasnecesidades de oxígeno, lo que induce un aumento del flujosanguíneo regional. En el hombre, el bloqueo neuromuscu-

lar aparece antes en el diafragma [65] y los músculos aducto-res de la laringe [66, 162] que en el pulgar, a pesar de su resis-tencia a los curares no despolarizantes. Tras la administra-ción de una dosis de 40 µg/kg de vecuronio, latencia de ins-tauración de la parálisis es de 3,3 minutos en los músculoslaríngeos y de 5,7 minutos en el aductor del pulgar [ 66]. Estosresultados, aparentemente contradictorios, se explican porel hecho de que los músculos respiratorios están mejor vas-cularizados que los periféricos y reciben una cantidad impor-tante de moléculas, lo que acelera la aparición de la parálisisa pesar de su resistencia [104].

Constante de transferencia (k e0 )

La aparición del bloqueo neuromuscular está retrasada con

respecto a la evolución de las concentraciones arterialesplasmáticas de curare, que alcanzan un valor máximo a los25-35 segundos después de la inyección, mientras que lacurarización no se puede detectar todavía [67]. Este fenó-meno pone de manifiesto el papel que desempeñan las con-centraciones en la unión neuromuscular en relación con lasconcentraciones plasmáticas. Para intentar resolver esteproblema, Hull y Sheiner han propuesto la hipótesis de queel lugar de acción podía estar constituido por un comparti-miento teórico denominado «compartimiento efecto», rela-cionado con el compartimiento central y en el cual la con-centración de curare estaría directamente relacionada conel efecto, es decir, con el bloqueo neuromuscular [112, 206].Este modelo permite determinar la velocidad de equilibrio

entre el plasma y la unión neuromuscular y definir unaconstante de transferencia o ke0. Con este parámetro sepuede calcular la vida media de instauración del efecto oT1/2ke0. El valor de ke0 es teórico, pero permite estimar la

velocidad de instauración de la curarización. Depende fun-damentalmente de los parámetros circulatorios y del coefi-ciente de partición del curare entre la sangre y los múscu-los estriados. Stanski ha demostrado que la ke0 de la d-tubo-curarina equivale al flujo sanguíneo muscular dividido porsu coeficiente de partición [219]. Se ha obtenido un valorcomparable (de 5 a 7 minutos para T1/2ke0) para la mayo-

ría de los curares no despolarizantes en el aductor del pul-gar. El doxacurio es el curare que tiene la vida media de ins-tauración del efecto más larga (de 14 a 20 minutos) [ 93], estoconcuerda con su característica de ser el curare no despo-larizante que tarda más en hacer efecto de todos los agen-tes utilizados en el hombre. Por el contrario, el rocuroniotiene la vida media de instauración del efecto más corta (4minutos) en el pulgar [187]. Ésta es significativamente menoren los músculos aductores de la laringe (2,7 minutos), loque confirmaría la influencia de los factores circulatorios ala hora de explicar la latencia de instauración del bloqueomás breve en los músculos respiratorios.

Acceso al receptor

Es probable que el tiempo de difusión a través de la hendi-dura sináptica no influya en la latencia de acción. Se hademostrado que las moléculas de d-tubocurarina podríanentrar y salir de la hendidura sináptica en algunos milise-gundos. Asimismo, el tiempo necesario para la unión a losreceptores colinérgicos, desde que las moléculas penetranen la hendidura sináptica, es más corto y no repercute en lainstauración de la parálisis [7].

Potencia

Cada vez es mayor el número de argumentos que parecendemostrar una relación entre la latencia de instauración dela parálisis y la potencia de los curares. En caso de propie-dades fisicoquímicas parecidas, los curares menos potentes

tienen la latencia de acción más breve. Bowman ha demos-trado igualmente la existencia de una relación inversa en elgato entre la latencia de instauración del bloqueo máximo

y la DA50 para los curares esteroideos (fig. 2) [26]. En elhombre, Kopmnan ha demostrado que si se administrandosis equipotentes de d-tubocurarina, pancuronio y galla-mina, la parálisis alcanza una intensidad comparable perola latencia de instauración de la misma depende del curareempleado. Se consigue un bloqueo del 50 % en el aductordel pulgar más rápidamente con el curare menos potente,la galamina (66 segundos), mientras que se necesitan99 segundos con la d-tubocurarina y 141 segundos con elpancuronio, que es el más potente de los tres [127]. De todoslos curares no despolarizantes que se utilizan en el hombre,

el doxicurio, que es el más potente (DA95: 25 µg/kg),posee la mayor latencia de instauración de la parálisis (de10 a 15 minutos) [9, 93]. Por el contrario, el rocuronio, quees siete veces menos potente que el vecuronio, posee a dosisequipotentes una latencia de instauración de la parálisismás corta que la del vecuronio, tanto en el aductor del pul-gar (2,4 frente a 5,7 minutos) como en los músculos aduc-tores de la laringe (1,4 frente a 3,3 minutos) [ 162]. El Org9487, que es 30 veces menos potente que el vecuronio, esel primer curare no despolarizante con una latencia deacción comparable a la del suxametonio [248]. Estas obser-

vaciones pueden explicarse mediante la teoría de la ocupa-ción de los receptores y el concepto del margen de seguri-dad de la unión neuromuscular. Independientemente de la

potencia de un curare, éste debe ocupar un número críticode receptores para que se instaure el bloqueo neuromuscu-lar. La parálisis del aductor del pulgar es completa cuandolas moléculas de curare no despolarizante han ocupado

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Cuadro III.– Parámetros farmacocinéticos de los curares no despo-larizantes en el adulto.

Aclaramiento Volumen Vida media

Curares plasmático de distribución de eliminación

(ml/kg/min) (ml/kg) (min)

Org 9487 11,1 457 88

Mivacurio- isómero cis-trans 105 290 1,8- isómero trans-trans 56 150 1,9- isómero cis-cis 4,6 340 53

Atracurio 5 87-141 20Cisatracurio 5,3 144 22-25Vecuronio 3-5 480 116Rocuronio 4 270 131Pancuronio 1,7-1,9 260 110-140



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aproximadamente el 92 % de los receptores. Una vez quellegan a la hendidura sináptica, prácticamente todas lasmoléculas de curare se unen a los receptores [7]. Si no exis-ten diferencias farmacocinéticas, cuando se utiliza un cura-re potente el número de moléculas que llega a la uniónneuromuscular es bajo con respecto a un curare menospotente, debido a las concentraciones plasmáticas inferio-res. Por consiguiente, el tiempo necesario para saturar losreceptores será mayor con un curare potente y la latenciade instauración de la parálisis será importante [63, 97, 130].

Dosis

La intensidad del bloqueo neuromuscular depende de ladosis empleada, pero esta relación no es lineal. Si se admi-nistran dosis reducidas puede ocurrir que ni siquiera aparez-ca el bloqueo neuromuscular, mientras que por encima deuna determinada dosis, todo aumento de posología sólo pro-

ducirá una variación moderada de la intensidad del bloqueo.Cuando la parálisis llega casi al 100 % es necesario unaumento relativamente importante de las concentracionespara reducir de un 1 % la fuerza muscular. La latencia de ins-tauración de la parálisis no depende de la dosis con las poso-logías que proporcionan un bloqueo inferior al 100 % [128]para una molécula determinada. Por el contrario, es posibledisminuir la latencia administrando dosis elevadas de curarepara obtener más rápidamente un grado de saturación de losreceptores de la unión neuromuscular que permita obtenerun bloqueo completo. La latencia de acción del vecuroniopasa de 208 segundos tras la administración de un bolo de100 µg/kg a 106 segundos tras una dosis de 400 µg/kg (ocho

veces la DA95) [96, 228]. Con dosis elevadas es probable que elfactor limitante esté relacionado con los parámetros circula-torios (gasto cardíaco, flujo sanguíneo muscular). La utiliza-ción eventual de dosis elevadas entraña dos problemas: elaumento de la duración de acción y la posible aparición deefectos secundarios cardiovasculares. Sólo el vecuroniopuede utilizarse en dosis comprendidas entre 6 y 8 veces laDA95, ya que hasta hace poco tiempo era el único curare nodespolarizante que carecía totalmente de efectos secundarioscardiovasculares; ya no ocurre lo mismo desde la aparicióndel cisatracurio. Los demás curares no pueden utilizarse enesas dosis debido al riesgo de efectos secundarios. Así, porejemplo, el atracurio o el mivacurio no pueden emplearse endosis superiores a 600 y 200 µg/kg [200], respectivamente,

debido a los problemas de liberación de histamina. La admi-nistración de dosis de vecuronio 6 a 8 veces superiores a laDA95 para disminuir la latencia de acción, prolonga consi-derablemente la duración de acción [96, 228]. La duración del

efecto clínico sobre el aductor del pulgar pasa de 42 minutostras la administración de un bolo de 100 µg/kg a 115 minu-tos, con un intervalo de 35 a 191 minutos, tras la inyecciónde una dosis de 400 µg/kg [228].

Duración de acción

Los curares pueden clasificarse en cuatro grupos atendien-do a la duración de su efecto clínico en el aductor del pul-gar tras la administración de una dosis dos veces superior ala DA95 [12]. Esta duración es inferior a 8 minutos para loscurares de acción ultracorta. Oscila entre 8 y 20 minutospara los curares de acción corta y entre 20 y 50 minutospara los de acción intermedia. Los curares de acción pro-longada tienen un efecto clínico superior a 50 minutos.

Parámetros farmacocinéticos

Contrariamente a lo que sucede con la latencia de la ins-tauración de la parálisis, la duración de acción depende engran medida de la reducción de las concentraciones plas-máticas. Esta última depende de los procesos de redistribu-ción, metabolización y eliminación. El efecto de un curareempieza a disminuir cuando las concentraciones plasmáti-cas arteriales caen por debajo de las concentraciones en launión neuromuscular [58]. Para los curares de acción pro-longada (d-tubocurarina, pancuronio), la descurarizacióncoincide con la fase de eliminación, una vez que se ha alcan-zado el seudoequilibrio entre las concentraciones en elplasma y en la unión neuromuscular. En este caso existeuna relación entre la disminución de las concentracionesplasmáticas y la vida media de eliminación. Al incrementarlas dosis aumenta la duración del efecto, ya que se prolon-

ga el tiempo necesario para alcanzar una concentraciónque conlleve la descurarización. Por el contrario, el índicede recuperación es relativamente constante y está en rela-ción con la constante de eliminación de la molécula encuestión. El atracurio tiene una vida media de eliminacióncorta (20 minutos); debido a ello, la descurarización se pro-duce durante la fase de eliminación predominante. En cam-bio, el vecuronio y el rocuronio tienen un comportamientodiferente. Aunque tienen una vida media de eliminacióncomprendida entre 1 y 2 horas, la duración de su efecto y la

velocidad de descurarización son comparables a las del atra-curio. Estas aparentes discordancias en relación con el atra-curio se deben a la importante redistribución que experi-mentan estos dos curares [59]. Las concentraciones plasmá-

ticas disminuyen hasta valores compatibles con la descura-rización durante la fase de distribución, razón por la que losfenómenos de eliminación tienen menos importancia quecon los demás curares. Por esto, a pesar de las diferencias

2 Relación entre la potencia y la latencia de acción de diferentes curares no despolarizantes esteroideos [26]. Las abscisas indican la dosis res-ponsable de un bloqueo del 50 % en el músculo tibial anterior y las ordenadas representan la latencia de instauración del bloqueo neuromus-cular. La figura b es la representación logarítmica de la figura a. A: pipecuronio; C: pancuronio; D: vecuronio.

a bmg/kg (escala logarítmica)µg/kg




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entre sus perfiles farmacocinéticos, el atracurio, el vecuro-nio y el rocuronio tienen una duración de sus efectos y una

velocidad de descurarización muy parecidas (fig. 3) [59].

Parámetros farmacodinámicos

Tras la administración de un curare no despolarizante, el dia-fragma o los músculos aductores de la laringe se descurarizan

más rápidamente que los músculos periféricos, como el aduc-tor del pulgar. Estos resultados se deben a la resistencia de losmúsculos respiratorios. Plaud ha podido demostrar que duran-te un bloqueo con rocuronio la concentración teórica en elcompartimento efecto que induce una reducción del 50 % dela fuerza muscular es de 1 424 µg/l para los músculos larín-geos y sólo de 823 µg/l para el aductor del pulgar [187]. En unpaciente «sensible» a los efectos de los curares, la duración deacción es mayor que en otros pacientes, ya que es necesarioalcanzar concentraciones plasmáticas menores antes de queaparezcan los primeros signos de descurarización.

Interacciones farmacológicas

Anestésicos halogenadosLos anestésicos halogenados potencian los efectos de loscurares no despolarizantes. Desplazan la curva de dosis-/acción hacia la izquierda. Entre los anestésicos halogenadosel enflurano es el que tiene los efectos más marcados, pro-duciendo una disminución de la DA50 del 30 al 40 % a 1CAM (concentración alveolar mínima). El isoflurano tieneun efecto intermedio entre el del halotano y el del enflura-no. Los nuevos anestésicos halogenados (desflurano, sevo-flurano) tienen efectos comparables a los del isoflurano.Esta potenciación depende de la concentración alveolar delagente halogenado. Al aumentar de 1,2 a 2,2 CAM la con-centración de isoflurano, la DA50 del vecuronio disminuyede 15 a 10 µg/kg [193]. No se conoce bien el mecanismo exac-to de esta potenciación, y probablemente no es unívoco [147].Se ha sugerido que el incremento del flujo sanguíneo mus-cular aumentaría el aporte de curare a los músculos, peroeste mecanismo no explica la potenciación que se observa in vitro . Basándose en que los efectos son más marcados encaso de estimulación tetánica o de tren de cuatro que con laestimulación simple, se ha propuesto que los anestésicoshalogenados tendrían un efecto presináptico, disminuyendola liberación de acetilcolina en la hendidura sináptica [ 147].Los agentes halogenados reducen la despolarización postsi-náptica inducida por el carbacol, lo que traduce su efectopostsináptico [240]. Podrían actuar modificando la configura-ción alostérica del receptor nicotínico [251]. Los otros meca-nismos considerados son una acción directa sobre la con-tracción muscular o una inhibición de los desplazamientosdel calcio en el retículo sarcoplásmico [147].

Otros fármacos

En el hombre se ha evidenciado que el óxido nitroso poten-cia los efectos del suxametonio. Con una dosis submáximade suxametonio (0,3 mg/kg) se obtiene un bloqueo máxi-mo del 45 % en el aductor del pulgar en el grupo control ydel 74 % en el grupo al que se administró óxido nitroso.Para que se produzca esta potenciación es necesario admi-nistrar óxido nitroso al menos durante 6 minutos [ 222], loque se aleja de las condiciones clínicas de empleo del suxa-metonio.

Son numerosos los estudios que se han publicado sobre lasposibles interacciones entre los anestésicos intravenosos ylos curares. Aunque se ha podido demostrar una potencia-ción in vitro o en animales con muchos agentes, las conse-

cuencias clínicas son despreciables en comparación con losefectos de los anestésicos halogenados. Estos anestésicospodrían actuar estabilizando la membrana.Los anestésicos locales pueden potenciar los efectos de los

curares no despolarizantes bloqueando los canales delsodio, o incluso bloqueando los receptores colinérgicos enposición abierta [147].Debido a la aparición de varios casos de curarización pro-longada tras la administración de aminoglucósidos o poli-mixinas durante el período peroperatorio se han investiga-do las interacciones entre antibióticos y curares. Aparen-temente, los aminoglucósidos reducen la liberación de ace-tilcolina en la hendidura sináptica [226]; actuarían de formaparecida al magnesio [208] y también en los receptores coli-nérgicos postsinápticos. La neomicina es el antibiótico parael que se ha observado el mayor efecto potenciador, segui-da, por orden decreciente, por la estreptomicina, la genta-micina y la kanamicina [68, 208, 226]. La netilmicina es el único

aminoglucósido con el que no se ha observado potencia-ción de la curarización. El magnesio incrementa esta poten-ciación y el calcio y la 4-aminopiridina la antagonizan. Laspolimixinas y las lincosaminas (lincomicina, clindamicina)potencian igualmente la curarización. No es fácil antagoni-zar el bloqueo que inducen [208], lo que traduciría un meca-nismo de acción muy complejo con efectos a distintos nive-les, como un bloqueo de los receptores colinérgicos, unefecto de estabilización de las membranas e incluso un efec-to directo sobre la contractilidad muscular [147]. En el hom-bre, la potenciación se manifiesta clínicamente sobre todoen caso de sobredosificación, de insuficiencia renal y deadministración intraperitoneal o intrapleural.En los animales, la administración de inhibidores del calcio

como el verapamilo o la nifedipina puede potenciar un blo-queo no despolarizante. Estos productos actuarían bloquean-do los canales del calcio en distintos puntos, pero se descono-ce el lugar exacto de la interacción. Este bloqueo puede anta-gonizarse en el gato con 4-aminopiridina [1]. En el hombre seha podido demostrar una resistencia al pancuronio y al vecu-ronio [177, 225], y también al atracurio[177], en caso de trata-miento prolongado con difenilhidantoína o carbamacepina.

Aparentemente, el mecanismo principal de esta resistenciainducida por los antiepilépticos sería de tipo farmacocinético.La administración prolongada de difenilhidantoína podríaantagonizar el efecto pre y postsináptico de la acetilcolina, loque induciría una proliferación de los receptores extrasináp-ticos, como ocurre en los síndromes de denervación, y la apa-

rición de una resistencia a los curares [153

]. Igualmente se hasugerido que la resistencia podría deberse a una inducción delas enzimas hepáticas, o incluso a un incremento del aclara-miento de determinados curares [153, 177].

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3 Evolución de las concentraciones plasmáticas de diferentes cura-res no despolarizantes en función del tiempo.

C o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a

( e s c a l a

l o g a r í t m i c a )

Tiempo (min)

Bloqueo 75 %

Bloqueo 25 %

Pancuronio

Vecuronio

Atracurio



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Interacciones entre curares

Administrados simultáneamente, el vecuronio y el pancuro-nio tienen efectos curarizantes aditivos, lo mismo que laasociación de d-tubocurarina y metocurina [189]. En cambio,se ha demostrado una sinergia al administrar simultánea-mente d-tubocurarina y galamina y también al combinar el

vecuronio o el pancuronio con la d-tubocurarina. Se habíapropuesto el empleo de asociaciones clínicas sinérgicaspara reducir las dosis y los efectos secundarios de algunas

moléculas. Este método ha caído en desuso debido a suescaso interés clínico y a la aparición de curares con pocosefectos secundarios hemodinámicos. No parece que laadministración simultánea de dos curares no despolarizan-tes modifique su farmacocinética o su grado de unión a pro-teínas plasmáticas. La potenciación se explicaría por losefectos más marcados de uno de los curares no despolari-zantes en la región presináptica o por una unión diferentede las dos moléculas a las dos subunidades α del receptorcolinérgico [189].La administración previa de suxametonio incrementa la in-tensidad y la duración del bloqueo no despolarizante [48, 189].Un bolo de 40 µg/kg de vecuronio administrado más de30 minutos después de la administración de suxametoniotiene una duración de acción total de 26 minutos, frente a12 minutos en el grupo control que no ha recibido suxame-tonio [48]. No se conoce todavía el mecanismo de esta poten-ciación [28]. Por el contrario, si se administra previamenteuna dosis reducida de curare no despolarizante para preve-nir las fasciculaciones, el suxametonio es menos potente ysu efecto dura menos [189]. Podría tratarse de una compe-tencia entre el curare no despolarizante y el suxametonioen los receptores colinérgicos postsinápticos.

Administración prolongada

No es frecuente administrar curares de forma prolonga-

da, pero a veces es necesario en reanimación. Es corrien-te que aparezca taquifilaxia al cabo de 2-4 días, lo queobliga a duplicar o triplicar las dosis. Este fenómeno sedebería al aumento del número de receptores colinérgi-cos extrasinápticos, incluso en ausencia de inmoviliza-ción. Se han observado algunos casos de parálisis prolon-gada tras la interrupción de la administración prolonga-da de curares. Los primeros casos de tetraparesia conarreflexia se observaron tras la administración prolonga-da de pancuronio [175], pero posteriormente se han des-crito cuadros parecidos tras el empleo de vecuronio [203]o de atracurio. Estos trastornos musculares se acompañande atrofia muscular y pueden afectar incluso a los múscu-los respiratorios. El tiempo necesario para la recupera-ción es muy variable de un paciente a otro. Según loscasos, se puede observar una atrofia de etiología neuró-gena, necrosis muscular o lesiones similares a las que apa-recen en las miopatías. En algunos pacientes se ha obser-

vado una asociación de curares esteroideos y corticoste-roides en dosis elevadas (estado de mal asmático, tras-plante de órganos). Los curares actuarían bloqueando latransmisión neuromuscular, lo que favorecería la prolife-ración de los receptores extrasinápticos [109] y la denerva-ción de un determinado número de fibras musculares.Esta patología es diferente a la polineuropatía de reani-mación o critical illness neuropathy que aparece en caso desepsis y sin que se hayan administrado curares. La apari-

ción de hipermagnesemia, acidosis metabólica o insufi-ciencia renal con acumulación de metabolitos como el 3-desacetilvecuronio son factores que pueden agravar estecuadro [203].

Propiedades específicas

Curare de acción corta

Mivacurio

El mivacurio pertenece al grupo de las bencilisoquinolinas(fig. 4). Esta nueva molécula experimenta una hidrólisis plas-mática muy rápida, lo que explica, por una parte, su efectotan breve y, por otra, la ausencia de efectos acumulativos.

Metabolismo y farmacocinética

El mivacurio, al igual que el suxametonio, es hidrolizado enel plasma por las butirilcolinesterasas. La velocidad demetabolización y, por consiguiente, la vida media del miva-curio dependen directamente de la actividad de estas enzi-mas. Cuanto menor sea ésta, mayor será la vida media delfármaco [39]. Sus dos metabolitos, un monoéster y un ami-noalcohol cuaternario, incluyen un grupo NH4

+. No atraviesan la barrera hematoencefálica, no tienen ningún efec-to sobre el sistema nervioso central y tampoco poseen efec-tos curarizantes ni hemodinámicos [199]. El mivacurio estáconstituido por tres isómeros: trans-trans, cis-trans y cis-cis. Elisómero cis-cis representa sólo un 4-6 % del total de mivacu-rio y es 13 veces menos potente que los otros dos isómeros.Los isómeros cis-trans y trans-trans tienen un aclaramiento

plasmático en el hombre de 105 y 56 ml/kg/min, respectivamente [142]. Estas cifras tan altas demuestran la importan-cia del metabolismo por las seudocolinesterasas plasmáti-cas. Los isómeros cis-trans y trans-trans tienen un volumen dedistribución muy bajo (290 y 150 ml/kg respectivamente),lo que indica que su difusión es muy limitada. La existenciade un aclaramiento muy alto y un volumen de distribuciónreducido explica que los isómeros cis-trans y trans-trans ten-gan una vida media de eliminación tan corta (1,8 y 1,9minutos, respectivamente). Estos valores se aproximan a losobservados in vitro . Por el contrario, el isómero cis-cis tieneun aclaramiento (4,6 ml/kg/min) y una vida media de eli-minación (53 minutos) comparables a los de los curares deacción intermedia (fig. 5) [142]. Este isómero podría excre-

tarse sin modificar por vía hepática y renal. Aunque no esmuy potente, se podría acumular en los pacientes con insu-ficiencia renal grave y contribuir a prolongar el bloqueoneuromuscular. Se han comparado los parámetros farma-

4 Estructura química de las bencilisoquinolinas. A. Mivacurio.B. Atracurio.C. Cisatracurio.

A

B

C




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cocinéticos del mivacurio en pacientes normales y pacientescon insuficiencia hepática o renal [38], pero sin haber deter-

minado el isómero cis-cis. Quince minutos después de lainyección de una dosis única, no se podía detectar ya la con-centración de los dos isómeros activos en el plasma de lospacientes normales y con insuficiencia renal (límite dedetección: 10 ng/ml). En los pacientes con insuficienciahepática, la concentración plasmática de los isómeros acti-

vos había disminuido a los 30 minutos del 95 % en relacióncon la concentración máxima. En estos pacientes, el áreabajo la curva de las concentraciones plasmáticas es, en pro-medio, dos veces mayor que en los pacientes normales ocon insuficiencia renal.

Farmacología clínica (cuadro IV)• Potencia

En el adulto, el mivacurio tiene una DA95 de unos 75 µg/kg[56, 90, 199]. Por consiguiente, es cuatro veces más potente queel atracurio. Los anestésicos halogenados potencian losefectos del mivacurio. La DA95 disminuye a 45 µg/kg conisoflurano (0,5-0,75 %) [241] y a 52 µg/kg con enflurano(0,9-1,2 %) [33]. La dosis de intubación del mivacurio deberíaser de unos 150 µg/kg debido a la resistencia de los músculosaductores de la laringe y el diafragma a los curares no despo-larizantes. Sin embargo, Plaud ha comprobado que una dosisde 140 µg/kg de mivacurio sólo bloquea los aductores de lalaringe un 90 % en promedio, y sólo uno de los once pacien-tes estudiados experimentó una parálisis total de las cuerdas

vocales [186]. En la práctica, la dosis de intubación de mivacu-rio parece acercarse más a 200 µg/kg que a 150 µg/kg, dado

que existe una variabilidad interindividual considerable [32

].• Latencia de instauración de la curarizaciónPara una dosis de 150 µg/kg, la latencia media de instaura-ción es de 3,3 minutos en el aductor del pulgar. Disminuyeal aumentar la dosis: 2,3 minutos con 250 µg/kg [199]. Porconsiguiente, la instauración de la curarización con el miva-curio es más lenta que con la succinilcolina. Es comparablea la del atracurio, que oscila entre 2 y 3 minutos [32]. Lalatencia de la curarización de las cuerdas vocales es de 2,2minutos tras la administración de un bolo de 140 µg/kg; esdecir, mayor que con una dosis equipotente de succinilcoli-na (0,9 minutos).

• Duración del efecto

El efecto dura por término medio unos 20 minutos tras laadministración de un bolo de 200 µg/kg [199]. Incluso condosis superiores al triple de la DA95 (250 µg/kg), el miva-curio tiene un efecto breve sobre el aductor del pulgar (21

minutos) en comparación con el de otros relajantes muscu-lares no despolarizantes. El efecto clínico del mivacurio esen promedio tres veces mayor que el de la succinilcolina yla mitad que la del atracurio [32, 199].En caso de administración repetida, la duración del efectoclínico de cada dosis reinyectada permanece constante, yaque la hidrólisis plasmática impide los efectos acumulativos.Con dosis de reinyección de 44 µg/kg, cada dosis actúadurante unos 9 minutos hasta la sexta reinyección [56].La duración total de acción es de unos 30 minutos tras la admi-nistración de un bolo de 200 µg/kg [199]. La duración total deacción del mivacurio, incluso en dosis superiores al triple de laDA95, es inferior a la de los demás miorrelajantes no despola-rizantes utilizados. El halotano (0,4-0,6 %) prolonga el efecto:30 minutos con el halotano frente a 24 minutos sin el mismo,para una dosis de 150 µg/kg [90].

• Recuperación espontáneaEl tiempo necesario para la descurarización es de 6 ó 7minutos, independientemente de la dosis única inyectada,debido a la ausencia de efecto acumulativo [199]. Los anes-

tésicos halogenados reducen significativamente la veloci-dad de recuperación espontánea. La recuperación espontá-nea con una dosis de 200 a 250 µg/kg de mivacurio es, portérmino medio, 1,5 veces más rápida que con el atracurio(500 µg/kg) y dos veces más lenta que con la succinilcolina(1 mg/kg).

• Infusión continuaEl mivacurio es el curare de elección como miorrelajanteno despolarizante en infusión continua, ya que carece deefecto acumulativo. Para conseguir un bloqueo del 95 % enel aductor del pulgar se debe emplear una velocidad mediade infusión de 6 a 8 µg/kg/min. Se debe efectuar sistemá-ticamente una monitorización de la curarización debido a

las importantes diferencias interindividuales. El isoflurano yel enflurano potencian la curarización y permiten reducirla velocidad de infusión. Tras una infusión de una duracióncomprendida entre 35 y 324 minutos, el índice de recupe-ración es comparable al observado con una dosis única [199].Una vez iniciada la descurarización espontánea, la veloci-dad de recuperación es independiente de la duración de lainfusión [6, 37]. Tras la infusión continua, la velocidad de des-curarización con el mivacurio es superior a la del atracurio

y el vecuronio. Para una infusión de una duración compa-rable (de 90 a 100 minutos), el índice de recuperación delmivacurio es más corto que el del atracurio (11 minutos) odel vecuronio (12 minutos) [6].

• NeutralizaciónEs posible inhibir de forma parcial y transitoria la actividadde las seudocolinesterasas mediante la neostigmina o eledrofonio [105, 224]. En la práctica clínica, la neutralizacióndel bloqueo neuromuscular inducido por el mivacurio nosuele plantear problemas, sobre todo si se administra elanticolinesterásico cuando la fuerza del aductor del pulgares como mínimo el 10 % del valor control. Se ha observadoque la curarización residual es más frecuente cuando no seneutraliza el bloqueo del mivacurio [18]. Tras la administra-ción de neostigmina a pacientes con un bloqueo compren-dido entre el 67 % y el 93 % en el momento de administrareste fármaco, se consigue recuperar el 95 % de la fuerzamuscular en 6,3 minutos, mientras que el tiempo asciende

a 10,3 minutos en caso de recuperación espontánea [199

].Por consiguiente, se ganan 4 minutos. Tras la administra-ción en infusión continua, la neostigmina inyectada cuandola descurarización espontánea equivale al 12 % del valor

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5 Farmacocinética de los tres isómeros del mivacurio en un pacien-te normal [142].

Tiempo (min)

C o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a ( n g / m l )



página 10

control, permite obtener una descurarización completa en8 minutos, mientras que se necesitan 17 minutos sin antago-nización [99]. Se han comparado los efectos de la neostigmi-na y el edrofonio con la recuperación espontánea tras laadministración de mivacurio en infusión continua [100]. La

infusión duró, en promedio, 58 minutos. El tiempo ganadotras la antagonización para obtener un cociente T4/T1 > 70% fue de 6-8 minutos en relación con la recuperación espon-tánea (11 minutos con neostigmina, 8 minutos con edrofo-nio y 17 minutos con recuperación espontánea).

Influencia de las condiciones

• EdadLa DA95 del mivacurio es mayor en el lactante que en el re-cién nacido [250]. En niños de 2 a 12 años es de 110 µg/kg [101].Bajo anestesia con halotano (1 %), la DA95 es de 95 µg/kg[101, 197]. La velocidad de perfusión necesaria para mantenerun bloqueo del 95 % es mayor en el niño que en el adulto:del orden de 15 µg/kg/min cuando no se utiliza anestésico

halogenado [30].La latencia media de instauración de la curarización tras laadministración de una dosis de 150 µg/kg a un recién naci-do es de 1,6 minutos. Tras la administración de 200 µg/kga un niño pequeño, esta latencia es de 1,5 minutos [250]. Estareducción de la latencia de acción en el niño pequeño seríadebido al incremento relativo del gasto cardíaco en compa-ración con el del adulto.Tras la administración de un bolo de 200 µg/kg, el efectoclínico dura unos 10 minutos en el niño pequeño [250].Independientemente de la dosis empleada, el efecto clínicodura menos en el niño que en el adulto. Tras la administra-ción de una dosis única de 150 µg/kg, la duración de

acción total es de 16 minutos en el recién nacido (de 2 a 6meses de edad) o el lactante (de 7 a 11 meses) [ 102]. Si seadministra una dosis de 200 µg/kg a un niño (de 2 a 12años), la duración de acción total de 17,9 minutos bajoanestesia con halotano (1 %) y de 18,4 minutos con aneste-sia equilibrada. Como sucede con todos los curares no des-polarizantes, la descurarización espontánea es más rápidaen el niño que en el adulto.

• Déficit de seudocolinesterasasEl mivacurio es hidrolizado por las seudocolinesterasas plas-máticas; por consiguiente, cualquier déficit adquirido ocongénito puede inducir alteraciones farmacocinéticas yfarmacodinámicas.

La síntesis hepática de las seudocolinesterasas plasmáticasestá regulada por dos genes alelos autosómicos localizadosen el cromosoma 3. El gen U (usual ) o normal está presen-te en la mayor parte de la población; los otros tres genes

identificados reciben los nombres de A (resistente a la dibu-caína), F (resistente al flúor) y S (silencioso) en función desu respuesta a inhibidores (dibucaína, flúor). En un primermomento se identificaron cuatro fenotipos de seudocoli-nesterasas en la población, pero con el descubrimiento denuevos genes anormales pero poco frecuentes (Kalow,Hammersmith, James) se conocen ya más de 20 genotipos[116]. El genotipo normal U-U está presente en el 96 % de lapoblación europea y se acompaña de una actividad de la buti-rilcolinesterasa de 3 000 a 7 000 unidades internacionales(UI)/litro [71]. Esta sustitución reduce la afinidad de la buti-rilcolinesterasa por la dibucaína. Si se constata una disminu-ción de la actividad por debajo de 1 500 UI/l se puede afir-mar que existe un déficit de butirilcolinesterasa, pero nose puede precisar si es homocigótico o heterocigótico. Trasla administración de una dosis reducida de mivacurio(30 µg/kg) a cinco pacientes heterocigóticos U-A y cincohomocigóticos A-A para el gen anormal A, el bloqueo máxi-mo alcanzado fue del 91 % (intervalo 69-100 %) en los

pacientes U-A y del 100 % en los pacientes A-A [178

]. El tiem-po medio necesario para conseguir una recuperaciónespontánea del 90 % respecto del valor control fue de24 minutos (intervalo 14-31,3 minutos) en los pacientesU-A, mientras que el tiempo necesario para recuperar un50 % de la fuerza muscular en los pacientes A-A era de 95minutos. No es frecuente encontrar el fenotipo homocigó-tico para el gen anormal (1 de cada 2 500 pacientes), peroprolonga considerablemente la duración del efecto delmivacurio [158]. Se han descrito casos de curarizaciones quepodían prolongarse hasta 6 horas tras la administración de unbolo de 200 µg/kg a pacientes con déficit homocigótico [234].

Además de estos déficits congénitos existen también defectosadquiridos. Las seudocolinesterasas son sintetizadas por el

hígado, y la causa más frecuente de déficit adquirido es lainsuficiencia hepatocelular. Devlin ha estudiado los efectosmiorrelajantes de una dosis de 150 µg/kg de mivacurio enpacientes cirróticos; para valorar la gravedad de la cirrosisempleó la clasificación de Child-Pugh. La actividad colineste-rásica disminuía con la gravedad de la cirrosis: 687 UI/l paralas cirrosis de clase A, 595 UI/l para las de clase B, 275 UI/lpara las de clase C y 1 125 UI/l para los pacientes normales.Observó una correlación entre la actividad colinesterásica y laduración de acción del mivacurio. En los pacientes con cirro-sis moderada (clase A) el mivacurio dejaba de ser un agentede acción corta. En estos casos, el mivacurio tenía una dura-ción de acción clínica comparable al del atracurio. En caso detrastorno hepatocelular grave (clase C de Child), el efecto clí-

nico duraba 43 minutos. El índice de recuperación era com-parable entre el grupo de control (8,3 minutos) y los pacien-tes Child A (9,9 minutos), pero aumentaba considerable-mente en las formas más graves (27,8 minutos) [55].

Cuadro IV.– DA95 y parámetros farmacodinámicos en el aductor del pulgar correspondientes a los curares no despolarizantes para una«dosis de intubación».

Curares DA95 (µg/kg)Dosis de intubación Latencia de la Duración de acción Índice de recuperación

(µg/kg) instauración (minutos) total (minutos) T25-T75 % (minutos)

Acción ultracorta— Org 9497 1 200 1 500 1 17 6

Acción corta— Mivacurio 80 200 3 30 6-7

Acción Intermedia— Atracurio 250 400-500 3,5 50-60 11-12— Cisatracurio 50 150 4-5 70-80 12-15— Vecuronio 40 80-100 3,5 50-60 12— Rocuronio 300 600 2 60-70 14

Acción prolongada— Pancuronio 50 70-100 3,5 120 50




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Las otras posibles causas de déficit adquirido son el shock séptico, la desnutrición, las quemaduras extensas y deter-minadas patologías tumorales (carcinomas). La plasmafére-sis y determinados fármacos pueden reducir la actividad dela butirilcolinesterasa. La disminución puede deberse alempleo de antimitóticos como la ciclofosfamida [235], el eco-tiopato o los agentes organofosforados. El pancuronio y el

propranolol sólo reducen ligeramente la actividad sin nin-guna repercusión clínica. La gestación se acompaña de unadisminución de la actividad de la butirilcolinesterasa del25 %, lo que tampoco tiene consecuencias clínicas. La acti-

vidad en el neonato es aproximadamente la mitad de la quese observa en el adulto, pero se normaliza en los 6 primerosmeses de vida.

• Insuficiencia renalEn caso de insuficiencia renal, el bloqueo máximo y lalatencia de instauración tras la inyección de un bolo de150 µg/kg seguido de una infusión continua no difierenmucho entre los pacientes normales y los que tienen unainsuficiencia renal terminal [185]. La descurarización espon-

tánea tras el bolo es más lenta en los pacientes con insufi-ciencia renal (15,3 minutos) que en el grupo control (9,8minutos). La velocidad de infusión del mivacurio para man-tener un bloqueo neuromuscular del 95 % es menor en lospacientes con insuficiencia renal que en los pacientes nor-males. La neostigmina acelera la recuperación en ambosgrupos con la misma eficacia [185]. Estas alteraciones seríandebidas a la posible acumulación del isómero cis-cis , que seelimina por vía renal.

Efectos secundarios

• Liberación de histamina Al igual que todos los relajantes musculares del grupo de lasbencilisoquinolinas, el mivacurio es histaminoliberador. Seha propuesto un índice que permite comparar las propie-dades histaminoliberadoras de los diferentes relajantesmusculares, teniendo en cuenta su potencia miorrelajante.Este índice es igual al cociente entre la dosis de miorrela-

jante que incrementa en un 100 % la histaminemia en el50 % de los pacientes (DA50 histamina) y la dosis necesariapara conseguir un efecto curarizante del 95 % en el aduc-tor del pulgar (DA95). Cuanto menor es este índice, mayores el efecto histaminoliberador del relajante muscular. Parael mivacurio, la DA50 histamina es de 243 µg/kg y la DA95curarizante es de 80 µg/kg. Por consiguiente, el índice esde aproximadamente 3. El mivacurio tiene un efecto hista-minoliberador parecido al del atracurio pero menos poten-te que el de la d-tubocurarina [200]. Cuanto mayor es ladosis, mayor es la incidencia de efectos secundarios. Conuna dosis inferior a 150 µg/kg no se observa ningún efectosecundario. Con una dosis superior a 200 µg/kg los efectossecundarios (eritema facial y cambios hemodinámicos)afectan por término medio al 50 % de los pacientes. Conuna dosis de 300 µg/kg prácticamente todos los pacientespresentan manifestaciones clínicas. Con una dosis de250 µg/kg se puede reducir considerablemente la inciden-cia de efectos clínicos debidos a la liberación de histaminaaumentando el tiempo de inyección (de 30 a 60 segundos)[200]. Inyectando dosis inferiores al triple de la DA95 (esdecir, 250 µg/kg) en 30 segundos como mínimo se consi-guen una liberación de histamina no específica y una inci-dencia de manifestaciones clínicas aceptable.

• Efectos hemodinámicosLos efectos hemodinámicos están relacionados con la libe-ración de histamina. Por lo tanto, dependen de la dosis y dela velocidad de inyección. Hasta una dosis de 150 µg/kg la

presión arterial no varía significativamente. Con dosis supe-riores a 150 µg/kg, el descenso de la presión arterial entanto mayor cuanto mayor es la dosis [200]. Con una dosis de200 µg/kg, la presión arterial media disminuye cerca de un15 %; con 250 µg/kg puede descender un 20 %. La presiónarterial disminuye todavía más (un 30 %) con una dosis de300 µg/kg. Si se inyecta más lentamente (30-60 segundos),

la presión arterial media no varía significativamente respec-to de los valores control [200].

Uso clínico

La dosis mínima recomendada para la intubación es de150 µg/kg. Se puede aumentar esta dosis, pero nunca sedebe superar 200 µg/kg para limitar los efectos hemodiná-micos. Debido al efecto tan breve del mivacurio es necesa-rio administrar el primer bolo de mantenimiento entre15 y 25 minutos después de una dosis inicial de 150 a200 µg/kg. Si la dosis de mantenimiento es de 100 µg/kg,su efecto sólo durará unos 10 minutos. Aun cuando existenimportantes variaciones interindividuales, la duración deacción de cada bolo será siempre constante en un mismo

paciente. Debido a la breve duración y a la ausencia de efec-tos acumulativos, el mivacurio se puede administrar en infu-sión continua. Se debe iniciar la administración continuasólo una vez que haya reaparecido al menos una respuestaal tren de cuatro, debido a la posible existencia de un défi-cit de colinesterasa [158]. En el adulto la infusión se comien-za a un ritmo de 10 µg/kg/min, mientras que en el niño la

velocidad inicial es de 15 µg/kg/min. Posteriormente hayque adaptar la velocidad en función de los datos de la moni-torización. Es habitual tener que adaptar la posologíadurante los 15 primeros minutos de perfusión. Transcurri-do ese tiempo, el ritmo de infusión varía poco.En caso de que se produzca una curarización prolongada,se debe continuar la ventilación controlada y la sedación.

La neostigmina sólo puede utilizarse tras el principio de ladescurarización espontánea cuando reaparece la cuarta res-puesta al tren de cuatro.

Curares de acción intermedia

Atracurio

El atracurio es un curare no despolarizante del grupo de lasbencilisoquinolinas. Representa una mezcla de diez isóme-ros. Su originalidad radica en su metabolismo plasmáticono enzimático: a través de la vía de Hofmann.

Metabolismo y farmacocinética (cuadro V)El atracurio se degrada en el plasma en laudanosina y

monoacrilato por la vía de Hofmann (fig. 6) [111

]. La veloci-dad de degradación por esta vía depende del pH y de latemperatura. El atracurio tiene una vida media de degrada-ción de 71 minutos a pH 7,4 en un medio tampón. La velo-cidad de degradación se multiplica por 4 cuando el pH pasade 6,9 a 7,6 [164]. La laudanosina representa más del 60 %de los metabolitos totales, y carece de efectos curarizantespero puede provocar convulsiones en los animales. En elhombre, su aclaramiento es de unos 10 ml/kg/min y su

vida media de eliminación es de cerca de 200 minutos. Sehan determinado concentraciones máximas de 1,45 µg/mldespués de 4 horas de administración continua [76], esdecir, por debajo del umbral convulsivo (15 µg/ml en elperro). El otro metabolito que se forma por la vía de

Hofmann es un monoacrilato cuaternario que carece deactividad farmacológica en las concentraciones observadasen el hombre. El atracurio puede ser hidrolizado tambiénen el hígado y el plasma por mediación de esterasas no

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específicas, dando origen a un ácido y un alcohol cuaterna-rio. En el hombre, esta hidrólisis es independiente de laactividad de las seudocolinesterasas plasmáticas. No existeunanimidad sobre la proporción relativa de cada una deestas dos vías de degradación del atracurio [84]. La vía deHofmann parece predominar cuando el pH es elevado y lahidrólisis cobra mayor importancia cuando desciende elpH. La vida media de degradación del atracurio es la mismaen el plasma de los sujetos normales y en el de pacientesafectados por un déficit de seudocolinesterasas [76]. Losproductos de degradación obtenidos por esta vía poseenefectos gangliopléjicos y miorrelajantes, pero en dosis muysuperiores a las que se pueden detectar tras la administra-ción de las dosis habituales de atracurio.

Para describir la disminución de las concentraciones plasmáti-cas se puede utilizar un modelo abierto bicompartimental condegradación por la vía de Hofmann en ambos compartimien-tos. Su aclaramiento plasmático es de unos 5 ml/min/kg [84, 236].El volumen de distribución en el equilibrio varía según losestudios entre 87 y 141 ml/kg. Estos parámetros explican la

vida media de eliminación tan breve del atracurio, que esde unos 20 minutos, inferior a la de los demás curares nodespolarizantes de acción intermedia, con la excepción decisatracurio. Sólo se ha publicado un estudio sobre los tresgrupos de isómeros (cis-cis, cis-trans, trans-trans ), sin que sehayan observado diferencias farmacocinéticas entre los mis-mos [227].

Farmacología clínica

La DA50 del atracurio es de unos 130 µg/kg en el hombre, y su DA95 para el aductor del pulgar de unos 200 µg/kgdurante la anestesia balanceada. Con esta dosis, la latencia

de acción es de 4 minutos en el pulgar, y tras la administra-ción de un bolo de 300 µg/kg tarda entre 3 y 4 minutos [8].En las cuerdas vocales la latencia de acción es de 2,2 minu-tos tras la inyección de un bolo de 500 µg/kg [229]. La laten-cia de acción en el diafragma (fig. 7) [ 181] es comparable ala de los músculos laríngeos. Por el contrario, los músculosde las vías respiratorias altas son muy sensibles a los efectosde los curares no despolarizantes. Tras la administración deuna dosis reducida de atracurio (50 µg/kg) se observa unaparálisis incompleta de los músculos de las vías respiratoriasque intervienen en la deglución, mientras que los músculosperiféricos (como los de la mano) no experimentan ningu-na curarización [52]. Estos resultados explican por qué encaso de curarización residual de los músculos periféricos,aunque sea mínima, existe el riesgo de que se produzca undistrés respiratorio por obstrucción de las vías respiratoriasaltas, ya que algunos músculos que intervienen en la aper-tura de estas vías se descurarizan más tardíamente que elaductor del pulgar.La duración de acción total en el aductor del pulgar es deunos 30 minutos con una dosis de 200 µg/kg [8], y asciendea 50-60 minutos tras la inyección de un bolo de 500 µg/kg.El índice de recuperación no varía en función de la dosis y

es, en promedio, de 11 a 12 minutos.Las reinyecciones de 100 a 200 µg/kg tienen una duraciónde acción clínica de 20 a 35 minutos. Ni esta duración ni elíndice de recuperación aumentan al repetir las inyecciones;por consiguiente, no existe ningún efecto acumulativo [5].Gracias a ello, el atracurio puede utilizarse en infusión con-tinua. Tras la administración de un bolo, la velocidad deinfusión necesaria para mantener un bloqueo del 90 % enel aductor del pulgar oscila entre 4 y 10 µg/kg/min. El índi-ce de recuperación y la velocidad de infusión se mantienenconstantes independientemente de la duración de la perfu-sión, incluso en pacientes mayores de 60 años [ 50].La curarización inducida por el atracurio puede neutrali-zarse fácilmente con los anticolinesterásicos. Administran-

do una dosis de 2,5 mg de neostigmina cuando el aductordel pulgar está paralizado un 90 % se puede conseguir uncociente T4/T1 del 70 % en 8 minutos, mientras que senecesitan hasta 25 minutos en caso de descurarizaciónespontánea [107]. Aunque el edrofonio es de acción másrápida que la neostigmina, sus efectos desaparecen conmayor rapidez. Se requiere una recuperación mínima del25 % de la fuerza muscular del pulgar (cuatro respuestas altren de cuatro) para neutralizar completamente con eledrofonio el bloqueo inducido por el atracurio [89]. Comosucede con cualquier otro curare no despolarizante, no sepuede acelerar la descurarización administrando un antico-linesterásico en caso de curarización profunda. La inyec-ción de neostigmina, cuando sólo se obtienen cinco o seis

respuestas en el recuento postetánico, conlleva una recupe-ración del cociente T4/T1 en 23 minutos, con un intervalode 19 a 41 minutos [79].


• EdadEn el niño, la DA95 del atracurio oscila entre 170 y 280 µg/kg.Los valores determinados en el lactante son algo menores:entre 156 y 230 µg/kg dependiendo del tipo de anestesiaempleada. La dosis recomendada para la intubación es de500-600 µg/kg. La DA95 del atracurio es menor en el reciénnacido que en el niño mayor [157], lo que obliga a reducir la

velocidad de infusión en un 25 % para conseguir el mismo

grado de bloqueo [118

]. El efecto dura menos en el niño o ellactante que en el adulto; el efecto de un bolo de 300 µg/kgtiene una duración total de 32 minutos [29]. No se han obser-

vado diferencias farmacocinéticas entre niños y adultos; el

Cuadro V.– Metabolismo y eliminación de los curares.

Eliminación

Curares MetabolismoRenal

(%)

Hepática

(%)

Org 9497 Hepático (40-60 %) 20 80Mivacurio Seudocolinesterasas (95-99 %) < 5 —

Atracurio Vía de Hofmann e hidrólisis (60-90 %) 10-40 —Cisatracurio Vía de Hofmann ± esterasas plasmáticas ? ?

Vecuronio Hepático (40 %) 20-30 70-80Rocuronio < 10 % 30 70Pancuronio Hepático (10-20 %) 70 30Suxametonio Seudocolinesterasas (90 %) 1-2 —

6 Vías de degradación del atracurio.

Atracurio

Laudanosina

Hidrólisis ester

Ácido cuaternario

Vía de Hofmann

Monoacrilatocuaternario




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volumen de distribución en el equilibrio y el aclaramientoson de 129 ml/kg y 6,8 ml/kg/min en el niño, respectiva-mente. El aumento del volumen de distribución en el lac-tante (210 ml/kg) se contrarresta con un aumento del acla-ramiento (7,9 ml/kg/min); de ahí que la vida media de eli-minación del atracurio no varíe (20 min) [ 83].No existen diferencias significativas en la duración deacción, la velocidad de infusión y el índice de recuperaciónentre los pacientes mayores de 60 años y los adultos más

jóvenes [50]. El mantenimiento del aclaramiento plasmáticoen las personas mayores se debe probablemente al meca-nismo de degradación del atracurio, que no depende de lafunción renal.

• Insuficiencia renalNo se han observado diferencias farmacocinéticas o farma-codinámicas importantes en caso de insuficiencia renal [54, 82].

La laudanosina se elimina por vía renal y puede acumularse encaso de insuficiencia renal grave, pero las concentracionesalcanzadas se mantienen muy por debajo del umbral convulsi-

vante. La vida media de eliminación asciende a 234 minutos encaso de insuficiencia renal grave [236]. De acuerdo con los pará-metros farmacocinéticos de la laudanosina, la administraciónde atracurio durante varias horas daría lugar a una concentra-ción de laudanosina de aproximadamente 1,6 µg/ml, muy pordebajo del umbral convulsivante [236].

• Insuficiencia hepáticaLa duración del efecto del atracurio no varía en caso deinsuficiencia hepática [13, 207], debido a que su eliminaciónno depende de la función hepática. La vida media de eli-minación del atracurio en los pacientes con hepatitis ful-minante es de 23 minutos. En estos pacientes se observa unaumento del 30 % en el volumen de distribución, lo quetraduce el incremento del componente hídrico extracelu-lar [237].

• TemperaturaLa temperatura puede repercutir en la curarización induci-da por el atracurio debido a que influye en la velocidad dedegradación por la vía de Hofmann. Durante la circulaciónextracorpórea, la velocidad de infusión necesaria para man-tener una curarización profunda disminuye del 40 % cuan-do la temperatura central desciende a 25-26 °C [ 87].

Efectos secundarios

En el hombre, la administración de una dosis de 600 g/kgduplica las concentraciones plasmáticas de histamina. Elíndice DA50 histamina/DA95 en el aductor del pulgar es de2-3, aproximadamente [10]. La liberación de histamina pro-

duce manifestaciones clínicas comparables a las observadascon el mivacurio. Se pueden prevenir inyectando el pro-ducto lentamente a lo largo de 30 segundos. Además, noconviene superar una dosis de 600-800 µg/kg de atracurio.El atracurio carece de efectos gangliopléjicos o simpatico-miméticos, incluso en dosis muy superiores a las curarizan-tes [106]. Su efecto vagolítico es muy escaso; en el gato elcociente DA50 vagolítica/DA50 curarizante es de 24. En elhombre, la presión arterial media y la frecuencia cardíacano varían tras la inyección de un bolo de 600 µg/kg, mien-tras que la presión capilar pulmonar disminuye del 16 %.Hay que administrar una dosis de 1 200 µg/kg para induciruna disminución transitoria de la presión arterial media(10 %), un aumento de la frecuencia cardíaca (10 %) y unadisminución de las resistencias arteriales sistémicas (16 %),debido presumiblemente a la liberación de histamina [ 103].

Uso clínico

La dosis recomendada para la intubación es de 400-500 µg/kg.Para mantener la curarización se pueden administrar bolosde 100 µg/kg, cuya duración de acción clínica es de aproxi-

madamente veinte minutos. También es posible mantener lacurarización mediante la infusión continua de atracurio, yaque es de duración de acción intermedia y carece de efectosacumulativos. La velocidad necesaria para mantener unaparálisis del 90 % en el aductor del pulgar mediante infusióncontinua oscila entre 5 y 10 µg/kg/min. En caso de adminis-tración continua, las diferencias interindividuales de sensibi-lidad obligan a efectuar sistemáticamente una monitoriza-ción de la curarización para regular la velocidad de infusión

y evitar cualquier posibilidad de dosificación insuficiente oexcesiva. Sólo se debe iniciar la infusión una vez que hayacomenzado la recuperación espontánea (por ejemplo, conuna respuesta en el tren de cuatro), para poder conocer lasensibilidad del paciente y la velocidad de infusión necesaria.La velocidad de infusión puede regularse en función de larespuesta al tren de cuatro y de la profundidad de curariza-ción deseada. Con el atracurio se puede obtener una veloci-dad de infusión estable en unos 30 minutos [49]. Si se em-plean anestésicos halogenados (sobre todo en intervencio-nes prolongadas) hay que reducir la velocidad de infusiónpara conseguir el mismo grado de parálisis.

Además de las indicaciones habituales de los curares no des-polarizantes, el atracurio está específicamente indicado encaso de insuficiencia renal o hepática, ya que su elimina-ción no depende de ninguno de estos dos órganos. En lospacientes mayores resulta muy interesante debido a que noaumenta la velocidad de descurarización.

Se debe utilizar con prudencia en caso de terreno atópicoo alérgico, ya que estos pacientes están más expuestos a unaposible liberación de histamina.

Cisatracurio

El cisatracurio es uno de los dos isómeros del atracurio(fig. 4). Por consiguiente, forma parte del grupo de las ben-cilisoquinolinas. Su mayor interés radica en que inducemenos liberación de histamina que el atracurio. Debido aello, cabe esperar que esta nueva molécula provoque menosefectos hemodinámicos en dosis elevadas que el atracurio.


Al igual que el atracurio, el cisatracurio es hidrolizado en el

plasma fundamentalmente a través de la vía de Hofmann,con independencia de las funciones hepáticas y renales. Porel contrario, en el hombre, la vía metabólica de las esterasasplasmáticas tiene participación limitada [243]. In vitro , el cisa-

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7 Evolución de la curarización en el diafragma y el aductor del pulgartras la administración de un bolo de 0,6 mg/kg de atracurio [181].

Tiempo (min)

Diafragma

Aductor del pulgar

A l t u r a d e l t w i t c h ( % )



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tracurio tiene una vida media de degradación en el plasmade 29 minutos. Los dos metabolitos terminales que se pro-ducen son la laudanosina y un alcohol monocuaternario sinefectos miorrelajantes. El alcohol monocuaternario resultade la hidrólisis por las esterasas plasmáticas del acrilato gene-rado inicialmente por la vía de Hofmann. Como el cisatracu-rio es cuatro o cinco veces más potente que el atracurio, seadministra en dosis menores y su metabolismo producemenos laudanosina que el del atracurio. En caso de infusióncontinua durante más de 24 horas a un paciente en reanima-ción, la laudanosina alcanza una concentración plasmática de4,4 µg/ml si se utiliza el atracurio, mientras que dicho valorsólo asciende a 1,3 µg/ml si se administra cisatracurio endosis equipotentes. En la orina se recupera menos del 15 %de la dosis administrada de cisatracurio sin transformar. El

volumen de distribución se limita al componente hídricoextracelular (144 ml/kg), el aclaramiento plasmático total esde aproximadamente 5,3 ml/min/kg y la vida media de eli-minación oscila entre 22 y 25 minutos [141]. Estos valores soncomparables a los del atracurio. Las características farmaco-cinéticas no varían significativamente con la edad [176]. Encaso de insuficiencia renal el volumen de distribución se man-tiene estable, pero el aclaramiento plasmático total aumentadel 13 % en relación con los pacientes normales [ 75].


La DA50 y la DA95 son, respectivamente, de 29 µg/kg y48 µg/kg [14]. La dosis de intubación debería ser igual a100 µg/kg. No obstante, la dosis recomendada es de unos150 µg/kg, es decir, el triple de la DA95; con esa dosis sepueden conseguir unas condiciones adecuadas para la intu-bación 120 segundos después de la inyección. La instaura-ción de la curarización en el aductor del pulgar es máslenta con el cisatracurio (5,2 minutos) que con el atracurio(3,2 minutos) en dosis equipotentes (100 µg/kg y 500 µg/kgpara el cisatracurio y el atracurio, respectivamente). Alaumentar la dosis inicial se reduce la latencia de instaura-ción. Así, por ejemplo, después de una dosis de 200 µg/kg(es decir, cinco veces la DA95), la latencia en el aductor delpulgar es de 2,7 minutos [14].El efecto clínico de un bolo de 100 µg/kg dura 45 minutos,tiempo comparable al del atracurio en dosis equipotentes.Para una recuperación del tren de cuatro superior al 70 % senecesitan 67 minutos en promedio. La duración del efectoclínico asciende a 68 minutos con una dosis de 200 µg/kg[14]. Para mantener la curarización se pueden administrarbolos repetidos (con un bolo de 30 µg/kg se consigue unbloqueo satisfactorio durante unos 20 minutos) o recurrir ala infusión continua. La velocidad media de infusión paramantener una parálisis del 90-99 % en el aductor del pulgares de 1,5 µg/kg/min con una infusión continua con unaduración entre 11 y 249 minutos. El índice de recuperaciónse mantiene constante, independientemente de la duraciónde la administración, lo que refleja la ausencia de efectosacumulativos, debido presumiblemente a la degradacióndel cisatracurio por la vía de Hofmann. En reanimación sepuede obtener una respuesta al tren de cuatro superior al70 % a los 68 minutos (por término medio) tras la inte-rrupción de una infusión de una duración media de 80horas [190].La neostigmina antagoniza eficazmente el bloqueo neuro-muscular inducido por el cisatracurio. Administrada cuan-do el aductor del pulgar ha recuperado el 10 % de su fuer-za muscular, la neostigmina permite recuperar el 95 % de lafuerza muscular en 6,8 minutos; el índice de recuperación es

de unos 3 minutos [14

]. Si se inyecta la neostigmina cuandose ha recuperado el 10 % del bloqueo del aductor del pulgar,se puede obtener un cociente T4/T1 superior al 70 % en 9,3minutos, por término medio.


• EdadEn el niño anestesiado con halotano, la DA95 del cisatracurioes de 40 µg/kg. Con una dosis de 100 µg/kg, la latencia deinstauración y la duración del efecto clínico es, respectiva-mente, de 4 y 30 minutos. Al igual que en el adulto, el cisa-tracurio no tiene efectos acumulativos; el índice medio derecuperación es de 11 minutos. Si se administra neostigminacuando el pulgar ha recuperado al menos el 25 % de su fuer-

za muscular se puede obtener un cociente T4/T1 superior al70 % en 2,5 minutos. El cisatracurio no altera significativa-mente los parámetros hemodinámicos en el niño.En el anciano no varían mucho los parámetros farmacodiná-micos del cisatracurio. La latencia de instauración de la cura-rización tarda aproximadamente un minuto más en las perso-nas mayores que en los pacientes más jóvenes. En las personasmayores, la ke0 es un 15 % menor debido a la disminución delgasto cardíaco con la edad; esto explica el alargamiento de laduración de acción que se observa con la edad [217]. La dura-ción del efecto clínico tras la administración de un bolo de100 µg/kg de cisatracurio es 4 minutos mayor en los pacientesde edad avanzada, pero esta diferencia no es clínicamente sig-nificativa. En las personas mayores existe un leve aumento de

la vida media de eliminación que estaría relacionado con elincremento del volumen aparente de distribución (+ 17 %).El aclaramiento plasmático no varía, lo que confirmaría laescasa intervención del riñón en la eliminación del cisatracu-rio [176, 217].

• Insuficiencia renalEn caso de insuficiencia renal grave aumenta ligeramente lalatencia de instauración de la parálisis. No aumenta la dura-ción del efecto clínico, pero sí lo hacen moderadamente laduración total de acción y el índice de recuperación: un 10 %

y un 34 %, respectivamente durante la insuficiencia renal [27].Esto se debe a una disminución del 13 % en el aclaramiento;el volumen aparente de distribución no varía. Esto incremen-

ta en 4 minutos la vida media de eliminación del producto. Encaso de insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas delaudanosina se mantienen bajas tras la administración de cisa-tracurio (33 ng/ml) [75].

• Insuficiencia hepáticaEn los pacientes con insuficiencia hepatocelular, la latenciade instauración de la curarización es mayor que en lospacientes normales (3,3 frente a 2,4 minutos). También esmayor la duración del efecto clínico y la duración total delefecto en relación con los pacientes normales (7 y 5 minu-tos, respectivamente); el índice de recuperación se mantie-ne constante. Igual que con los demás curares no despola-rizantes, el volumen aparente de distribución está aumen-

tado en un 21 %. La vida media de eliminación no varíadebido a un aumento concomitante de un 16 % en el acla-ramiento [114].

Efectos secundarios

Aunque el cisatracurio es uno de los dos isómeros que com-ponen el atracurio, sólo tiene un ligero efecto histaminolibe-rador. Tras la inyección del cisatracurio, incluso en dosis 8

veces superiores a la DA95, el aumento de la concentraciónsanguínea de histamina es muy inferior al que se observa conel atracurio; ninguno de los pacientes de la serie estudiadapresentó signos clínicos de liberación histamínica [139]. El cisa-tracurio produce escasas variaciones hemodinámicas, inclusoen dosis elevadas. El cociente DA50 vagolítica/DA95 neuro-

muscular es de 27 en el gato. Ni la presión arterial ni la fre-cuencia cardíaca varían significativamente con dosis de cisa-tracurio ocho veces superiores a la DA95 (400 µg/kg) [139]. Enlos pacientes que van a ser operados de una derivación aorto-




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coronaria, la administración de 100 µg/kg de cisatracurio ode vecuronio provoca variaciones hemodinámicas compara-bles. Además, la inyección rápida de cisatracurio (5-10 segun-dos) no altera la estabilidad hemodinámica [126].

Uso clínico

La dosis de cisatracurio recomendada para la intubación es

de 150 µg/kg. Con esta posología, la latencia de acción y deintubación es comparable al del atracurio, pero la duraciónde acción es mayor que la del vecuronio o el atracurio. Esde gran interés en las intervenciones prolongadas, dadoque no se acumula con la administración de bolos repetidoso en infusión continua, como demuestra su índice de recu-peración independiente de la dosis. Al ser más potente queel atracurio, se pueden administrar dosis menores y se gene-ra menos laudanosina que con el atracurio. Debido a queno produce efectos secundarios, es un curare de elecciónen caso de accidente cardiovascular o de shock. Se puedeutilizar en pacientes con insuficiencia hepática o renalgrave, ya que su metabolismo no depende de las funcioneshepáticas y renales.

Se puede usar en pacientes en reanimación cuando se nece-sita una curarización, ya que sus metabolitos no tienen efec-tos miorrelajantes y su degradación no depende del estadohepático o renal.

Vecuronio

El vecuronio es un curare esteroideo cuya estructura derivade la del pancuronio (fig. 8).


El vecuronio se une poco a las proteínas plasmáticas: apro-ximadamente el 30 % [73]. Se metaboliza en el hígado por

desacetilación en las posiciones 3 y 17. El 3-hidroxilvecuro-nio posee propiedades curarizantes, tiene una potencia queoscila entre el 50 % y el 100 % de la del vecuronio depen-diendo de las especies [34]. El 3,17 hidroxilvecuronio tienepropiedades curarizantes 60 veces menores que los del

vecuronio. El vecuronio es captado rápidamente por elhígado; el riñón interviene poco en su eliminación. En elhombre, tras la administración de un bolo de 150 µg/kg serecupera aproximadamente el 40 % sin modificar en la bilis[15]. Debido a la importante captación hepática, la concen-tración plasmática del vecuronio disminuye rápidamentedurante la fase de distribución. La eliminación renal no estan importante; por esta vía se eliminaría el 20-30 % de ladosis administrada [15]. En el plasma de un paciente sano no

se puede detectar el 3-hidroxilvecuronio [16, 15

], y en la orinase recupera en esta forma menos del 5 % de la dosis de vecu-ronio inyectada [16]. El aclaramiento del 3-hidroxilvecuronioes un 50 % inferior al del vecuronio; esta circunstancia y su

volumen de distribución mayor explican que el 3-hidroxilvecuronio tenga una vida media de eliminación superior a ladel vecuronio [34]. La presencia de cantidades mínimas onulas de este metabolito en el plasma tras la administraciónde vecuronio sería debida a su eliminación biliar o a su alma-cenamiento hepático predominante. En el gato con insufi-ciencia hepática, la administración de 3-hidroxilvecuronioconlleva una disminución del aclaramiento y una prolonga-ción del bloqueo neuromuscular [204]. En el hombre, el3-hidroxilvecuronio no contribuye al bloqueo neuromuscu-

lar inducido por el vecuronio, salvo que se administrendosis elevadas de vecuronio durante mucho tiempo a pa-cientes en reanimación, que tendrían saturada su capaci-dad de captación hepática [203].

Tras la administración del vecuronio, las concentracionesplasmáticas disminuyen más rápidamente que con otroscurares esteroideos, como el pancuronio. Esta disminución

se debe a una distribución inicial más rápida y un aclara-miento importante, que oscila entre 3 y 5 ml/min/kg [81, 216].El volumen aparente de distribución es de unos 480 ml/kg,mientras que el del pancuronio es de 290 ml/kg. El vecu-ronio tiene una vida media de eliminación de 116 minutos,pero su duración de acción comparable a la del atracurio,debido a una importante distribución inicial y el rápido des-censo de sus concentraciones plasmáticas que permitenalcanzar rápidamente unas concentraciones a partir de lascuales comienza la descurarización [216] (fig. 3).


En el hombre, durante una anestesia balanceada, la DA50del vecuronio es de 24 µg/kg y la DA95 en el aductor del

pulgar es de unos 40 µg/kg [129, 143

]. Tras la administraciónde un bolo de 100 µg/kg, la latencia de acción es de 3,4minutos [96]. La DA90 del vecuronio en los músculos aduc-tores de la laringe es de unos 80 µg/kg [ 66]. Tras la adminis-tración de un bolo de 100 µg/kg, la latencia de acción en eldiafragma es de 1,6 minutos [36]. Como el atracurio, el vecu-ronio en dosis reducidas (10 µg/kg) produce una parálisisparcial de los músculos de la deglución, sin parálisis detec-table de los músculos de la mano [ 52].El efecto clínico sobre el aductor del pulgar es de 30 a 40minutos tras la inyección de un bolo de 100 µg/kg. El índi-ce de recuperación del aductor del pulgar es de 12 minutoscon las dosis habituales, y se mantiene constante en funciónde la dosis [2, 16]. Con una dosis de vecuronio de 70 µg/kg se

observa una recuperación del 25 % de la fuerza muscularde los aductores de la laringe 12 minutos antes que la delaductor del pulgar [66]. Se han obtenido resultados compa-rables en el diafragma.

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8 Estructura química de los curares esteroideos. A. Vecuronio.B. Rocuronio.C. Pancuronio.D. Org 9487.

A

B

C

D



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Reinyectando 25 µg/kg la duración de acción clínica es de15 a 20 minutos [31]. Este intervalo se mantiene constantecon cada reinyección, lo que confirma que el vecuroniocarece de efectos acumulativos. Asimismo, en caso de admi-nistración continua, la dosis necesaria para mantener unacurarización constante no varía con el tiempo.El bloqueo neuromuscular inducido por el vecuroniopuede antagonizarse fácilmente con neostigmina. Adminis-trando la neostigmina cuando reaparecen las cuatro res-puestas al tren de cuatro se puede obtener un cocienteT4/T1 superior a 0,7 en menos de 4 minutos [168]. Como enel caso del atracurio, el edrofonio actúa antes que la neos-tigmina, pero no permite obtener un cociente T4/T1 supe-rior al 70 % en todos los pacientes [168].


• EdadLa DA95 del vecuronio durante una anestesia balanceada esde unos 80 µg/kg en el niño de 3 a 10 años, mientras queen el adolescente es sólo de 55 µg/kg [163]. En el lactante, laDA95 es un 40 % inferior a la del niño [163]. No se conocenlas razones de esta resistencia infantil al vecuronio y a losdemás curares no despolarizantes, pero estos valores justifi-can el uso de una dosis de intubación de 70 a 120 µg/kg de

vecuronio en los pacientes pediátricos. Tras la administra-ción de un bolo de 100 µg/kg, la latencia de acción es, enpromedio, de 70 segundos en el lactante y de 107 segundosen el niño de 3 a 10 años [119]. La disminución de la laten-cia observada en el lactante se debería al aumento relativodel gasto cardíaco durante los primeros meses de vida. Trasla inyección de una dosis de 100 µg/kg, se recupera un 10 %de la fuerza muscular del pulgar al cabo de 15 minutos en elniño de 3 a 10 años, de 24 minutos en el niño de 1 a 3 años yde 42 minutos en el lactante [119]. Las diferencias farmacoci-néticas entre niños y adultos son poco importantes; el volu-men aparente de distribución es un 30 % menor en el niñoque en el adulto, mientras que el aclaramiento es comparableen ambos. Por el contrario, el volumen aparente de distribu-

ción es mayor en el lactante (360 ml/kg), lo que se debería ala importancia del componente hídrico extracelular duranteel primer año de vida [85]. El mayor volumen aparente del lac-tante contribuye al aumento de la duración de acción del

vecuronio que se observa en el primer año de vida.Las personas mayores no son más sensibles al vecuronio. Porel contrario, Lien ha comprobado que la duración de acción

y el índice de recuperación en los pacientes mayores de 70años son superiores a los observados en los adultos jóvenes.Esta mayor duración tiene una causa farmacocinética: sedebe a una disminución del aclaramiento en las personasmayores en comparación con los pacientes más jóvenes. Ladisminución del aclaramiento se explica por los cambiosque produce el envejecimiento en el flujo y la función renal

y hepática. El volumen aparente de distribución no varía,pero la vida media de eliminación aumenta del 60 % en elpaciente de edad avanzada [140]. En los pacientes mayoresde 60 años es necesario reducir la velocidad de infusión del30 % como mínimo [51].

• Insuficiencia renalDebido a su eliminación fundamentalmente hepática, se hapropuesto utilizar el vecuronio en pacientes con insuficien-cia renal grave. La duración de acción clínica de un bolo de100 µg/kg es moderadamente mayor en caso de insuficien-cia renal grave (29,6 minutos) en comparación con los suje-tos sanos (23,6 minutos). Debido a la disminución del 20 %del aclaramiento en los pacientes con insuficiencia renal sin

ningún cambio concomitante en el volumen aparente dedistribución, la vida media de eliminación aumenta ligera-mente (15 %) [16]. Si se inyecta repetidamente un cuarto dela dosis inicial, se observa un incremento progresivo de la

duración del efecto clínico, que pasa de 11 a 16 minutostras la sexta reinyección en el paciente con insuficiencia[137]. Honneur ha demostrado que en caso de insuficienciarenal se puede usar la neostigmina, que conservaba lamisma actividad que en los sujetos sanos tras la curarizacióncon vecuronio [53].

• Insuficiencia hepáticaEn caso de cirrosis, la vida media de eliminación del vecu-ronio aumenta de 55 a 73 minutos. Este incremento se debe

a una disminución del aclaramiento; el volumen aparentede distribución [135] y la unión a las proteínas plasmáticas[73] no varían. La respuesta de los pacientes cirróticos al

vecuronio depende de la dosis. Hasta 100 µg/kg, el efectono se prolonga en estos pacientes [115]. Esto se debería a quela distribución es el principal factor que limita la duracióndel efecto a estas dosis. Por el contrario, con dosis superio-res (200 µg/kg) la duración del efecto clínico pasa de 67 a95 minutos y el índice de recuperación se duplica en lospacientes cirróticos [115, 135]. El aclaramiento del vecuroniodisminuye del 45 % en caso de colestasis, mientras que el

volumen de distribución no varía [136]. Tras la inyección deun bolo de 200 µg/kg, el efecto clínico se prolonga y puedellegar a los 80 minutos en caso de colestasis, en lugar de los

53 minutos en el grupo de control. Estas alteraciones seríansecundarias a la acumulación plasmática de las sales bilia-res, que reducen la captación hepática y la eliminación del

vecuronio [244].

• ObesidadEn caso de obesidad, disminuyen el volumen aparente dedistribución y el aclaramiento del vecuronio, calculados enfunción del peso corporal. Pero si se normalizan estos valo-res de acuerdo con la superficie corporal, no se apreciandiferencias con los sujetos sanos. Tampoco se han observa-do diferencias de sensibilidad en los obesos. El aumento dela duración de la curarización y del índice de recuperaciónen los pacientes obesos se debe a que se prescriben dosissuperiores cuando se utiliza el peso corporal para calcular

la posología [202]. Efectos secundarios

La liberación de histamina farmacológica es casi nula tras lainyección de vecuronio, como sucede con los curares este-roideos.El vecuronio carece de efectos gangliopléjicos, incluso endosis diez veces superiores a las curarizantes [69]. El vecuro-nio tampoco tiene efectos simpaticomiméticos, a diferenciadel pancuronio. Estos efectos aparecen con dosis 33 vecessuperiores a las de pancuronio; además, el vecuronio noinhibe la recaptación neuronal de catecolaminas [152]. Elcociente DA50 vagolítica/DA50 curarizante es de 96 en elgato, lo que confirma la ausencia de efectos vagolíticos [70].

En todas las especies estudiadas, el vecuronio tiene efectoshemodinámicos muy moderados. En el hombre, la adminis-tración de dosis elevadas (hasta 300 µg/kg) no modifica lafrecuencia cardíaca ni la presión arterial [144]. Algunos auto-res han publicado casos de bradicardia importante al utili-zar el vecuronio durante la inducción anestésica. En todosesos casos se había utilizado para la anestesia morfinomi-méticos, a veces en dosis elevadas; parece más que probableque la bradicardia se debiese a los mismos. No se han obser-

vado casos de bradicardia al utilizar morfinomiméticos endosis moderadas [45].

Uso clínico

La dosis recomendada para intubar al adulto es de 70 a 100

µg/kg. Con esta dosis, el efecto clínico dura unos 40 minutos.Para mantener la curarización se pueden administrar boloscon un cuarto de la dosis inicial o recurrir a la infusión con-tinua con 1 a 2 µg/kg/min. Para determinar las reinyeccio-




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nes o la velocidad de infusión necesaria conviene realizar unamonitorización de la curarización. Como con todos losdemás curares no despolarizantes, es necesario disminuir la

velocidad de infusión si se utilizan anestésicos halogenados.Debido a que carece de efectos hemodinámicos, el vecuro-nio es el curare de elección en los pacientes en shock , contrastornos coronarios o hipertensos. También se recomien-da su uso en caso de terreno atópico. Si está contraindica-do el suxametonio, se puede administrar en dosis elevadas(de seis a ocho veces la DA95) para anestesiar a los pacien-tes con el estómago lleno. Pero a estas dosis el efecto clíni-co dura entre 90 y 120 minutos. El vecuronio debe usarsecon prudencia y bajo monitorización de la curarización encaso de insuficiencia hepática o de colestasis.

Rocuronio

El rocuronio es un curare no despolarizante esteroideoderivado del vecuronio (fig. 8); su principal diferencia conéste radica en su escasa potencia, lo que explica la rapidezde instauración de la curarización. La menor potencia del

rocuronio se debería a su reducida afinidad por los recep-tores colinérgicos nicotínicos.


Al igual que el vecuronio, el rocuronio es captado por elhígado y se elimina por la bilis, esencialmente sin metaboli-zar. En los animales, más del 70 % se elimina sin metaboli-zar por la bilis, y algo menos del 30 % se recupera en laorina. Los metabolitos del rocuronio (17-hidroxilrocuronio

y 16 N-desalilrocuronio) tienen actividad farmacológicamuy débil y sólo se detectan en el plasma en concentracio-nes muy bajas [167].El rocuronio tiene unos parámetros farmacocinéticos muyparecidos a los del vecuronio, con excepción del volumen

de distribución en el equilibrio, que es de 270 ml/kg parael rocuronio y de 410 ml/kg para el vecuronio. El aclara-miento plasmático es de unos 4 ml/kg/min y la vida mediade eliminación de 131 minutos, según el estudio de Wieldaet al [247]. Al igual que con el vecuronio, la duración delefecto del rocuronio depende sobre todo de los procesos dedistribución.


El rocuronio tiene una potencia entre cinco y ocho vecesinferior a la del vecuronio; la DA95 en el aductor del pulgares de unos 300 µg/kg para el rocuronio [246]. Una dosis de500 µg/kg de rocuronio paraliza completamente el aductordel pulgar, pero sólo induce una parálisis del 80 % en losmúsculos aductores de la laringe (fig. 9) [162]. Con una dosisde 600 µg/kg se obtiene un bloqueo casi completo de losmúsculos respiratorios [35].Debido a su escasa potencia, empieza a actuar rápidamente.Con una dosis de 500 µg/kg, la latencia de acción es de 2,4minutos en el aductor del pulgar. Este valor es aproximada-mente la mitad que el del atracurio o el vecuronio [148]. En elestudio de Cooper, las condiciones para la intubación eranbuenas o excelentes en 19 de los 20 pacientes estudiados a los60 segundos de haber administrado 600 µg/kg de rocuronio.

A los 90 segundos, eran buenas o excelentes en todos lospacientes intubados [41]. Al aumentar la dosis disminuye lalatencia de acción en el aductor del pulgar, que pasa de 89segundos tras la inyección de una dosis de 600 µg/kg a 75 y

55 segundos tras la inyección de 900 y 1 200 µg/kg, respectivamente [148].La duración de acción clínica en el aductor del pulgar es de 42minutos con una dosis de 600 µg/kg, comparable a la de una

dosis equipotente de vecuronio [20]. El efecto clínico en el dia-fragma es de aproximadamente 20 minutos tras la administra-ción de 600 µg/kg [35]. Al aumentar las dosis también aumen-ta la duración del efecto, que llega a los 53 minutos en el aduc-tor del pulgar tras la inyección de un bolo de 900 µg/kg. Elíndice de recuperación oscila entre 8 y 14 minutos.Si se repite la administración, el efecto clínico de cada rein-

yección (150 µg/kg) dura unos 15 minutos. Con una dosisde 200 µg/kg llega a los 20 minutos. Después de la tercerareinyección el efecto clínico apenas se prolonga, lo quedemuestra que el rocuronio se acumula muy poco en elhombre [125]. En el estudio de Sparr et al [218] el índice derecuperación espontánea fue de unos 17 minutos tras unainfusión de 138 minutos de duración.Para acelerar la descurarización se puede administrar neos-tigmina. Al inyectar neostigmina cuando el aductor del pul-gar ha recuperado el 25 % del valor control se puede con-

seguir una recuperación del 90 % de la fuerza muscular deese músculo en unos 5 minutos [230]. Tras la inyección deneostigmina cuando se ha recuperado un 25 % de la fuerzamuscular se puede obtener una respuesta del 70 % en eltren de cuatro al cabo de 6-8 minutos.


• EdadEn el niño de 1 a 5 años, la DA95 del rocuronio en el aduc-tor del pulgar es de 303 µg/kg, comparable a la del adulto

joven. Tras la administración de un bolo de 600 µg/kg derocuronio se obtiene un bloqueo del 100 % en el aductordel pulgar a los 78 segundos, por término medio, un tiem-po significativamente inferior al medido en el adulto. Como

sucede con los demás curares no despolarizantes, esta dura-ción de acción es aún menor en el lactante (64 segundos,con extremos de 20-120 segundos). Tras la administraciónde un bolo de 600 µg/kg, el efecto clínico dura 27 minutos

y el índice de recuperación es de 11 minutos. El efecto clí-nico es mayor en el lactante (42 minutos), y el índice derecuperación asciende a 27 minutos. En el niño, al inyectarneostigmina cuando el aductor del pulgar ha recuperadoun 25 % de su fuerza, el índice de recuperación desciendede 7,1 a 3,3 minutos [170]. No se observan diferencias en lapotencia del rocuronio entre las personas mayores y losadultos jóvenes. Por el contrario, la duración de acción enel aductor del pulgar es significativamente superior en laspersonas mayores (3,9 minutos) que en los jóvenes (2,7

minutos), en relación con la disminución del gasto cardía-co con la edad. Una dosis de rocuronio de 300 µg/kg tieneun efecto clínico y total significativamente más largo en laspersonas mayores que en los adultos jóvenes [ 17].

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9 Evolución de la curarización en los músculos aductores de lalaringe y el aductor del pulgar tras la administración de un bolo de500 µg/kg de rocuronio [162].

Rocuronio 500 µg/kg

Aductor del pulgar

Tiempo (min)

Laringe



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• Insuficiencia renalTras la administración de un bolo de 600 µg/kg de rocuro-nio, Szenohradszky no ha observado ningún cambio en elaclaramiento plasmático durante el trasplante renal. Existíaun incremento moderado del volumen aparente de distri-bución (30 %) (fig. 10), con el consiguiente aumento de la

vida media de eliminación durante el trasplante (97 minu-tos) [223]. La latencia de instauración de la parálisis en lospacientes con insuficiencia renal no estaba modificada conrespecto a los sujetos sanos. En este estudio no se observóaumento de la duración del efecto, a diferencia del trabajode Cooper, que observó un incremento del 25 % en la dura-ción total del efecto en pacientes con insuficiencia renalgrave; para obtener una respuesta del 70 % al tren de cua-tro se necesitaron 99 minutos en los pacientes con insufi-ciencia renal y 73 minutos en los sujetos normales [40]. Estosresultados obligan a utilizar con prudencia el rocuronio enlos pacientes con insuficiencia renal grave, siendo especial-mente necesario monitorizar la curarización para sabercuándo hay que reinyectar nuevas dosis.

• Insuficiencia hepáticaEn caso de cirrosis (tipo B de Child) aumenta la latencia deinstauración de la parálisis (158 segundos frente a 108

segundos); como en el caso de los demás curares no despo-larizantes, esto se debería a un aumento del volumen delcompartimiento central (35 %). Por el contrario, la sensibi-lidad y el aclaramiento no varían significativamente. La vidamedia de eliminación es de 96 minutos en los cirróticos yde 88 minutos en los pacientes normales. Tras la adminis-tración de un bolo de 600 µg/kg, la duración total del efec-to aumenta moderadamente en los cirróticos [124]. En elestudio de Magorian, en el que participaron sobre todopacientes del tipo C de la clasificación de Child, se obtuvie-ron una latencia de instauración y un aclaramiento simila-res. Por el contrario, se observó un aumento significativo dela vida media de eliminación, que pasó de 75 a 111 minutosen los pacientes cirróticos [149]. Estas modificaciones eransecundarias a un aumento del volumen aparente de distri-bución en los cirróticos, como consecuencia del aumentodel compartimiento hídrico extracelular que se produce enla cirrosis.

Efectos secundarios

El rocuronio, como los demás curares esteroideos, no indu-ce liberación de histamina en las dosis utilizadas en la prác-tica clínica. Lévy et al han demostrado que la histaminemiaplasmática no aumenta en los minutos posteriores a laadministración de rocuronio, incluso en dosis que llegan a1 200 µg/kg [138]. En cambio, como cualquier otro curare,puede provocar accidentes anafilácticos. En las pruebas efec-tuadas en pacientes alérgicos al menos a un curare, la reacti-

vidad cutánea es semejante a la observada con los otros cura-

res no despolarizantes esteroideos. Laxenaire et al handemostrado que se puede considerar como un indicador dedébil reactividad cruzada una reacción cutánea a una inyec-ción intradérmica diluida a 10-1 [132]. En los animales se hapodido observar que el rocuronio no induce variacioneshemodinámicas en las dosis habituales. Carece de efectosgangliopléjicos o simpaticomiméticos y no inhibe la recapta-ción de catecolaminas. En el perro puede producirse unataquicardia (+ 5 %) con dosis iguales o superiores a cinco

veces la DA95. El cociente DA50 vagolítica/DA50 neuromus-cular es de 7, y el cociente DA50 gangliopléjica/DA50 neuro-muscular de 22 [171]. En el hombre, la administración de dosiscomprendidas entre dos y tres veces la DA95 para el aductordel pulgar tiene muy pocos efectos hemodinámicos. En el

estudio de Cornet et al no se observaron fluctuaciones en lapresión arterial media, la frecuencia cardíaca, la presión deoclusión de la arteria pulmonar o el índice cardíaco, tras laadministración de un bolo de 900 µg/kg de rocuronio [44].

Uso clínico

El rocuronio puede utilizarse del mismo modo y con las mis-mas indicaciones generales que el vecuronio o el atracurio,pero con la ventaja de tener un efecto más inmediato. Ladosis recomendada es de 600 µg/kg; con esta dosis se consi-guen condiciones adecuadas para la intubación, comparablesa las obtenidas con la succinilcolina, en 60-90 segundos [ 41],

con un efecto clínico que dura unos 30 minutos. La curariza-ción se puede mantener con reinyecciones de un cuarto de ladosis inicial (150 µg/kg) o con una infusión comenzando poruna dosis de 5 a 10 µg/kg/min. Si se opta por la infusión con-tinua, es indispensable efectuar una monitorización de lacurarización para adaptar la velocidad de infusión en funciónde las diferencias individuales. Si se utiliza un anestésico halo-genado, para poder garantizar el mismo grado de curariza-ción hay que reducir la velocidad de infusión un 30-50 %,dependiendo de la concentración, la duración de la adminis-tración y el agente halogenado empleado. En el niño mayorde 1 año las reinyecciones deben ser más frecuentes que en eladulto, debido a la menor duración del efecto clínico.

Aunque es posible intubar al paciente en condiciones ade-

cuadas un minuto después de administrar el rocuronio, ésteno representa una buena alternativa al suxametonio cuan-do hay que anestesiar a un paciente con el estómago lleno,debido a su duración de acción y a los riesgos que se corrensi no se puede intubar al paciente. Se puede usar el rocuro-nio eventualmente en los pacientes con el estómago llenocuando está contraindicado el suxametonio.

Curares de acción prolongada

Pancuronio (fig. 8)


El pancuronio es una molécula esteroidea que se une poco

a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 30 %) [73

].Ni la insuficiencia hepática ni la renal influyen en el meta-bolismo de este fármaco. Es metabolizado en el hígado for-mando 3-hidroxipancuronio, que tiene propiedades mio-rrelajantes dos veces menores que las del pancuronio. Es elúnico metabolito detectable tras administrar pancuronio.En la orina representa un 10-20 % de la dosis total y en labilis menos del 5 % [3]. En el individuo sano, el pancuroniose elimina fundamentalmente por vía renal; en la orina serecupera entre el 40 % y el 70 % de la dosis administrada,sobre todo sin modificar. La filtración glomerular repre-senta el principal mecanismo de eliminación. Debido a suimportante grado de ionización en la orina, es poco proba-ble que se reabsorba a través de los túbulos. Asimismo, la

eliminación biliar es muy escasa y apenas interviene en laeliminación del pancuronio.Independientemente de que se emplee un modelo farma-cocinético bi o tricompartimental para describir la cinética

10 Evolución de las concentraciones plasmáticas de rocuronio enfunción del tiempo transcurrido en un grupo de control y ungrupo de pacientes sometidos a un trasplante renal [223].

C o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a

( n g / m l )

Tiempo (min)

Trasplante renal

Función renal normal




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del pancuronio, el volumen aparente de distribución oscilaentre 260 y 284 ml/kg/min, es decir, cercano al comparti-mento hídrico extracelular. El aclaramiento está comprendidoentre entre 1,7 y 1,9 ml/kg/min. La vida media de elimina-ción oscila entre 110 y 140 minutos [46, 74]. Aunque el pancu-ronio tiene una vida media de eliminación comparable a ladel vecuronio, su efecto dura bastante más debido a su distri-bución y a una disminución más lento de las concentracionesplasmáticas en los minutos posteriores a la inyección (fig. 3).


Durante la anestesia balanceada del hombre, el pancuro-nio tiene una DA50 y una DA95 para el aductor del pulgarde 30 y 53 µg/kg, respectivamente. El cociente DA50 dia-fragma/DA50 aductor del pulgar es de 2 [61], superior al delos demás curares no despolarizantes. La DA50 del pancu-ronio para el masetero es inferior en un 15 % a la del aduc-tor del pulgar en el adulto [212]. Con una dosis cercana a laDA95, tarda unos 5 minutos en hacer efecto en el aductordel pulgar y entre 4,2 y 1,8 minutos tras la administración

de 70 y 150 µg/kg, respectivamente [134

]. La latencia deacción en el masetero es un 16 % inferior a la del aductordel pulgar [212]. La duración de acción clínica es netamen-te superior a la de los curares no despolarizantes de acciónintermedia. Por término medio, es de 64 minutos tras laadministración de un bolo de 70 µg/kg y de 160 minutostras la administración de 150 µg/kg. La duración total delefecto de una dosis de 70 µg/kg es de 99 minutos [ 11]. Elíndice medio de recuperación tras la inyección de un bolode 70 µg/kg es de 47 minutos.El bloqueo inducido por el pancuronio puede antagonizar-se con los anticolinesterásicos, pero hay que tener en cuen-ta que la descurarización espontánea es más lenta con elpancuronio que con los curares no despolarizantes de

acción intermedia. Si se administra neostigmina cuando seha recuperado un 10-20 % de la fuerza muscular original,se necesitan entre 10 y 20 minutos para que el aductor delpulgar recupere el 90 % de su fuerza muscular [122]. Aunqueel edrofonio actúa con mayor rapidez que la neostigmina,no se recomienda usar este fármaco para neutralizar losefectos del pancuronio, ya que su efecto dura menos que elde otros anticolinesterásicos.


• EdadLa DA95 del pancuronio durante la anestesia balanceada esde 93 µg/kg en el niño, de 77 µg/kg en el adolescente y de72 µg/kg en el lactante. Tras la administración de una dosisde 70 µg/kg, la parálisis tarda en instaurarse 2,4 minutos enel niño y 4,3 minutos en el adulto. Durante la anestesia conhalotano en el niño, una dosis de 100 µg/kg tiene un efec-to que dura 92 minutos y el índice de recuperación es de 28minutos. Los parámetros farmacocinéticos del niño de 3 a6 años son comparables a los observados en el adulto [159].Las personas mayores manifiestan una sensibilidad al pan-curonio comparable a la de los adultos jóvenes; las curvasde dosis/actividad de ambos son superponibles [74]. El acla-ramiento se reduce del 30 % en las personas mayores mien-tras que el volumen aparente de distribución varía poco. Ladisminución del aclaramiento parece deberse a la reduc-ción de la filtración glomerular que se observa en las per-

sonas mayores; este descenso prolonga la vida media de eli-minación del fármaco [74]. Las alteraciones farmacocinéti-cas explican el aumento de la duración de acción (66 %) ydel índice de recuperación (59 %) en las personas mayores.

• Insuficiencia renalLa vida media de eliminación del pancuronio en los pacien-tes con insuficiencia renal grave es un 500 % mayor que enlos sujetos sanos. Este incremento se debe fundamental-mente al descenso del aclaramiento; la excreción biliar nopuede compensar la menor eliminación por vía renal [154].Se observa un aumento moderado del volumen del com-partimiento central secundario a la hiperhidratación queconlleva la insuficiencia renal. Un bolo de 80 µg/kg tieneuna duración de acción total de 200 minutos en caso deinsuficiencia renal, mientras que en el grupo de control esde 120 minutos.

• Insuficiencia hepática Aunque el hígado no es el principal órgano implicado en laeliminación del pancuronio, en caso de cirrosis se observauna disminución del 25 % en el aclaramiento plasmático,que se acompaña de un aumento del 50 % en el volumenaparente de distribución, lo que explicaría la «resistencia» yel aumento de la latencia de acción cuando se administrapancuronio a un cirrótico. La vida media de eliminación

aumenta de 114 a 208 minutos en la cirrosis [72

]. En caso decolestasis, la vida media de eliminación aumenta entre un60 y un 100 % debido, según los estudios, a un incrementodel volumen aparente de distribución o a una disminucióndel aclaramiento cercana al 50 %. En la colestasis podríadisminuir la captación hepática del pancuronio.

Efectos secundarios

El pancuronio carece de actividad gangliopléjica en los ani-males, incluso en dosis 8 veces superiores a las dosis miorre-lajantes. El cociente DA50 vagolítica/DA50 curarizante es de5,1 en el gato [110]. En el perro, al administrar una dosis tres

veces mayor que la DA95 se observa un incremento del 15 %en la frecuencia cardíaca debido a los efectos simpaticomi-

méticos del pancuronio. Este fármaco incrementa la libera-ción de catecolaminas al inhibir los receptores presinápticosmuscarínicos de las terminaciones noradrenérgicas y tam-bién las interneuronas dopaminérgicas [23]. Además, el pan-curonio en dosis altas puede inhibir la recaptación intra-neuronal de catecolaminas. En el hombre, la administraciónde una dosis de 100 µg/kg incrementa en un 10 % la fre-cuencia cardíaca, la presión arterial sistémica y el índice car-díaco, sin modificar las resistencias vasculares sistémicas. Elefecto taquicárdico es tanto mayor cuanto menor es la fre-cuencia cardíaca inicial. En la práctica, a veces se busca esteefecto para contrarrestar el efecto bradicárdico de los mor-finomiméticos en dosis elevadas.

Uso clínico

La dosis inicial de pancuronio oscila entre 70 y 100 µg/kg; conesta dosis se consigue una curarización que dura entre 80 y 120minutos. Para las reinyecciones se debe emplear la cuartaparte de la dosis inicial. Las reinyecciones deben espaciarsecada vez más, ya que el pancuronio se puede acumular.Mediante una monitorización de la curarización se puededeterminar el intervalo óptimo entre dos reinyecciones. Paraantagonizar el bloqueo con neostigmina hay que esperar a quereaparezcan las cuatro respuestas al tren de cuatro, ya que ladescurarización espontánea es muy lenta con el pancuronio.Las indicaciones del pancuronio han quedado muy limita-das tras la aparición de los curares no despolarizantes deacción intermedia, dado que las curarizaciones residuales

en la sala de recuperación son mucho más frecuentes [19

].Se sigue empleando en intervenciones prolongadas o cuan-do se desea usar la ventilación postoperatoria. A veces resul-ta muy molesta la taquicardia que provoca, pero siguen uti-

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lizándolo muchos equipos de cirugía cardíaca para contra-rrestar los efectos de los morfinomiméticos en dosis eleva-das. Está contraindicada su combinación con el halotano enlos pacientes tratados con antidepresivos tricíclicos, ya queaumenta la concentración de catecolaminas circulantes ypuede provocar una arritmia ventricular grave. Tambiénestá contraindicado en caso de feocromocitoma.

Curares de acción ultracorta

Org 9487

El Org 9487 es un curare esteroideo cuya estructura derivadirectamente de la del vecuronio (fig. 8). Sus propiedadesfarmacológicas son consecuencia de su escasa potencia.


En el hombre, el Org 9487 es metabolizado en el hígadodando origen a 3-hidroxi Org 9487, que pasa al plasma yposteriormente a la orina. Su potencia equivale aproxima-damente al 50 % de la potencia del Org 9487. Después de24 horas se puede recuperar en la orina un 12-20 % de ladosis de Org 9487, un tercio sin modificar y dos tercios enforma de 3-hidroxi Org 9487. También se pueden detectarpequeñas cantidades de 3,17-hidroxi Org 9487 [245].Tras la administración de un bolo de 1,5 mg/kg, el volumenaparente de distribución es de 457 ml/kg y el aclaramientoplasmático de 11,1 ml/kg/min en el hombre. La vida mediade eliminación estaría comprendida entre 71 y 88 minutos[231, 245], un poco menor que la del vecuronio o el rocuronio.La corta duración del efecto del Org 9487 en comparacióncon otros curares se explicaría por la importancia de la dis-tribución inicial [231].


En el hombre, la DA90 del Org 9487 para el aductor delpulgar varía, según los estudios, entre 1 y 1,15 mg/kg, lo

que traduciría una potencia aproximadamente 30 vecesinferior a la del vecuronio. Tras la administración de unadosis de 1,5 mg/kg, la latencia de instauración de la paráli-sis en el aductor del pulgar es de 83 segundos [248]. El efec-to clínico de una dosis de 1,5 mg/kg dura 9 minutos y elefecto total unos 17 minutos. El índice de recuperación esde 6 minutos. Se puede obtener una respuesta al tren decuatro superior al 70 % al cabo de 23 minutos en promedio[245]. Debido a que tiene un efecto más breve que los demáscurares no despolarizantes, se ha propuesto administrar la

neostigmina (40 µg/kg) precozmente, dos minutos despuésde la inyección del Org 9487. En ese caso, el efecto clínicodura 5,7 minutos y el efecto total 10,8 minutos. Se obtieneuna respuesta al tren de cuatro igual al 70 % después de 12minutos, por término medio [248].Para mantener un bloqueo superior al 80 % en el aductor delpulgar en infusión continua hay que administrar una dosisde Org 9487 de 3,4 mg/kg/hora. Debido a la acumulacióndel Org 9487 en el hombre, se necesita más tiempo paraobtener una respuesta al tren de cuatro superior al 70 % trasla infusión que tras la administración de un bolo [231]. Estaacumulación podría estar relacionada con la producción de3-hidroxi Org 9487 o más probablemente, con el comienzode la recuperación durante la fase de eliminación y nodurante la de distribución, con lo que las concentracionesplasmáticas disminuirían más lentamente.Todavía no se han establecido con precisión las indicacio-nes del Org 9487, pero podría llegar a sustituir al suxame-tonio. Además de sus indicaciones en la anestesia de lospacientes con el estómago lleno, se podría emplear enintervenciones breves en las que hay que intubar al pacien-te. Gracias a la posibilidad de antagonizar sus efectos conneostigmina 2 minutos después de su administración, sepodría convertir en el curare de elección en caso de difi-cultad para intubar al paciente o de algún otro problemaprevisible en las vías respiratorias.

Curares despolarizantes

Suxametonio

El suxametonio fue sintetizado por Hunt y Taveau [113] en1906, pero fue sólo en 1949 que se describieron sus propie-dades curarizantes en los animales. Brucke, von Dardel yMayrhoffer fueron los primeros que lo utilizaron en el hom-bre por sus propiedades curarizantes [88]. La velocidad deinstauración de la curarización y la corta duración de suefecto no tienen parangón, pero sus efectos secundarios

limitan sus aplicaciones.

Propiedades fisicoquímicas

El suxametonio está formado por dos moléculas de acetil-colina unidas por sus radicales cuaternarios (fig. 11). Losdos grupos amonio cuaternarios están separados entre sípor 14 Å. El suxametonio es muy hidrosoluble y se degradacon el calor, la luz y los pH alcalinos. Tiene un peso mole-cular de 544 Da. Debido a su degradación con el calor, sedebe conservar entre + 4 y + 10 °C.


Es difícil establecer con exactitud la farmacocinética delsuxametonio, debido a los problemas analíticos que conlleva su degradación plasmática. El suxametonio es hidrolizadorápidamente por las seudocolinesterasas o butirilcolineste-

rasas plasmáticas en succinilmonocolina, cuyos efectos mio-rrelajantes son 40 veces menores que los del suxametonio, yposteriormente, con mayor lentitud, en ácido succínico ycolina [146]. Se estima que la succinilcolina se hidroliza a una

velocidad de unos 100 µg/kg/min [62] . La colina y la succi-nilmonocolina se eliminan por filtración glomerular. Lametabolización hepática es muy lenta; la hidrólisis plasmáti-ca alcalina no enzimática tiene escasa relevancia y sólo inter-

viene en caso de déficit de seudocolinesterasas.Tras la administración de un bolo, las concentraciones plas-máticas decrecen rápidamente siguiendo una cinética deorden 1. Este descenso rápido se debe a la hidrólisis plas-mática y también a la distribución por todo el organismo;sólo una pequeña fracción de la dosis administrada llega ala unión neuromuscular. Se estima que la vida media delsuxametonio oscila entre 3 y 4 minutos. Probablemente nose distribuye al interior de las células ya que se encuentramuy ionizado al pH plasmático. La constante de elimina-ción es mayor en el lactante y el niño que en el adulto. La

vida media oscilaría entre 1,7 y 1,8 minutos.

Mecanismo de acción

El suxametonio se fija a la dos subunidades α del receptornicotínico colinérgico postsináptico de la placa motora.Induce una despolarización inicial de la membrana postsi-náptica similar a la que provoca la succinilcolina, pero de




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mayor duración. Mientras que la acetilcolina es destruidarápidamente por la acetilcolinesterasa, la succinilcolina per-manece varios minutos en la hendidura sináptica, reaccio-nando repetidamente con los receptores colinérgicos ymanteniéndolos abiertos. Los potenciales de placa induci-dos por la succinilcolina no se limitan a la propia placamotora, sino que se extienden a la zona periunional. Estazona se caracteriza por la presencia de un gran número decanales para el sodio, insensibles a la acetilcolina, pero quepueden activarse con un cambio de potencial y, por consi-guiente, con el potencial de placa. La activación de estoscanales para el sodio genera el potencial de acción que sepropaga a lo largo de toda la fibra muscular. Normalmente,

el proceso de activación de estos canales para el sodio esrápido, lo que permite que la célula recupere el potencialde reposo, ya que el potencial de placa dura sólo unos mili-segundos. El suxametonio mantiene la placa motora despo-larizada y, por lo tanto, los canales para el sodio de la zonaperiunional inactivados. Estos canales actúan como unabarrera, impidiendo la propagación del potencial de accióna la fibra muscular y provocando un bloqueo neuromuscu-lar [160]. Además de este mecanismo, el suxametonio induceuna desensibilización de los receptores colinérgicos. Elreceptor desensibilizado no puede activarse aunque se fijendos moléculas de acetilcolina a sus dos subunidades α. Ladesensibilización disminuiría el efecto de los agonistas. Elmecanismo de la misma consistiría en una fosforilación del

receptor proteico por una kinasa presente en la membrana.Esta fosforilación modificaría la configuración del canaliónico del receptor, impidiendo cualquier movimiento ióni-co. A diferencia del decametonio (otro curare despolari-zante), el suxametonio no bloquea directamente el canaliónico. Estas acciones del suxametonio son las causantes delbloqueo de fase I que se observa tras la administración deuna dosis única [160]. Las fasciculaciones se deberían a laacción presináptica y a la despolarización de los receptorescolinérgicos presinápticos que induce el suxametonio. Lad-tubocurarina inhibiría las fasciculaciones fijándose a losreceptores presinápticos.


Potencia

En el adulto, la DA90 del suxametonio para el aductor delpulgar es de 0,26 mg/kg [210]. Los anestésicos halogenadospotencian los efectos del suxametonio; con el halotano, laDA90 es de 0,21 mg/kg. El óxido nitroso potencia los efec-tos del suxametonio en aproximadamente un 30 % [ 222],pero probablemente esta interacción no tiene repercusio-nes clínicas debido a las condiciones habituales de la induc-ción anestésica. La administración previa de una dosis míni-ma de curare no despolarizante reduce la potencia del suxa-metonio. El masetero tiene una sensibilidad comparable ala del aductor del pulgar, mientras que el diafragma esmás resistente al suxametonio que el pulgar, con una DA90

1,8 veces mayor que la del aductor del pulgar [211

]. El blo-queo neuromuscular es más intenso en los músculos aduc-tores de la laringe que en el aductor del pulgar (fig. 12)[161]. Los músculos aductores de la laringe se diferencian de

los periféricos por su abundancia de fibras musculares detipo II y por una mayor velocidad de contracción. Diversos

trabajos han demostrado que estas fibras de tipo II son mássensibles a los efectos del suxametonio que las fibras de tipoI, que son mayoritarias en los músculos periféricos, como elaductor del pulgar. La mayor sensibilidad de los músculoslaríngeos al suxametonio se podría deber en parte a estadiferencia en la composición de los músculos.

Evolución de la curarización

Tras la inyección intravenosa de un bolo se observa la rápi-da aparición de fasciculaciones musculares cuya intensidaddepende de la dosis empleada y de la masa muscular. Conuna dosis de 1 mg/kg se paraliza completamente el aductordel pulgar en 60 segundos. Este bloqueo de fase I consisteen un estado de parálisis parcial caracterizado por:

— una respuesta muscular sostenida a una estimulación te-tánica a 50 Hz;— la ausencia de facilitación postetánica;— un cociente T4/T1 mantenido durante la estimulaciónmediante tren de cuatro;— una potenciación del bloqueo por los anticolinesterási-cos.— la antagonización parcial por los curares no despolari-zantes.Con una dosis de 0,5 mg/kg se consigue una parálisis com-pleta de los músculos laríngeos en 54 segundos y del aduc-tor del pulgar en 100 segundos [161]. Este fenómeno y la sen-sibilidad de los músculos laríngeos al suxametonio explican

por qué es posible intubar en condiciones adecuadas aun-que el aductor del pulgar no esté totalmente paralizadotodavía. Tras la administración de un bolo de 1 mg/kg, elaductor del pulgar empieza a descurarizarse al cabo de 4-8minutos en un sujeto normal. Al cabo de 6-13 minutos harecuperado el 90 % de la fuerza muscular original [ 117].No es frecuente que se produzca un bloqueo de fase II; sehan dado casos al usar el suxametonio para mantener lacurarización en infusión continua o en inyecciones repeti-das. Este tipo de bloqueo se puede observar cuando se admi-nistra una dosis total superior a 3-5 mg/kg o cuando la admi-nistración continua se prolonga durante por lo menos 60-90minutos [191]. El mecanismo implicado consistiría en unaactivación persistente de los receptores nicotínicos presi-

nápticos con la consiguiente disminución de la liberaciónde acetilcolina. Además, el suxametonio en dosis elevadasactuaría como el hemicolinio, bloqueando la síntesis deacetilcolina [160]. La instauración del bloqueo de fase II sue-

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11 Estructura química del suxametonio.

12 Evolución de la curarización en los músculos aductores de lalaringe y el aductor del pulgar tras la administración de un bolode 0,5 mg/kg de suxametonio [161].

Laringe

Aductor del pulgar

Tiempo (min)



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le estar precedida de una taquifilaxia con disminución delos efectos neuromusculares para dosis idénticas y repeti-das. Se caracteriza por:— una respuesta muscular no sostenida durante la estimu-lación tetánica;— una facilitación postetánica;— un cociente T4/T1 inferior al 50 %;— una inhibición del bloqueo por los anticolinesterásicos.El tiempo necesario para recuperar la fuerza muscular nor-

mal tras un bloqueo de fase II varía de un paciente a otro;depende también de la dosis y del tiempo de administración.Por término medio es de unos 15 minutos a partir de la inte-rrupción de la administración de suxametonio [191].

Efectos secundarios

Conviene diferenciar los efectos secundarios habituales delsuxametonio de las complicaciones mucho menos frecuen-tes pero a menudo imprevisibles. Los primeros son deintensidad limitada y/o pueden evitarse con un buen cono-cimiento de la farmacología del suxametonio.

Efectos secundarios habituales

Efectos muscularesLas fasciculaciones son un fenómeno pasajero que sueleobservarse al instaurarse la parálisis. Se pueden preveniradministrando una pequeña dosis de curare no despolari-zante 3 minutos antes de inyectar el suxametonio. Esta téc-nica puede provocar trastornos de la deglución o la ventila-ción como consecuencia de los efectos del curare no des-polarizante. La frecuencia de los dolores musculares oscilaentre el 5 % y el 83 %, dependiendo de los estudios [180]. Seha sugerido que existe alguna relación entre su frecuencia

y la movilización prematura del paciente, pero jamás se hapodido confirmar. Aparentemente, los dolores muscularesafectarían al 50 % de los pacientes que se someten a unalaparotomía, independientemente de que se use el suxa-

metonio o no. Zahl y Apfelbaum no han podido demostrarque la frecuencia de las mialgias disminuya cuando se susti-tuye el suxametonio por el vecuronio [252]. Se puede redu-cir su intensidad administrando previamente diazepam ouna pequeña dosis de curare no despolarizante, pero acosta de aumentar en un 30 % la latencia de instauraciónde la curarización. Es necesario aumentar aproximadamen-te en un 50 % la dosis de suxametonio para obtener un blo-queo neuromuscular de intensidad comparable [160]. Porotra parte, la precurarización permite limitar el aumentode la potasemia y de las creatinfosfoquinasas (CPK) de ori-gen muscular [155]. Las CPK aumentan más cuando seemplean anestésicos halogenados que cuando se usan agen-tes intravenosos; el mecanismo más probable sería una alte-

ración de la regulación de los movimientos del calcio intra-celular [160].El espasmo masetérico se define como una rigidez de losmúsculos maseteros tras la administración de succinilcolina yque puede impedir la intubación, mientras que los demásmúsculos se mantienen relajados [194]. Numerosos estudioshan demostrado en los últimos años que tras la administra-ción de succinilcolina se produce un aumento del tono de losmúsculos maseteros durante 1 a 2 minutos [188, 195, 213]. Esteefecto parece depender de la dosis, alcanza su máxima expre-sión durante las fasciculaciones y se observa incluso si se sus-tituye el halotano por el isoflurano. La precurarización nopreviene este aumento del tono, a diferencia de una dosisparalizante de curare no despolarizante, que sí lo evita [214].

Actualmente se admite que una reacción exagerada de estetipo puede producir en determinados pacientes un trismo, oincluso problemas para la intubación. Su frecuencia varíasegún los estudios entre el 0,1 y el 1 % [145, 194]. Durante

mucho tiempo se ha considerado que el espasmo masetéricoes un signo precursor de hipertermia maligna. Aunque esindudable que en la hipertermia maligna se observe un tris-mo, la aparición de esta hipertonía no implica necesaria-mente el comienzo de una hipertermia maligna [ 194]. Sinembargo, este signo debe llamar la atención del anestesiólo-go y obligarlo a descartar otros signos de hipertermia malig-na (hipercapnia, taquicardia, acidosis metabólica).

Hiperpotasemia

Tras la inyección del suxametonio se observa siempre unaligera elevación de la potasemia, de mayor magnitud cuandose anestesia con halotano (0,2-0,5 mmol/l) que cuando seusa tiopental (0,1-0,35 mmol/l) [108, 123, 182, 242]. Esta hiperpota-semia no desaparece totalmente con la precurarización.Contrariamente a lo que se pensó durante mucho tiempo,estas alteraciones no son más marcadas en los niños estrábi-cos que en uno de control [156]. Por el contrario, determina-das situaciones se pueden acompañar de una mayor hiper-potasemia cuando se administra suxametonio. Esto seríadebido a que el suxametonio no actúa sólo en la placa moto-ra, sino en toda la membrana muscular. Las patologías impli-cadas suelen ser alteraciones neurológicas o musculares: acci-dente vascular reciente, paraplejía, distrofias musculares o

miotonías, sepsis o traumatismos extensos [42, 43]; todas ellasrepresentan una contraindicación al uso de succinilcolina.En caso de hemiplejía, el riesgo de hiperpotasemia es máxi-mo entre la primera semana y el sexto mes tras su aparición.No obstante, el riesgo podría persistir incluso 10 años des-pués [153]. La precurarización no garantiza la supresión de lahiperpotasemia. La insuficiencia renal no supone una con-traindicación formal al uso de la succinilcolina, siempre quese controle la potasemia. En los pacientes quemados, el ries-go de hiperpotasemia depende de la extensión de las que-maduras. Es máximo durante 7-8 días, pero conviene evitar lasuccinilcolina durante varias semanas, hasta la cicatrizacióncompleta [153].

Efectos cardiovascularesDebido a su similitud estructural con la acetilcolina, el suxa-metonio puede estimular los diferentes receptores colinér-gicos nicotínicos y muscarínicos del organismo. El efectopredominante es una bradicardia por estimulación de losreceptores cardíacos muscarínicos, en especial de los sino-auriculares [201, 249]. Este efecto es más marcado en los niños

y durante la reinyección de este fármaco. Se puede preveniradministrando atropina previamente. La estimulación delos receptores nicotínicos ganglionares es escasa y no tieneconsecuencias clínicas en la mayoría de los casos. En casode inyecciones repetidas, la colina resultante de la degrada-ción del suxametonio puede sensibilizar el corazón y poten-ciar los efectos bradicárdicos del suxametonio [ 249].

Aparentemente, el suxametonio carece de efecto inotrópi-co negativo. La taquicardia que puede aparecer tras lainyección de suxametonio es secundaria a la estimulaciónde los receptores nicotínicos ganglionares de las vías simpá-ticas y al aumento de la liberación de noradrenalina [174]. Lahipoxia, la hipercapnia o la administración de halotano odigitálicos favorecerían la aparición de taquicardia. Endeterminados pacientes, la taquicardia es secundaria a unahiperpotasemia masiva.

Efectos gastrointestinales

El suxametonio induce un aumento pasajero de la presiónintragástrica. Este efecto depende en parte de la intensidadde las fasciculaciones [166]; el incremento medio oscila entre

7 y 12 cm de agua, pero puede llegar a los 40 cm de agua. Noobstante, se ha demostrado que, durante las fasciculaciones,la presión del esfínter esofágico inferior aumenta más que lapresión intragástrica [215], lo que limitaría el riesgo de regur-




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gitación en los pacientes con el estómago lleno. La precura-rización puede evitar el aumento de la presión intragástrica[166]. Este aumento es menor en los niños, ya que las fascicu-laciones musculares son de menor intensidad.

Efectos oculares

El suxametonio induce un aumento de la presión intraocu-lar de 5-10 mm Hg. Este efecto dura entre 5 y 6 minutos; sedebería en parte a la contracción prolongada de la muscu-latura ocular extrínseca y no se puede prevenir mediante laprecurarización [165]. El incremento de la presión intraocu-lar es tanto más marcado cuanto más ligera es la anestesia,

y alcanza su grado máximo durante la laringoscopia y laintubación. Este efecto puede provocar la expulsión delhumor vítreo en caso de abertura de la cámara anterior ode herida penetrante en el globo ocular. No obstante,Edmonson et al demostraron que si se utilizan técnicas decrash induction, la presión intraocular no alcanza nunca los

valores de control medidos antes de inducir la anestesia [77].

Accidentes graves

Accidentes alérgicos

Los curares son una de las principales causas de accidentesalérgicos durante la anestesia. Considerando todos losmecanismos posibles, la frecuencia aproximada de las reac-ciones anafilactoides es de un caso por cada 3 500 aneste-sias, y la de los accidentes anafilácticos verdaderos de uncaso por cada 6 000 anestesias. El suxametonio representasólo el 10 % de los curares utilizados en Francia, pero apa-rece en el 43 % de los accidentes alérgicos producidos porlos curares y en el 28 % de los accidentes anafilácticos rela-cionados con la anestesia [131]. En Gran Bretaña, cuando secalcula la incidencia en función del consumo relativo deanestésicos, el suxametonio está a la cabeza de los acciden-tes anestésicos. Watkins estima que la frecuencia aproxima-da es de 1:4 000 cuando se asocia el tiopental para la induc-ción [238]. Aunque a veces se haya observado una activacióninespecífica de la vía del complemento, el mecanismo prin-cipal sería de tipo anafiláctico y relacionado con la presen-cia de IgE. Las IgE presentes en los basófilos y los mastoci-tos provocan una liberación de histamina, factor de necrosis tumoral (FNT) y factor activador plaquetario (FAP). Posterior-mente, se liberan prostaglandinas y leucotrienos. La libera-ción de estos mediadores provoca un colapso cardiovascu-lar casi constante, que se puede acompañar de broncoes-pasmo, reacciones cutáneas o edema de Quincke [169]. Estosaccidentes son más frecuentes en las mujeres y se han podi-do observar incluso en pacientes que nunca habían recibi-do suxametonio o que ni siquiera habían sido anestesiadospreviamente [169]. Es probable que estos pacientes puedansensibilizarse por la exposición previa a cosméticos, alimen-tos o productos industriales que contienen amonios cuater-narios [86]. En un paciente de cada tres se detecta un terre-no atópico [169], y en el 80 % de los pacientes se observa in vitro una alergia cruzada con los demás curares [ 131].

Curarización prolongada

Dado que el suxametonio es hidrolizado por las seudocoli-nesterasas plasmáticas, un déficit adquirido o congénitopuede prolongar la duración de la curarización, ya que sólola butirilcolinesterasa es capaz de esterificar el suxameto-

nio. La acetilcolinesterasa, presente en la hendidura sináp-tica de la unión neuromuscular, no puede compensar undéficit de seudocolinesterasas. Se ha podido demostrar unacorrelación entre la actividad seudocolinesterásica y la

duración de acción del suxametonio en los pacientes por-tadores del genotipo U-U [233].En caso de déficit congénito heterocigótico de genotipo UA o UF, el efecto del suxametonio se prolonga moderadamen-te y el aductor del pulgar empieza a recuperar su fuerza a los10 minutos de la administración de un bolo de 1 mg/kg,alcanzando un 90 % del valor control en un plazo entre 9 y38 minutos, dependiendo de los pacientes [117]. En los casosmuy poco frecuentes de déficit heterocigótico con dos genesanormales, la curarización puede alcanzar una duración totalde 30 a 60 minutos. En caso de anomalía congénita homoci-gótica, el efecto del suxametonio se prolonga mucho. Unbolo de 1 mg/kg puede inducir una parálisis completadurante 40 minutos; el aductor del pulgar recupera su fuer-za muscular normal al cabo de 90 a 180 minutos [117]. EnFrancia, la frecuencia de pacientes homocigóticos portado-res de un gen anormal es del 0,04 %, aproximadamente; esdecir, un caso de curarización prolongada por cada 2 500pacientes, aproximadamente. Los déficits adquiridos de seu-docolinesterasas no suelen acompañarse de una prolonga-ción significativa del efecto de un bolo de suxametonio, yaque es necesario como mínimo una reducción del 50 % dela actividad colinesterásica para que se puedan observarrepercusiones clínicas.En caso de curarización prolongada, el tratamiento consis-te en mantener la ventilación controlada y sedar al pacien-te hasta que recupere una función muscular normal. Enalgunos países se comercializan soluciones de seudocolines-terasas purificadas que han dado resultados satisfactorios enpacientes con curarización prolongada [172, 179].

Hipertermia maligna

La hipertermia maligna es una complicación poco frecuentede la anestesia; su frecuencia oscila entre 1/15 000 y 1/30 000anestesias. Es consecuencia de la exposición a los anestési-cos halogenados, asociados o no al suxametonio. Está rela-cionada con una anomalía localizada en el cromosoma 19que provoca una alteración del receptor de la rianodina,responsable de la liberación de calcio en el mioplasma.

Además de la hipertermia, la acidosis y los signos cardíacos,se observa una rigidez generalizada de los músculos delcuerpo y una rabdomiólisis. Entre los signos musculares, elespasmo masetérico puede representar un signo premoni-torio de hipertermia maligna, aunque su frecuencia es muysuperior (1/100) y puede aparecer aisladamente. Más queuna hipertermia maligna verdadera, se piensa que el suxa-metonio podría desencadenar en los portadores de trastor-nos neuromusculares (distrofia muscular de Duchenne [192,

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], miotonías [4

]) complicaciones inespecíficas y relaciona-das con la miopatía preexistente. Según los pacientes, estascomplicaciones pueden ser hiperpotasemia, taquicardia ofibrilación ventricular, hipertermia, contracturas muscula-res o rabdomiólisis; es muy frecuente observar además unaumento de las CPK séricas.

Uso clínico

Las indicaciones del suxametonio han ido disminuyendoprogresivamente, debido más al riesgo de accidente pocofrecuentes pero imprevisibles que a sus otros efectos secun-darios.

Posología

La dosis recomendada para el adulto es de 1 mg/kg por víaintravenosa; se puede intubar al paciente 30 segundos des-pués de la inyección.

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Las principales ventajas del suxametonio son su breve laten-cia de instauración de la curarización y su corta duración deacción. La relajación muscular facilita la laringoscopia y laparálisis de los músculos aductores de la faringe permiteintroducir el tubo endotraqueal en condiciones óptimas.Desde un punto de vista práctico, la aparición de las fasci-culaciones en los músculos periféricos se acompaña de lainstauración de la parálisis de los músculos laríngeos. Encaso de precurarización con una dosis reducida de curareno despolarizante (una décima parte de la dosis habitual),

es necesario aumentar la dosis de suxametonio en el adultoa 1,5 mg/kg para poder conseguir una velocidad de instau-ración y una intensidad de curarización comparables a lasque se obtienen con un bolo aislado de 1 mg/kg. La dosispara niños y lactantes es superior a la de los adultos; se reco-mienda usar una dosis de 1,5 mg/kg. Para prevenir la bra-dicardia sinusal se puede administrar atropina previamen-te. Si se administra un curare no despolarizante tras unadosis de succinilcolina para la intubación, el bloqueo nodespolarizante es más profundo y dura más de lo habitual;esta potenciación se sigue observando incluso 30 minutosdespués de la administración de suxametonio [48].

Indicaciones

La indicación clásica sigue siendo la anestesia de los pacien-tes con el estómago lleno o cuando existe algún peligro deaspiración del contenido gástrico. Además, el suxametoniosigue siendo el curare de elección durante la anestesiageneral para la cesárea; hasta la fecha, ningún otro curareno despolarizante ofrece unas condiciones para la intuba-ción tan apropiadas en tan breve intervalo de tiempo.También está indicado para prevenir las fracturas durantelas sismoterapias.Si está contraindicado el uso de la succinilcolina en unpaciente con el estómago lleno, se puede optar entre dis-tintas posibilidades. Se lo puede intubar sin curare combi-nando propofol y un morfinomimético, pero existe el ries-go de tos e incluso de laringoespasmo. Si es necesario cura-rizar al paciente, en lugar de utilizar la técnica de la priming dose que puede incrementar el riesgo de regurgitación, espreferible recurrir al rocuronio o a dosis elevadas de vecu-ronio, pero a costa de prolongar la curarización durantemás de una hora.

Si se prevén dificultades para la intubación, se puede optarentre varias posibilidades. Algunos proponen a veces em-plear el suxametonio debido a la relajación que produce ya la posibilidad de reanudar inmediatamente la ventilaciónespontánea si no es posible la intubación.La aparición de los curares no despolarizantes de acciónintermedia (vecuronio, atracurio) y más recientemente delmivacurio, han hecho desaparecer progresivamente las indi-caciones del suxametonio para el mantenimiento de la cura-rización, ya que se corre el riesgo de inducir un bloqueo defase II. Este tipo de bloqueo puede aparecer tras la adminis-tración de bolos repetidos y, sobre todo, durante la adminis-tración continua cuando la dosis supera los 3-5 mg/kg.

Contraindicaciones

Existen algunas contraindicaciones formales que nunca sedeben transgredir:— antecedentes personales o familiares de hipertermiamaligna;— miopatías, enfermedad de Steinert;— antecedentes de alergia a la succinilcolina o de alergiacruzada a los relajantes musculares;— déficits congénitos de seudocolinesterasas;

— hiperpotasemia o situaciones que exponen a una «fuga»de potasio importante (paraplejía o hemiplejía reciente,síndrome de denervación, quemaduras, tétanos).Existen algunas otras contraindicaciones relativas, pero queobligan a usar este fármaco con prudencia:— terreno atópico;— alteraciones del ritmo, insuficiencia cardíaca;— cirugía abierta del globo ocular, en caso de herida delglobo ocular; en los pacientes con el estómago lleno serecomienda efectuar una precurarización;— miastenia— tratamiento con ecotiopato.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: MEISTEL-MAN C, DEBAENE B et DONATI F. – Pharmacologie des curares. –Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthésie-Réanimation,36-355-A-10, 1998, 24 p.




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