Factores Moleculares Pronósticos Factores Moleculares Pronósticos

en Sarcomas Pleomórficos

Indiferenciados de Alto Grado

C. Serrano, S. Simonetti, C.M. Valverde, R. Morales,

C. Suárez, T. Moliné, J. Carles, C. Romagosa, S. Ramón y Cajal

Hospital Universitario Vall d´Hebron, Barcelona

Sarcomas Pleomórficos Indiferenciados

• Sarcomas de Partes Blandas (SPB): grupo heterogéneo con más de 50 subgrupos descritos

CLcon más de 50 subgrupos descritos.

• Sarcomas Pleomórficos Indiferenciados (SPI): o Entidad recientemente redefinida

LÍ

N

o 5% de todos los SPBo Comportamiento clínico agresivoo Ausencia de factores pronósticos específicos

IC

Ao Ausencia de factores pronósticos específicos

• Cariotipo más complejo de todos los sarcomas indiferenciados

AB

indiferenciadoso Ausencia de alteraciones genéticas recurrenteso Descritos nuevos eventos genómicos (CGH-array)

IO

L

• Principales alteraciones moleculares en SPB:o PI3K/AKT/mTORo RAS/RAF/MEK/ERK

OG

o RAS/RAF/MEK/ERKo Ciclo celular

ÍA

Alteraciones Citogenéticas en SPIg

É

• 1p21 • 2q

GANACIAS PÉRDIDAS

• 1p31• 1p33• 1q21 22

• 9p21 (p16INK4A)• 10q• 11q23qter• 1q21-22

• 5p14-pter• 7q32

• 11q23qter• 13q10q-31 (RB1)

q• 9q31• 17p•• 17q23qter17q23qter• 20q

Ligando

Receptor

Shc

KRAS

PI3KPTEN

S c

Grb2Sos

Raf OBJETIVOEvaluar la expresión y el valor

ó ti d l i i l í MEK1/2

Akt

pronóstico de las principales vías de señalización y control del ciclo celular en sarcomas en una serie

i ú i d S ERK1/2

mTOR

quirúrgica de Sarcomas Pleomórficos Indiferenciados

Citoplasma

NúcleoS6K 4E‐BP1

eiF‐4E

Translación CAP‐dependiente

Supervivencia

Translación 5´TOP

SupervivenciaProliferaciónAngiogénesisInvasión y metástasis

CICLO CELULAR

P53 RB1 p16

Pacientes y Métodos

PACIENTES: Hospital Universitario Vall d´Hebron

42 o di gno ti do ent e 2000 2009• 42 casos diagnosticados entre 2000 y 2009• Revisión crítica de las muestras 37 casos• Recogida retrospectiva de datos clínicos

MUESTRAS Anticuerpo Casa Comercial Dilución

4E‐BP1 Cell Signal. #9452 1:40

4E BP1 ( h / ) C ll Si l #9455 1 50• Secciones de tejidos

p4E‐BP1 (Thr37/46) Cell Signal. #9455 1:50

eiF‐4E Cell Signal. #9742 1:75

peiF‐4E (Ser209) Cell Signal. #9741 1:50

incluidos en parafina• Tinción automatizada

con el sistema B hM k XT® d pERK 1/2 (Thr202/Tyr204)  Cell Signal. #4370 1:200

PS6‐RP (Ser 240/244) Cell Signal. #2215 1:100

peiF 4G (Ser 1108) Cell Signal #2441 1:50

BenchMark XT® de Ventana

• Evaluación independiente por 2 peiF‐4G (Ser 1108) Cell Signal. #2441 1:50

P16 INK4a mtm lab AG. E6H4 Prediluido

P53 Ventana. Bp‐53‐11 Prediluido

independiente por 2 investigadores

• Hscore en señalización• Porcentaje en el

Ki67 Ventana. 30‐9 Prediluido

Ciclina D1 Ventana. SP‐4 Prediluido

• Porcentaje en el proteínas del ciclo celular

Características Clínicas (N=37)

Seguimiento: 49 meses (18-125)

SLE (5a): 35’1%

SG (5a): 57´1%

Sv tras recaída: 28 meses

Estudio Univariado (I) Sv. Libre de

Enfermedad Sv. Global

P t dPROTEINA / FC DE RIESGO

Punto decorte P valor P valor

4E-BP1 ≥140 0.315 0.489 p4E BP1 ≥30 0 220 0 336p4E-BP1 ≥30 0.220 0.336eiF-4E ≥100 0.277 0.578 peiF-4E ≥126 0.425 0.394 peiF-4G ≥5 0 256 0 510peiF 4G ≥5 0.256 0.510pERK 1/2 <50 0.025* 0.012* pS6K-RP ≥70 0.722 0.848 p53 ≥0.5% 0.509 0.567pKi-67 ≥40% 0.059 0.000* p16 ≥40% 0.361 0.002* Ciclina D1 ≥10% 0.487 0.482 Grado N.A. 0.664 0.985Estadio N.A. 0.494 0.658 Márgenes N.A. 0.062 0.173 Tto Adjuv N A 0 062 0 697Tto Adjuv. N.A. 0.062 0.697Edad>72 a N.A. 0.416 0.942

Estudio Univariado (II)

Sv. Libre de Enfermedad

Sv. GlobalEnfermedad

P=0’025 P=0’012pERK 1/2

Ki-67 P<0’001

p16 P=0´002

Estudio Multivariado

Sv. Libre deEnfermedad Sv. Global

PROTEINA / FC DE RIESGO

Punto de corte P valor P valor

4E-BP1 ≥140 4E BP1 30 0 000* 0 011*p4E-BP1 ≥30 0.000* 0.011*

eiF-4E ≥100 0.000* 0.002* peiF-4E ≥126 peiF-4G ≥5peiF-4G ≥5pERK 1/2 <50 0.004* 0.006* pS6K-RP ≥70 0.697 0.455 p53 ≥0.5%p ≥Ki-67 ≥40% 0.778 0.000* p16 ≥40% 0.924 0.001* Ciclina D1 ≥10% Grado N.A. 0.002* 0.110Estadio N.A. 0.424 0.109 Márgenes N.A. 0.010* 0.237 Tto Adjuv N A 0 000* 0 152Tto Adjuv. N.A. 0.000 0.152Edad>72 a N.A. 0.048* 0.031*

Conclusiones

La presencia de SPI de alto grado, invasión de márgenes, ausencia de tratamiento adyuvante y edad avanzada son ausencia de tratamiento adyuvante y edad avanzada son factores clínicos de mal pronóstico. p4E-BP1, pERK 1/2, eiF-4E, p16 y Ki-67 se hallan p , p / , , p yfrecuentemente alterados en Sarcomas PleomórficosIndiferenciados.S i l d ió f t ó ti Sus niveles de expresión son factor pronóstico independiente, prediciendo una peor SLE y una peor SG en pacientes operados de Sarcoma Pleomórfico Indiferenciado.

El uso de tratamientos moleculares específicos contra las vías de PI3K/AKT/mTOR y RAS/RAF/MAPK puede ser una

ió bl i S Pl ó fiopción razonable en pacientes con Sarcoma PleomórficoIndiferenciado.