FACTORES PRONÓSTICOS PARA

LA RESECABILIDAD

Dr. Javier Sastre

Servicio de Oncología Médica

HC San Carlos (Madrid).

Factores pronósticos preoperatorios: Resultados a 10 años de seguimiento MSKCC (612 pts, 1985-1994)

Primario N+

ILE < 1 año

CEA > 200 ng/ml

Número de lesiones > 1

Lesiones hepáticas > 5 cm

Tomlinson JS, JCO 2007

Low CRS: 0-2

High CRS: 3-5

MEJORÍA EN LAS TÉCNICAS RADIOLÓGICAS PARA SELECCIÓN DE

PACIENTES

MEJORÍA DE LAS TÉCNICAS QUIRURGICAS Y CUIDADOS

POSTOPERATORIOS

APARICIÓN DE REGÍMENES DE QUIMIOTERAPIA MAS EFICACES

Paul Brousse Hospital: 2047 patients (Apr 1988–Dec 2003)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1307

535

205

205

Unresectable

Initially unresectable

Resectable

Chemotherapy: 1512 (74%)

14%

86%

28%

72%

Resection: 740

Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658

COLORECTAL LIVER METASTASES

Resectable: 505

Initially unresectable: 205

Years

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Su

rv

iva

l (%

)

92%

49%

31%

67%

p<0.0001

90%

30%

46%

18%

Update: Adam R, et al. Ann Surg (2004)

SURVIVAL AFTER LIVER RESECTION OF COLORECTAL

METASTASES PAUL BROUSSE HOSPITAL: 710 PATIENTS (APR 88 – DEC 03)

0

REDEFINICIÓN DE METÁSTASIS

HEPÁTICAS IRRESECABLES

Técnica: Remanente hepático < 30%

Oncológica: Metástasis extrahepáticas

Reducción tumoral + cirugía

Quimioterapia neoadyuvante

Quimioterapia de conversión

Bismuth H, et al. Ann Surg 1996;224:509–522;

Adam R, et al. Ann Surg Oncol 2001;8:347–353

30% synchronous metastases

Additional ~50% will develop metastases

30–35% ‘liver only’ metastases

75–90% not resectable 10–25% candidates for

SURGERY

Aim: R0 resection

250,000 CRC cases/year (Europe)

Chu, et al. Clin Colorectal Can 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999;

Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007;

Leonard, et al. JCO 2005; Tomlinson, et al. JCO 2007; Van Cutsem, et al. EJC 200;

Initially

resectable

Borderline

resectable

ESCENARIOS DE PACIENTES CON METÁSTASIS

HEPÁTICAS PARA CONSIDERAR EL

TRATAMIENTO

PRESENTACIONES CLÍNICAS DE PACIENTES

CON METÁSTASIS HEPÁTICAS DE CCRM

Resecable sin factores

de riesgo si:

Metacrónica > 12m

Primario N-

CEA < 200 ng/ml

Única < 3cm o

unilobares

Resecable con

factores

de mal pronóstico:

Tamaño > 3 cm

Sincrónica

Bilobar

Inicialmente

irresecable o

resecabilidad

bordeline

RESPUESTA AL TRATAMIENTO SISTÉMICO

THE NEW EPOC STUDY: FOLFOX/XELOX +

CETUXIMAB VS FOLFOX/XELOX EN KRAS

WT CON METÁSTASIS RESECABLES

272 pacientes randomizados

Análisis de futilidad con 45% de eventos (cierre del

estudio prematuro)

mPFS

(meses)

HR

FOLFOX-C 15.2

1.56 (1.01-2.41) FOLFOX 24.2

Conclusión: La adición de cetuximab a FOLFOX perioperatoria en

pacientes con metástasis resecables K-RAS WT no es beneficiosa.

Primrose JN, ASCO 2013 Abstract 3504.

Resection rate of metastases and tumor response

Response rate

,9,8,7,6,5,4,3

Resection r

ate

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Studies including all patients with mCRC (solid line) (r=0.74, p=0.001)

Studies including selected patients (liver metastases only, no extrahepatic disease) (r=0.96, p=0.002)

Phase III studies in mCRC (dashed line) (r=0.67, p=0.024)

Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005).

Tasa de RESPUESTAS en pacientes seleccionados

con enfermedad metastásica confinada al hígado

Estudio Población Esquema RC (%) RP (%) RO (%)

BOXER

Inicialmente irresecable + SINCRONICO

XELOX + BVZ

9

69

78

NCCTG Inicialmente irresecable

FOLFOX 2.4 47.6 50

Abad Inicialmente irresecable

FUOXIRI 2.4 66.6 69

CELIM Inicialmente irresecable

FOLFOX + CET 68

CELIM Inicialmente irresecable

FOLFIRI + CET 57 (70 WT)

PLANET Resecables alto riesgo o

irresecables

FOLFOX + PAN

FOLFIRI + PAN

73

67

46 pacientes

Tratamiento neoadyuvante con oxaliplatino

+capecitabina+bevacizumab

RO: 78%

Tasa de resecabilidad: 40%

BOXER: Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) for all eligible patients (n = 45).

Wong R et al. Ann Oncol 2011;22:2042-2048

© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for

Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email:

journals.permissions@oup.com

Datos inmaduros Mediana de seguimiento 12m

86%

50%

OLIVIA: STUDY DESIGN

Criteria for unresectability

Patients had to meet at least one of the following criteria:

no upfront R0/R1 resection of all hepatic lesions possible

less than 30% estimated residual liver after resection

disease in contact with major vessels of the remnant liver

FDG-PET was performed to exclude extrahepatic metastases

Previously untreated

unresectable

colorectal cancer

with metastases

confined to the liver

N=80

Bev + mFOLFOX-6

Bev + FOLFOXIRI Stratification factors

• Centre

• ECOG performance status

• No. of metastatic lesions

Randomizatio

n

1:1

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group

BASELINE CHARACTERISTICS

Variable

Bev + FOLFOXIRI

(n=41)

Bev + mFOLFOX-6

(n=39)

Male/female, % 71/29 46/54

Median age (range), years 63 (32–77) 57 (28–80)

ECOG performance status (0/1), % 63/37 77/23

Criteria for unresectability,* %

No upfront R0/R1 resection of hepatic lesions

possible 80 80

Less than 30% estimated residual liver after

resection 63 59

Disease in contact with major vessels of remnant

liver 37 44

Primary tumour site, %

Colon 71 69

Rectum 20 23

Colorectal 10 8

Disease stage at diagnosis, %

Locoregional/metastatic 27/73 18/82

Primary tumour in situ, % 61 69

ITT population. Percentages may not add up to 100% due to rounding; *Based on manual medical science review of case report

forms

RESECTION AND RESPONSE RATES

Variable, n (%)

Bev +

FOLFOXIRI

(n=41)

Bev +

mFOLFOX-6

(n=39)

Difference

(%) P value

Resection rate

R0/R1/R2* 25 (61.0) 19 (48.7) 12.3 0.271

R0/R1 21 (51.2) 13 (33.3) 17.9 0.106

R0 20 (48.8) 9 (23.1) 25.7 0.017

Overall response rate 33 (80.5) 24 (61.5) 18.9 0.061

ITT population; *Only 2-stage hepatectomy

PROGRESSION-FREE SURVIVAL: ALL PTS

ITT population; analysis performed 15 March

2013

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

33 Time (months)

Su

rv

iva

l p

ro

ba

bil

ity

(%)

Bev +

FOLFOXIRI

Bev + mFOLFOX-

6

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

No. at

risk: 39

41

37

38

16

27

24

31

8

22

2

19

1

4

33

37

2

9

0

2

0

1

12.0 18.8

0

0

Median (95% CI)

18.8 mo (12.4–21.0)

12.0 mo (9.5–14.1)

log-rank test p=0.0009

CELIM: PRIMARY ENDPOINT: RESPONSE

RATE

FOLFOX6 +

cetuximab

N=53

FOLFIRI +

cetuximab

N=53

KRAS wild-

type

N=67

All patients

N=106

CR/ PR 85% 66% 70% 75%

(44 pts) (35 pts) (53 pts) (79 pts)

95% CI (71.9-93.1%) (51.7-78.5%) (67.4-88.1%) (65.9-83.1%)

All resections 40% 43% 46%

(21 pts) (23 pts) (44 pts)

R0 resections 34% 30% 40%

(20 pts) (16 pts) (36 pts)

Criterios de inclusión

1. Metástasis sincrónicas

2. Inicialmente

irresecables evaluadas

por al menos 3

cirujanos y un radiólogo

3. No tratamiento previo

(A) Overall survival curves and (B) Kaplan-Meier progression-free survival for the intent-to-

treat population in the cetuximab plus chemotherapy and chemotherapy-alone treatment

arms.

Ye L et al. JCO 2013;31:1931-1938

©2013 by American Society of Clinical Oncology

RESECTION RATE: 28% vs 13% in favour of cetuximab

Abad et al. Presented at the 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer, June 25-28, 2014, Barcelona (Spain); Abstract nº PD-0006

PLANET STUDY

RESPONSE RATE AND RESECTABILITY

†percentages calculated over the total number of patients with surgical resection in each group; ORR: Objective response rate (not confirmed*); *patients resected before response confirmation

WT KRAS population ACCORDING TO

RAS STATUS

(n = 38 / 39 / 77) (n = 38 / 39 / 77) (n = 17 / 23 / 40) (n = 27 / 26 / 53) (n = 4 / 7 / 11)

Abad et al. Presented at the 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer, June 25-28, 2014, Barcelona (Spain); Abstract nº PD-0006

VALIDACIÓN DEL SCORE MSKCC

RESULTADOS A 10 AÑOS (1996-2007)

CRS score n mOS (m) 5-Year OS Log-rank

0-2

3-5

80

80

43m

18m

41%

13%

p < 0.01

0-1

2-3

4-5

39

96

34

-

27m

15m

72%

21%

4.6%

p < 0.01

Ivanecz A et al. Hepato-Gastroenterology 2009

Criterios de resecabilidad:

1. Resección macroscópicamente completa con preservación de

25-40% de parénquima hepático.

2. Ausencia de comorbilidades de contraindiquen la

intervención.

Carácterísticas de los pacientes nº (%)

Mts sincrónicas

> 3 metástasis

Mts > 5 cm

Lesiones extrahepáticas

QT preoperatoria

Bevacizumab preoperatorio

Cetuximab peoperatorio

QT adyuvante

3.015 (50.0)

1.046 (17.4)

1.103 (18.3)

417 (6.9)

2.249 (37.3)

382 (17)

127 (5.6)

2.820 (46.8)

Factores predictivos de recurrencia

precoz (análisis multivariable)

OR, valor de p

Respuesta a la QT (RC/RP vs EE/PE)

Administración de QT adyuvante

Tumor primario T3-4

Metástasis sincrónicas

Nº de mts > 3

Margen de resección afecto

RFA intraoperatoria

0.588, p= 0.003

0.430, p < 0.0001

2.017, p = 0.0002

1.579, p= 0.0001

1.835, p = 0.0001

1.564, p= 0.003

1.768, p= 0.0005

LIVER RESECTION FOR MULTIPLE

METASTASES AFTER CHEMOTHERAPY:

OVERALL SURVIVAL

Adam R, et al. Ann Surg (2004)

30% 37%

Stabilization: 39

Progression: 34

Downsizing: 58

Log-rank: p<0.0001

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

63%

12% 8%

44%

95%

55%

Years

(%)

92%

0

EQUIPOS MULTIDISCIPLINARES

Cirugía General y Digestiva (7)

Radiodiagnóstico (4)

Anatomía Patológica (1)

Medicina Nuclear (2)

Oncología Médica (2)

Oncología Radioterápica (2)

Gastroenterología (1)

¡¡SESIONES DE TOMA DE

DECISIONES CON CARÁCTER

SEMANAL!!

CONCLUSIONES (I)

Los criterios clínicos clásicos del MSKCC nos dan

información del riesgo de recidiva de los

pacientes con mts hepáticas de CCR, pero no se

consideran a día de hoy criterios de

irresecabilidad

La enfermedad extrahepática irresecable y la

imposibilidad de un remanente hepático del 30%

son los criterios actuales de irresecabilidad

Los pacientes se deben clasificar en

Resecables sin criterios de riesgo

Resecables con criterios de riesgo

Borderline o irresecables

CONCLUSIONES (II)

Los pacientes con mts resecables sin criterios de

riesgo son candidatos a recibir quimioterapia

postoperatoria

Los pacientes con mts resecables con criterios de

riesgo deberían recibir quimioterapia

perioperatoria sin agentes biológicos

Los pacientes con mts borderline o irresecables

deben recibir quimioterapia + agente biológico,

preferentemente anti-EGFR si RAS wt

El trabajo en equipos multidisplinares es

fundamental para el manejo de estos pacientes.