Evidencias actuales del manejo farmacolgico de la Diabetes durante el Embarazo

Evidencias actuales del manejo farmacolgico de la Diabetes durante el EmbarazoDra. Iras Gimnez L.Mdico endocrinlogoTratamiento de la diabetes durante el embarazo El tratamiento adecuado de la DG debe tener como objetivo el control glucmico estricto que lleve a la reduccin de las complicaciones materno fetales en el embarazo y en el parto, con un adecuado seguimiento del incremento del peso en la gestante. El automonitoreo de la glucemia basal y especialmente de las cifras postprandiales es fundamental para guiar el tratamiento.

Recomendaciones de glicemias capilar segn la quinta conferencia internacional sobre DMGGlicemia en ayunas < 95 mg/dL (5.3 mmol/L)Glicemia-1 h PP < 130 a 140 mg/dL (7.2 to 7.8 mmol/L)Glicemia- 2 h PP < 120 mg/dL (6.7 mmol/L) Standars of medical care in diabetes. Diabetes Care 2009;32 suppl 1:S13

Oscilaciones de glicemias diarias en mujeres embarazadas normales entre 28 y 33 Sem.

Parretti E, Mecacci F, Papini M, et al. Third-trimester maternal glucose levels from diurnal profiles in nondiabetic pregnancies.Diabetes Care 2001; 24: 13191323.3er Trimestre:Glicemia media: 74 mg/dLGlicemia ayuna: 59 mg/dLGlicemia 1 PP:105 mg/dL

Parretti y colaboradores ha proporcionado datos con respecto a los niveles Normales de la glucemia en las mujeres embarazadas en el tercer Trimestre del embarazo. Sus resultados muestran que en el tercer trimestre los valores de la glucosa media diaria Fueron 74,7 mg/dL, glucosa en ayunas fue de 59 Mg/dL, y los valores promedios ms altos fueron detectados 1 H despus de las comidas (105 mg/dL) 5Automonitoreo de glucosa

El automonitoreo de la glicemia basal y especialmente de las cifras postprandiales es fundamental para guiar el tratamiento; Los niveles de glucosa postprandial son los ms fuertes Predictores de percentil peso al nacer. Estricto control metablico, empezando antes de la concepcin y Durante el embarazo, puede reducir la mortalidad materna (Eclampsia, cetoacidosis, hipoglucemia, parto pretrmino, Empeoramiento de las complicaciones de la diabetes crnica) y Complicaciones fetal

6FARMACOTERAPIACriterios de inicio de tratamiento en Diabetes Gestacional

Los diferentes criterios en estudios publicados acerca del inicio de tratamiento farmacolgico son similares8InsulinoterapiaLa insulina ha sido considerada el estndar de oro del tratamiento durante el embarazo, Tanto en Diabetes Pre-gestacional como la Gestacional porque no cruza la barrera placentaria Ha demostrado su eficacia para alcanzar y mantener un buen control glucmicoAprox. 15% de las pacientes con DG requieren insulinoterapia. Ensayos clnicos randomizados sugieren beneficio del empleo de insulina en gestantes con hiperinsulinemia fetal (CA > percentil 75 a partir de Sem. 26).La mayora de los estudios sealan una dosis total de insulina que flucta de 0.3 a 1 Uds/Kgp.

Espectro farmacolgico y categoras segn FDA de insulinasTipos de insulinaInicio(horas)Pico(horas)Duracin (horas)CategoraAccin rpidaLispro(Humalog)15-30 min1-23-4BAspart(Novorapid)15-30 min1-23-4BGlulisina(Apidra)15-30 min1-23-4CAccin cortaRegular(Humulin RNovolin R)0,5-12-34-6BAccin intermediaNPH (Humulin N o Novolin N)2-44-88-12BAccin prolongadaGlargina(Lantus)2Sin pico22-24CDetemir( Levemir)2Sin pico18-20CFarmacolgicamente, los parmetros ms importantes que se deben tener en cuenta en cada una de las insulinas disponibles son: inicio de accin, pico y duracin del efecto, tal y como se muestra en la siguiente tabla.Los anlogos de la insulina de accin rpida Aspart y Lispro pueden ser una eleccin durante la etapa preconcepcional y embarazo particularmente en mujeres con DM 1, cuando usando esquemas intensivos con la insulina humana no se logra buen control de los picos glicemias post-prandiales o se presentan hipoglucemias nocturnas y severas. Ambos anlogos estn ubicados en la categora B de las guas de la FDA. No as, la Glulisina, por no haberse reportado su uso durante la gestacin (categora C FDA).

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En cuanto a los anlogos de accin larga, no debe usarse Glargina durante el embarazo hasta tanto no se haya demostrado que es eficaz y segura mediante largos ensayos aleatorios controlados (categora C FDA); y para Detemir, es necesario esperar la aprobacin de las instancias regulatorias nacionales, ya que de acuerdo a la FDA, muy recientemente fue pasada de la categora C a la B. Se requiere obtener mayores evidencias y resultados de estudios de costo-efectividad que justifiquen el uso durante el embarazo de los anlogos en lugar de la insulina humana.

11Metaanlisis y revisin sistemtica de anlogos de insulina de accin rpida en Diabetes Mellitus.Se identificaron los 42 ensayos clnicos aleatorizados y controlados: Evaluaron el efecto de anlogos accin rpida vs insulina regular en 7933 pacientes con DM tipo 1, DM tipo 2 y DG. Se concluye que el beneficio del Tto con anlogos de accin rpida en pacientes con DM tipo 1 no gestantes se resume en una reduccin de 0,1 % en la concentracin de HbA1c y de 0,05 episodios de hipoglucemiaPero ningn beneficio en la poblacin restante con tipo 2 o diabetes gestacional Plank J, Siebenhofer A, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Mrak P, Pieber TR. Systematic review and meta-analysis of short-acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005; 165(12): 1337-134412Ensayos clnicos aleatorizados y controlados que comparan la utilizacin de insulina regular y lispro en gestantesReferenciaPacientes/Pauta Perodo de estdio Resultados

Jovanovic42 DG y criterios de Tto insulnico.19 lispro preprandial + NPH desayuno y cena- 22 regular preprandial + NPH desayuno y cena26 sem parto Menos hipoglucemias basales en Tto con lispro (0,93 vs 0,65%)Menos glucemias PP >120 mg/dl en tratamiento con lispro (5,5 vs 4,0%)Mayor disminucin de HbA1c Tto con lispro ( -0,35% vs 0,07%)No en resultados perinatalesMecacci50 gestantes control 49 gestantes con DG y criterios de TtoInsulnico- 25 lispro preprandial, no NPH- 24 regular 15 min preprandial, no NPH29 sem parto Mayor normalizacin glucmica posprandial en tratamiento con lisproNo en HbA1c No en resultados perinatalesPersson33 gestantes con DM tipo 1 16 lispro preprandial + NPH acostarse17 regular 30 min preprandial + NPH al acostarse (y desayuno si necesario) 15 sem partoGlucemia post-desayuno ms baja en tratamiento con lispro- Ms hipoglucemias bioqumicas en Ttocon lispro (5,5 vs 3,9%)- No en hipog. gravesNo en resultados perinatalesNo en HbA1cEvidencias actuales sobre el uso de anlogos de insulinaen la gestacin diabticaServei dEndocrinologia i Nutrici. Hospital de Sant Pau. BarcelonaLa insulina lispro no ha demostrado beneficios superiores a la insulina regular para el feto o para la madre, pero tampoco se han confirmado las sospechas de la posible asociacin a malformaciones congnitas y progresin de la retinopata.13

Evidencias actuales sobre el uso de anlogos de insulina en la gestacin diabtica . Av Diabetol 2005; 21: 198-205No se han confirmado las sospechas de la posible asociacin a malformaciones congnitas con la utilizacin de la insulina lispro. Se haba descrito una mayor afinidad de este anlogo por el receptor de la IGF-1, y ste es un factor importante en la patognesis de la retinopata proliferativa. Sin embargo los estudios observacionales posteriores no parecen confirmar esta primera impresin14

Estudio que apoya mayor casusticaPrevalencia de MCM similar de la insulina lispro con la insulina regular.15ReferenciaTipo de estudio / pacienteResultadoHolstein, 2003- Caso clnico- 1 pacienteNo en resultados perinatalesDi Cianni,2005- Caso clnico- 5 pacientesNo en resultados perinatalesGallen,2007Estudio Prospectivo Observacional de 2 aos 115 DM tipo 1No en resultados MCNo en resultados perinatalesMenor incidencia de hipoglucemias nocturnasEgerman, 2009Estudio RetrospectivoPacientes DG y pregestacional114 pacientesNo en resultados perinatales(Sx distress resp, macrosomia, MC, hipoglicemias)No en resultados maternos (preeclampsia, frec. Cesarea)Negrato,2010Estudio prospectivo138 Embarazadas: 56 DPG, 82 DGNo en resultados maternos o fetalesEnsayos clnicos que comparan la utilizacin de insulina regular y glargina en gestantesNOSIAumento de dosis segn semanas de gestacin:Hasta semana 18: 0.7 Uds/kgpSemana 18 a 26: 0.8 Uds/kgpSemana 26 a 36: 0.9 Uds/kgp Semana 37 a 41: 1.0 Ud/kgpEsquema rgido:Tipo1: 2/3 AM: 2/3 NPH 1/3 regular 1/3 PM: 1/2 NPH 1/2 regularTipo 2: 2/3 NPH :2/3 AM 1/3 PM 1/3 R. Entre tresHiperglicemia ayuna: NPH nocturnaHiperglicemia en ayuna y postprandial: Dosis de inicio de 0.2 a 1 Ud/KgpInsulina NPH: 2/3Insulina Regular, Lispro o Aspart: segn esquema de glicemia preprandial:70-120: 2 a 4 Uds121-180:. 4 a 6 Uds 180-250: 6 a 8 Uds251-300: 8 a 10 Uds301-350: 10 a 12 Uds

En mujeres con obesidad mrbida, la dosis inicial de insulina puede necesitarse incrementar de 1.5 a 2.0 Uds/kgp para vencer el efecto combinado de la resistencia a la insulina del embarazo y la obesidad.Se recomienda insulina aspartato o lispro antes de las comidas en dosis calculada de 1,5 Ud/Kg por 10 gramos carbohidrato en el desayuno y 1 Ud por 10 gramos de carbohidrato precomidas.18INSULINOTERAPIA ????

Insulinoterapia Esquema rgido 1Peso 70 Kg.2 meses de embarazo.Dosis Diaria Total de insulina =DDT= 70 Kg x 0.7 UI = 49 UI x da.2/3AM: 32 Uds de Insulina :2/3 NPH:22 Uds y 1/3 Regular: 10 Uds1/3 PM : 17 Uds de Insulina: NPH: 9 Uds y Regular 8 UdsInsulinaDesayunoAlmuerzoCena9 pm o precenaNPH22---------9Rpida10----8-----InsulinoterapiaPeso 70 Kg.2 meses de embarazo.Dosis Diaria Total de insulina =DDT= 70 Kg x 0.7 UI = 49 UI x da.2/3 : 32 Uds de NPH :2/3 AM:22 Uds y 1/3 PM: 11 Uds1/3 : 17 Uds de rpida: Divididas entre 3 comidas principales.

InsulinaDesayunoAlmuerzoCena9 pm o precenaNPH22---------11Rpida755----Factor de Correccin: 1 Uds de insulina de accin rpida disminuye la glicemia 25 mg/dL

22Desventajas de insulinoterapia: Requiere mltiples inyecciones diarias. Automonitoreo CONSTANTE. Riesgo de hipoglucemia. Incremento de apetito. Incremento de peso..Refuerzo JS. Obstet Gynecol Clin NA 2011 (38): 27-34.Bomba de InsulinaDurante el embarazo, las mujeres con diabetes tratada con insulina deben ser ofrecida la infusin continua de insulina (BICI o terapia con bomba de insulina) para control glucmico adecuado Si no se obtiene por mltiples inyecciones diarias de insulina sin desactivar la hipoglucemia Mejora el control glicmico suministrando una tasa individualizada de infusin basal, suplementada con dosis en bolus que se adaptan a la ingesta de paciente, y permiten corregir cualquier hiperglicemia

Bomba de InsulinaCuando el pncreas est sano, existe una secrecin continua de insulina entre ingestas que mantiene la normoglucemia en periodos posprandiales tardos y situacin de ayuno, y una rpida liberacin de insulina en respuesta a las comidas. La bomba de infusin trata de imitar este comportamiento.La Tasa Basal (TB) tiene como finalidad controlar la produccin heptica de glucosa durante el periodo nocturno y posprandial tardo (ms de 4 horas post-bolos)Bomba de Insulina

Medtronic/MiniMed

VENTAJASDESVENTAJASSimplifica el manejo de las nauseas del embarazo al eliminar la necesidad de comer al levantarsePermite alcanzar las metas de un control estricto con mayor facilidad y seguridadAlto costoDisminuye el riesgo de hipoglicemia al tiempo que se mantiene un mejor controlDisminucin de excursiones glicmicas posprandialesNo indicado en pacientes con discapacidades tctiles, auditivas o visuales que le impiden el manejo de la bombaPermite dosis en bolus de hasta 0,1 ULa tasa de infusin puede modificarse para controlar la glucosa durante y despus del ejercicio mediante una tasa temporal ms bajaPuede programarse una tasa de infusin destinada a contrarrestar el fenmeno del albaPuede facilitar prdida de peso al individualizar las dosis de forma tal que le permita al individuo no tener que comer para evitar hipoglicemiaINDICACIONES DEL USO DE LAS BOMBAS DE INSULINAPacientes motivadas Dispuesta, preparada, inversin de tiempo (das a sem)Expectativas realistas Debe comprender que la bomba no controla automticamente la glicemia, ni libera de la necesidad de monitoreo glicmico frecuenteLa bomba no garantiza buen control ,pero puede ayudar a alcanzarlo y mantenerlo

Debe demostrar habilidad para realizar autocontrolDebe realizar terapia basal-bolus. Tener una adecuada educacin diabetolgica.Dispuesta a aprender.Debe ser capaz de demostrar su capacidad para contar carbohidratosEnfrentar retosEs capaz intelectual, fsica, emocional y tcnicamente.

Inadecuado control con mltiples inyeccionesHipoglicemia recurrenteHiperglicemia recurrenteHipoglicemia inadvertidaFenmeno del albaPreconcepcinEmbarazoGastroparesisNefro y neuropata tempranasTrasplante renalINDICACIONES CLINICAS PARA EL USO DE LAS BOMBAS DE INSULINAPara los pacientes que se entienden mal con la bomba o su rgimen, los beneficios potenciales se pierden o son nulosPacientes muy descontroladasPacientes no educadas, que ignoran los principios bsicos de su condicinPacientes que no estn en Mltiples dosis de InsulinaPacientes recin diagnosticadaPacientes que no aceptan la enfermedad, que no se miden frecuentemente la glicemia capilarPacientes con discapacidades tctiles, auditivas o visuales que le impiden el manejo de la bomba

QUIENES NO SE BENEFICIAN DE LA TERAPIA CON BOMBA DE INSULINA

INICIANDO AL PACIENTE EN LA TERAPIA CON BOMBA DE INSULINA PRE-REQUISITOSEl paciente debe:Estar en Mltiples dosis de InsulinaRealizar conteo de carbohidratosPracticar al menos 4 glicemias capilares/daTener un nivel aceptable de HbA1cSaber operar correctamente las funciones bsicas de la bombaConocer las acciones de seguridad cuando surgen problemas

Parmetros BsicosTasa(s) de infusin basal

Relacin insulina/carbohidratos

Factor de sensibilidad a la insulina

Tamao de la carga de carbohidratosParmetros BsicosTasa(s) de infusin basalDosis total diaria de Insulina -25%Dosis total diaria de Insulina / 2

50% Insulina Basal 50% Insulina en bolos

Insulina Basal / 24 horas= Tasa de infusin de Insulina por horaParmetros BsicosEjemploTasa(s) de infusin basal Dosis total diaria de Insulina -25%51 25%= 38Dosis total diaria de Insulina / 238/ 2 = 19 unidades Basal (50%) 19 unidades Bolos (50%)Insulina Basal / 24 horas= Tasa de infusin de Insulina/ hora19 unidades / 24 horas = 0,79 = 0,80 unidades por hora.Tratamiento con Mltiples dosis: Insulina Anlogo de accin lenta 30 UD antes de dormir e Insulina preprandiales con insulina de accin corta 7 unidades antes del desayuno, almuerzo y cenaParmetros Bsicos. EjemploEs la cantidad de insulina necesaria para metabolizar una racin de hidratos de carbono (HC). Si se conoce el podemos ajustar la cantidad de B para cada ingesta en funcin de los HC que se vayan a ingerir.Se puede decir que 1 UI de insulina viene a cubrir ~10-15 g de HCBolos Relacin Insulina Carbohidratos: 500/Dosis total diaria de Insulina 500/ 51 = 9,8= 10 Resultados ICHO: 1/10 Significa que una unidad de insulina cubre 10 g CHOsParmetros Bsicos. EjemploDisminucion de la glucemia en mg/dl al administrar una unidadde insulina de accin rpida en forma de bolus. Es decir, nos indica el descenso de la glucemia en mg/dl que podemos esperar por cada unidad extra de insulina que administremosBolos Sensibilidad: 1800/Dosis total diaria de Insulina 1800/ 51 = 35 Sensibilidad: 1/35Significa que una unidad de insulina baja 35 mg de glucosa.

El factor de sensibilidad suele mantenerse durante todo el embarazo, aunque se deber revisar en el 3er. trimestre, al ser la etapa de resistencia insulnica por excelencia.

Parmetros BsicosEjemplo. Factor de correccin:Tratamiento con Mltiples dosis: Insulina Anlogo de accin lenta 30 UD antes de dormir e Insulina preprandiales con insulina de accin corta 7 unidades antes del desayuno, almuerzo y cenaBolosFactor de correccin:Glicemia real- Meta de glicemia/sensibilidadEjemplo: El paciente va a comer 50 gramos de carbohidratos y su glicemia pre almuerzo es 190,Necesita 5 unidades segn en RICHO, la meta de glicemia es 110: 190-110= 80/35 = 2 ud. Se debe inyectar 5 ud + 2 ud = 7 unidades.

Bomba de insulina y EmbarazoHabitualmente se analiza en consulta el control metablico cada 15-21 das en el primer trimestre, y ms a menudo en el tercero, pues los requerimientos de insulina van en aumento. En los ltimos meses de embarazo deben utilizar la nalga o el muslo pues la tensin existente en el abdomen dificulta la colocacin del catter y favorece la insercin deficienteEs recomendable que se realicen un mnimo de 6-7 controles glucmicas diarios: basal, 2 horas post-desayuno, comida, 2 horas post-comida, cena, 2 horas post-cena, y entre las 3,00-5,00 horas a.m. al menos dos veces a la semana. Se les pide que realicen un ritmo de vida constante en cuanto a horarios de ingestas y contenidos de principios inmediatosLos ajustes, tanto de la TB como de los B, deben ser muy frecuentes porque los objetivos glucmicos de control son ms estrictosTECNOLOGAS APLICADAS A LA DIABETES. Sociedad espaola de diabetesBomba de insulina y EmbarazoSe puede subir la glucemia de referencia, sobre todo a las 2 horas de la cena y en madrugada, en aquellas gestantes en la que hay mas posibilidad de hipoglucemia nocturnaCuando tengan dos valores superiores a 200-250 mg/dl de manera injustificada, deben revisar exhaustivamente el catter de infusin y cambiarlo si fuese necesario, as como realizarse una cetonemia (preferible a la cetonuria)Si se utiliza la bomba durante el parto, debe ser diseado dicho protocolo antes de la semana 35 de embarazo.Se deben descender las Tasa basles al menos en un 30 % de las empleadas en el ltimo trimestre, respetando las franjas horarias que tuviese la gestante. Ya en el post-parto inmediato descienden los requerimientos de insulina de manera importante, lo que nos obliga a reprogramar las TB y los B hasta dosis algo inferiores a las previas al embarazo.TECNOLOGAS APLICADAS A LA DIABETES. Sociedad espaola de diabetesHIPOGLICEMIANTES ORALES Y EMBARAZOTradicionalmente han estado proscritos en el embarazo, atribuyendo riesgos relacionados con:TeratogenicidadHipoglicemia neonatalPeor control glucmico: Macrosoma y riesgos relacionadosLos nuevos AHOs fueron vistos como una opcin teraputica para este grupo de pacientes. La va de administracin puede resultar en un mejor cumplimiento del tratamiento. La evaluacin de estos frmacos como una opcin para el control de la DG ha sido intensa Varios ensayos clnicos aleatorizados con estos agentes han sido publicado en los ltimos 10 aos (Langer et al., 2000; Rowan et al., 2008; Moore et al., 2010).

40Se unen a los receptores de sulfonilurea presentes en las clulas del pncreas, estimulando de este modo la secrecin de insulina.Elliott y col.en 1994 demostr una mnima transferencia placentaria de GBC, as como un mayor transporte de glipizida y, en particular, de clorpropamida y tolbutamida de la madre al feto. Lo mas destacable de este estudio es que la GBC no pudo ser detectada en sangre del cordn umbilical en los hijos cuyas madres tomaron este medicamento.La vida media reducida de este frmaco (4 h) y su rpida eliminacin (1,3 0,5 mL/kg/min) tambin juegan a favor de su escaso paso transplacentario.SulfonilureasLa razn de por que la GBC no cruzara la barrera placentaria fue postulada por Koren, quien sugiere un modelo en el cual la GBC no cruza esta barrera porque presenta una alta unin a protenas plasmticas como la albumina (99,8%).41GlibenclamidaCategora tipo B segn FDAnica sulfoniluria aprobada.Dosis inicial de 2,5 mg en la maana por 1 semana, luego ajustar dependiendo del automonitoreo a predesayuno y precena si es necesario. Dosis mxima: 20 mg/da.

Mejoran la accin de la insulina, sensibilizando los tejidos perifricos a la accin de la misma y tambin suprimiendo la produccin heptica de glucosa. Como inconveniente, solo funcionan cuando la insulina esta presente;Como principal ventaja, no estimulan la secrecin de insulina y, por tanto, no causan episodios de hipoglucemiaLa metformina es una molcula relativamente pequea, y cruza la placenta; por tanto, cabe esperarse que tambin ejerza su accin sobre el feto.Es un frmaco categora B (puede administrarse en el embarazo; aunque solo hay estudios de seguridad en animales, no en poblaciones humanas). Algunos estudios que evalan el paso transplacentario de metformina sugieren que cantidades significativas de metformina pueden atravesar la placenta, con concentraciones fetales ~ en la mitad de las maternas.BiguanidasMetforminaNo se ha comprobado teratogeniaDisminuye la frecuencia de abortos del primer trimestre, si se contina durante el embarazo en SOPDisminuye la incidencia de DG en SOP (3% con MTF vs. 23% sin)Absorcin intestino delgado, peak 2 horas, vida media 6 horas (la formulacin normal debe darse 2 o 3v/daSe absorbe mejor sin alimento, pero se tolera menosRespuesta clnicamente significativa con 1000mg/daEfecto alcanza plateau con 2000mgAccin farmacolgica dosis en 7 -14dsLos estudios muestran que baja la HbA1c entre 1-2%Efectos colateralesGastrointestinales 10% - 40% relacionados con efecto farmacolgico intestinal y dosisAlergia cutnea