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Rev Iberoam Micol. 2014;xxx(xx):xxx–xxx
Revista Iberoamericanade Micología
www.elsev ier .es / rev iberoammicol
riginal
valuación del perfil de sensibilidad in vitro de aislamientos clínicos derichophyton mentagrophytes y Trichophyton rubrum aislados en Chile
.C. Díaz Jarabrána,∗, P. Díaz Gonzáleza, J. Espinoza Rodrígueza y A.J. Carrillo Munozb
Programa de Microbiología y Micología, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago de Chile, ChileDepartamento de Micología, ACIAM, Barcelona, Espana
nformación del artículo
istoria del artículo:ecibido el 17 de agosto de 2013ceptado el 9 de diciembre de 2013n-line el xxx
alabras clave:ermatofitosluconazoltraconazollotrimazolrisefulvinaerbinafinaensibilidadntifúngico
r e s u m e n
Antecedentes: Los dermatofitos son un grupo de hongos queratinolíticos que producen infecciones deno-minadas dermatofitosis o tinas. En Chile, los dermatofitos aislados con mayor frecuencia son Trichophytonrubrum y Trichophyton mentagrophytes en la población adulta, y Microsporum canis en ninos prepúbe-res. Para el tratamiento de estas micosis se emplean antifúngicos tópicos y orales como griseofulvina,antifúngicos azólicos como clotrimazol, itraconazol o fluconazol, alilaminas como terbinafina, y nuevasmoléculas antifúngicas.Objetivos: Evaluar la sensibilidad in vitro de los dermatofitos frente a cinco antifúngicos y establecerposibles cambios respecto a estudios anteriores.Métodos: Se estudiaron 62 dermatofitos obtenidos de muestras clínicas (marzo-junio de 2010). Se utilizóel método de microdilución en caldo (M38-A2).Resultados: El rango de CMI para fluconazol fue de 0,25-1 �g/ml; 0,03-0,06 �g/ml para clotrimazol, ter-binafina e itraconazol, y 0,015-0,03 �g/ml para griseofulvina frente a T. rubrum y T. mentagrophytes. Nose encontraron diferencias en los rangos de sensibilidad antifúngica.Conclusiones: Los valores de CMI para fluconazol fueron los más altos (0,25-1 �g/ml) de todas las sustan-cias ensayadas, comprobándose la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre este y elresto de antifúngicos. No hubo cepas resistentes a los antifúngicos analizados, y tampoco se encontraroncambios en el perfil de sensibilidad antifúngica in vitro en relación con estudios anteriores realizados enChile.
© 2013 Revista Iberoamericana de Micología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados.
Evaluation of the in vitro susceptibility pattern of clinical isolates ofTrichophyton mentagrophytes and Trichophyton rubrum in Chile
eywords:
a b s t r a c t
Background: Dermatophytes are a group of keratinophilic fungi able to produce dermatophytosis or tinea
ermatophytesluconazoletraconazolelotrimazoleriseofulvinerbinafineinfections. In Chile, Trichophyton rubrum and Trichophyton mentagrophytes are the ones most commonlyisolated in adults, while Microsporum canis is found among children. Treatment of these infections is usua-lly with topical or oral antifungals, such as griseofulvin or azole derivatives (clotrimazole, itraconazole,fluconazole), allylamines (terbinafine) or new drugs that are available.Aims: Evaluation of the in vitro susceptibility of dermatophytes to five antifungal agents and the compa-
pattern with that of previous years.
usceptibility rison of the susceptibilityCómo citar este artículo: Díaz Jarabrán MC, et al. Evaluación del perfil de sensibilidad in vitro de aislamientos clínicos de Trichophytonmentagrophytes y Trichophyton rubrum aislados en Chile. Rev Iberoam Micol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2013.12.002
ntifungal Methods: Sixty-two clinical isolates of dermatophyte fungi were studied (March-June 2010). The CLSIM38-A2 micromethod was used.
∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (M.C. Díaz Jarabrán).
http://dx.doi.org/10.1016/j.riam.2013.12.002130-1406/© 2013 Revista Iberoamericana de Micología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
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2 M.C. Díaz Jarabrán et al / Rev Iberoam Micol. 2014;xxx(xx):xxx–xxx
Results: Fluconazole MIC values for T. rubrum and T. mentagrophytes varied between 0.25 and 1 �g/ml; MICrange to clotrimazole, terbinafine and itraconazole was 0.03-0.06 �g/ml, and MIC values for griseofulvinwere 0.015-0.03 �g/ml. No statistically significant differences were found between susceptibility patterns,except for fluconazole.Conclusion: Fluconazole was less active in comparison with other drugs tested (0.25-1 �g/ml). None ofthe isolates were resistant to any of the drugs, and no changes in the susceptibility pattern were observedwhen comparing the results with data previously reported concerning dermatophytes in Chile.
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Los dermatofitos son un grupo de hongos hialinos, filamento-os, septados y queratinolíticos, capaces de producir infeccionesn la piel, el pelo y las unas, tanto del ser humano como de losnimales8,24,29,32,37. No es un término con un valor taxonómico,ino que engloba géneros diferentes que son capaces de explo-ar la queratina presente en distintos seres vivos como sustratoutritivo energético y producir infecciones8,34,37. Las dermatofi-osis, producidas por estos hongos y comúnmente llamadas tinas,uelen estar restringidas al estrato córneo de la piel y sus apéndices,unque también pueden afectar la dermis y el tejido subcutá-eo, causando granulomas o seudomicetomas14,34,36. Con relativa
recuencia, estas micosis afectan el tejido no queratinizado enacientes con o sin desórdenes inmunológicos13,31,34,35.
En Chile, los hongos dermatofitos aislados con mayor frecuenciaon tradicionalmente Trichophyton mentagrophytes, Trichophytonubrum y Microsporum canis, si bien existe una clara disposiciónn función de la edad de los pacientes3,17,18,27,28,38.
La evaluación del perfil de sensibilidad de una determinadaspecie de hongo dermatofito a un agente antifúngico determinadoermite al clínico seleccionar los fármacos adecuados, evitando fra-asos y terapias inoperantes, a pesar de que no se recomiendanomo pruebas de rutina en el laboratorio19. Además, la resistenciaenerada por los hongos ante los fármacos antifúngicos puede serna de las diversas causas involucradas en el fracaso terapéutico,ero no la única que puede explicar este en el tratamiento de lasermatofitosis16,30.
El propósito de este estudio descriptivo fue determinar la activi-ad in vitro de cinco antifúngicos de uso habitual en el tratamientoe este tipo de micosis frente a distintas especies de dermato-tos, aisladas de pacientes entre marzo y junio de 2010, paravaluar la existencia de variaciones en el tiempo con respecto aos valores publicados en nuestro país en estudio anteriores (tabla)3,17–19,23,27,28,38.
ateriales y métodos
Se utilizaron 62 aislamientos de hongos dermatofitos obtenidos partir de muestras clínicas de pacientes atendidos entre marzo yunio de 2010 en el Servicio de Dermatología del Hospital Clínicoe la Universidad de Chile, J. J. Aguirre (Santiago de Chile). Los aisla-ientos fueron identificados por medio de métodos morfológicos y
ioquímicos en el Laboratorio de Micología antes de ser utilizadosara el estudio de la sensibilidad in vitro a los antifúngicos.
Para la obtención de los inóculos, todos los aislamientos fueronubcultivados en medio agar avena (para T. rubrum) y agar papaextrosa durante siete días a 28 ◦C. Las colonias obtenidas se cubrie-on con 1-2 ml de agua destilada, raspando la superficie con la puntae una pipeta Pasteur estéril para obtener suspensiones del micelioéreo de las colonias. La mezcla así obtenida de conidias e hifas se
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ransfirió a un tubo de ensayo estéril para permitir la precipitación,urante 20 min, de las partículas más pesadas. El sobrenadante seransfirió a otro tubo estéril y se agitó en vórtex (15 seg). La sus-ensión obtenida se ajustó espectrofotométricamente (80-82% de
ricana de Micología. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
transmitancia) antes de realizar las diluciones en medio de cul-tivo RPMI 1640 hasta obtener una concentración del inóculo de0,5-2,5 × 103 UFC/ml.
La sensibilidad in vitro a los antifúngicos se determinó por elmétodo de microdilución en caldo (M38-A), según lo recomendadopor el Clinical and Laboratory Standards Institute. Se emplearonlos siguientes antifúngicos: fluconazol (Pfizer, S. A.), terbinafina(Novartis AG), griseofulvina, itraconazol y clotrimazol (Laborato-rio Chile). Se prepararon soluciones madre de cada antifúngico conuna concentración cien veces mayor a aquella más alta a probar endimetilsulfóxido al 100%, excepto fluconazol, que fue disuelto enagua destilada estéril. Las soluciones fueron conservadas a −70 ◦Chasta el día de inoculación de las placas.
A partir de las soluciones madre de cada antifúngico se preparóla serie de diluciones a una concentración 10 veces superior a la finalusando como diluyente RPMI 1640 (Gibco BRL) con L-glutamina ysin bicarbonato de sodio, suplementado con glucosa al 2% y tam-ponado a pH 7 con 0,165 M de ácido morfolinopropano sulfónico.Con estas diluciones se realizó una nueva dilución 1:50 en RPMI1640. Estas soluciones fueron para cargar las microplacas y obte-ner las siguientes concentraciones finales para cada antifúngico:0,125-64 �g/ml para fluconazol; 0,03-16 �g/ml para terbinafina;0,03-8 �g/ml para griseofulvina y clotrimazol, y 0,015-8 �g/ml paraitraconazol10,16,23,24,34.
La prueba de microdilución en caldo se realizó en micropla-cas estériles de 96 pocillos con fondo plano. En la columna 1 seagregaron 200 �l de medio de cultivo RPMI 1640 como control deesterilidad, de la columna 2 a la 11 se anadieron 100 �l del inóculoy 100 �l del antifúngico en diluciones seriadas (concentracionesdivididas en potencias de dos comenzando por el valor más alto).La columna 12 se llenó con 100 �l del inóculo y 100 �l del dilu-yente (control de crecimiento). En cada prueba se incluyeron cepasde control de calidad Candida parapsilosis ATCC 22019 y Candidakrusei ATCC 625816. Las microplacas se incubaron en atmósferahúmeda a 35 ◦C durante cinco días, siendo revisadas cada 24 h desdesu inoculación.
La actividad antifúngica se determinó mediante las concen-traciones mínimas inhibitorias (CMI), definidas como aquellasconcentraciones capaces de inhibir el desarrollo del hongo en un80% en comparación con el crecimiento obtenido en el pocillode control, con inóculo y sin antifúngico15. También se calcula-ron las concentraciones inhibitorias parciales CMI50 y CMI90, quecorresponden a aquellas concentraciones de antifúngico capacesde inhibir el desarrollo del inóculo en un 50 y un 90%, respec-tivamente, en comparación con los controles de crecimiento. Lacomparación estadística de los grupos se hizo utilizando el test deStudent (p < 0,05).
Resultados
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De los 62 aislamientos evaluados, 37 (59,68%) correspondierona dermatofitos aislados de mujeres, de los que 22 eran T. rubrumy 15 T. mentagrophytes, mientras que los 25 restantes (40,32%) lo
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Tabla 1Rangos de concentración mínima inhibitoria de las especies más comunes de dermatofitos encontradas en Chile
Especies Fluconazol Itraconazol Clotrimazol Terbinafina Griseofulvina
Trichophtyton rubrum 0,5-1 0,03-0,06 0,03-0,06 0,03-0,06 0,03-0,06Trichophyton mentagrophytes 0,125-0,5 0,03-0,06 0,03-0,06 0,03-0,06 0,03-0,06Microsporum canis 1-32 0,125-0,25 0,03-0,125 0,03-0,06 0,03-0,125
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alores expresados en �g/ml.uente: Carrillo-Munoz5, Díaz et al.19, Espinel-Ingroff et al.20, Mock et al.26, Sentam
ueron de varones (14 T. rubrum y 11 T. mentagrophytes). No exis-ieron diferencias estadísticamente significativas en la distribucióne especies según el sexo de los pacientes. El 95,24% (n = 59) corres-ondió a aislamientos obtenidos de unas y espacio interdigital delie, con diagnóstico de tinea unguium en el paciente. Solo el 4,76%n = 3) de los aislamientos fueron aislados de pacientes diagnosti-ados de tinea pedis.
Las cepas ATCC que se incluyeron como control de calidad segúnl protocolo del Clinical and Laboratory Standards Institute15 pre-entaron unos valores de CMI a fluconazol y a itraconazol dentro deos límites establecidos en este documento. La sensibilidad de losislamientos de este estudio a los antifúngicos ensayados se exponen la tabla 2 como los rangos de CMI obtenidos, así como los valorese las concentraciones parciales (CMI50 y CMI90). Ese rango de con-entraciones obtenido para fluconazol (0,25-1 �g/ml) fue más altoue el de clotrimazol, terbinafina e itraconazol (0,03-0,06 �g/ml), ol de griseofulvina (0,015-0,03 �g/ml) frente a los aislamientos de. rubrum y T. mentagrophytes.
Solo se encontraron diferencias estadísticamente significati-as entre fluconazol y el resto de antifúngicos ensayados. Deodos los antifúngicos analizados, fluconazol fue el menos activorente a T. rubrum (CIM50 0,25 �g/ml; CIM90 0,5 �g/ml); la CMI50
la CMI90 fueron de 0,25 �g/ml para T. mentagrophytes (tabla). En cambio, las concentraciones inhibitorias parciales de itra-onazol (CMI50 < 0,015 �g/ml; CMI90 0,03 �g/ml) para T. rubrumueron similares a las obtenidas en T. mentagrophytes (CMI50 yMI90 < 0,015 �g/ml) (tabla 1). Los valores de actividad de clotri-azol frente a T. rubrum (CMI50 < 0,03 �g/ml; CMI90 0,06 �g/ml)
ueron similares a los obtenidos en T. mentagrophytes (CMI50 yMI90 < 0,03 �g/ml) (tabla 2). La actividad de terbinafina coincidión ambas especies (CMI50 y CMI90 < 0,03 �g/ml), del mismo modoue con griseofulvina (CMI50 < 0,03 �g/ml; CMI90 0,06 �g/ml)tabla 2).
iscusión
La mayoría de las infecciones causadas por hongos dermato-tos pueden ser combatidas con antifúngicos de uso tópico, aesar de que existan casos que pueden requerir un tratamientoistémico11,16. A pesar de que la determinación de la sensibilidad initro a los antifúngicos de los hongos dermatofitos no se recomiendae forma rutinaria, y hasta hace poco tiempo no se disponía de unétodo estandarizado, este tipo de pruebas indican que el perfil de
ctividad antifúngica de los distintos fármacos no es el mismo enodos los casos11,21,22. Por ello, la determinación de la sensibilidadn vitro utilizando un método de referencia puede ser de ayuda pararedecir la efectividad de un antifúngico en el tratamiento de lasermatofitosis, algo demostrado en numerosas publicaciones20,25.or otro lado, a pesar de disponer en la actualidad de métodos deeferencia, los valores de corte de griseofulvina, clotrimazol y ter-inafina no han sido establecidos hasta la fecha, por lo que no seispone de criterios que indiquen que un aislamiento es sensible
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resistente a estas sustancias. Sí se habían propuesto los pun-os de corte para fluconazol e itraconazol15, siendo sensibles losislamientos con CMI inferiores a 8 �g/ml y 0,125 �g/ml, respecti-amente. La resistencia se situaba en valores superiores a 64 �g/ml
et al.31, Simpanya32.
y 1 �g/ml, también respectivamente, siendo los aislamientos convalores CMI intermedios a los citados sensibles dependientes dela dosis. En nuestro estudio todos los aislamientos estudiados fue-ron sensibles a fluconazol e itraconazol aplicando este criterio deinterpretación.
Los antifúngicos incluidos en este estudio correspondieron a losensayados en períodos de tiempo anteriores para disponer de unamejor comparación a la hora de valorar los cambios en los per-files de sensibilidad de las especias estudiadas19. Los valores deCMI obtenidos en este estudio para los azoles, 0,25-1 �g/ml parafluconazol y 0,03-0,06 �g/ml para itraconazol, son inferiores a losdescritos por Araújo et al. en Brasil, cuyos valores oscilaron con elfluconazol entre 2 y 32 �g/ml para T. rubrum, y entre 4 y 16 �g/mlpara T. mentagrophytes. Con itraconazol, el intervalo de CMI fuede 0,03-4 �g/ml para T. rubrum, y de 0,03 a 0,25 �g/ml para T.mentagrophytes1. Igualmente, los valores publicados por Siqueiraet al. indicaron una actividad inferior de fluconazol (0,125-8 �g/mlpara T. rubrum, y 0,5-16 �g/ml para T. mentagrophytes)33. Nues-tros resultados pueden situarse en el mismo rango de actividadque los de Sarifakioglu et al. para estas sustancias, y los de otrostrabajos en los que se descartó la existencia de patrones de sensi-bilidad distintos según el grupo ecológico de los dermatofitos10,30.Estos valores coinciden con los obtenidos con aislamientos pro-cedentes de otras áreas geográficas para terbinafina e itraconazol(0,03 �g/ml)10. Sin embargo, al compararlos con los resultados delos aislamientos de otras muestras patológicas distintas, la CMI90 denuestros aislamientos para terbinafina fue una dilución más baja, yel rango de CMI, mucho más estrecho5,7. Asimismo, los rangos deactividad in vitro para terbinafina (0,03-0,06 �g/ml) obtenidos enel presente estudio para las dos especies también fueron más bajosrespecto a los de Cetinkaya et al., que describieron valores de 0,03-4 �g/ml para T. rubrum y de 0,03-1 �g/ml para T. mentagrophytes,o los de Arzeni et al., con un número inferior de aislamientos de T.mentagrophytes2,12.
Todos los aislamientos estudiados fueron sensibles a todos losazoles incluidos en el estudio (fluconazol, itraconazol y clotrima-zol), pero también a griseofulvina y terbinafina, a pesar de nodisponer de valores de puntos de corte de CMI, ya que las CMIobtenidas están muy por debajo de los valores en los que estassustancias se acumulan en la piel. Si se compara con los resul-tados obtenidos por medio de un método de difusión en agar, lasensibilidad de estos aislamientos fue notablemente superior a laprocedente de otras áreas geográficas, cuyas tasas de resistenciafueron del 48,8% para fluconazol, 3,6% para clotrimazol, 20% paraitraconazol y 4% para terbinafina6. También se han descrito ais-lamientos con una baja sensibilidad a fluconazol por medio demétodos de microdilución4.
Respecto a los valores publicados por otros autores en la mismaárea geográfica con anterioridad, no se observaron variaciones alo largo del tiempo en los rangos de CMI de las especies de der-matofitos más frecuentes en Chile para estos cinco antifúngicos deuso común en clínica. Sin embargo, los datos obtenidos mostraron
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rangos de CMI inferiores en su límite superior a los anteriores utili-zando el mismo método, pero con un número en este caso inferiorde aislamientos estudiados19. Los actuales indican una CMI90 infe-rior para fluconazol, itraconazol, clotrimazol y terbinafina, mientras
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que el valor para griseofulvina fue similar19. Mock et al. habían des-crito una elevación de las CMI frente a los dermatofitos en paísesdesarrollados, lo que explicaría una disminución de la sensibili-dad como consecuencia de la exposición a los antifúngicos, nodemostrada en nuestro entorno26. La diferencia entre esos valoreselevados y los obtenidos en este estudio podría estar relacionadamás con factores metodológicos que con una disminución de la sen-sibilidad, ya que dicho estudio utilizó una técnica de dilución enagar con un largo período de incubación (necesario para el creci-miento de los hongos dermatofitos) que podría haber alterado ladifusibilidad de los antifúngicos. No obstante, la actividad de fluco-nazol, itraconazol, clotrimazol, terbinafina y griseofulvina es muyelevada frente a los aislamientos ensayados, si bien no se observauna variación respecto a los patrones de actividad en el mismoentorno en períodos de tiempo anteriores, a pesar de que sí seconstata alguna diferencia con respecto a los valores de otras áreasgeográficas.
En nuestro país, los antifúngicos utilizados para el tratamientode las dermatofitosis se presentan como lacas (ciclopiroxolaminay amorolfina), cremas (azoles) y otras presentaciones de uso sis-témico (terbinafina, fluconazol, itraconazol y griseofulvina). Losestudios nacionales citados en este trabajo describen una buenaactividad antifúngica in vitro frente a los dermatofitos, lo que evi-dencia una buena eficacia in vivo, pero no hay estudios clínicosque hayan corroborado esto. El fluconazol oral está indicado en eltratamiento de las dermatofitosis (tinea cruris, tinea corporis, tineapedis y onicomicosis), en aquellos casos en que haya habido fra-caso terapéutico a otros antifúngicos, o si hay mala tolerancia porparte del paciente. Fich et al. evaluaron una serie de nueve pacien-tes y solo uno de ellos mostró una curación clínica a los 3 mesesde tratamiento23. Las tasas de curación de fluconazol son inferio-res a las de terbinafina. Por tanto, para algunos clínicos, terbinafinaes el tratamiento de elección de las dermatofitosis, especialmentelas onicomicosis, a pesar de que en la literatura extranjera flucona-zol sigue describiéndose como un buen antifúngico. Se requierenestudios clínicos bien disenados que permitan que el clínico puedaseleccionar los mejores antifúngicos disponibles.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Referencia no citada
9.
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