evaluacion de un estudio de medicamentos

EVALUACIÓN DE ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS

DIANA PATRICIA MORAFARMACOLOGIA CLINICA

¿CUANDO PODEMOS DECIR QUE LOS RESULTADOS DE UN ESTUDIO

SON VALIDOS Y APLICABLES?

La calidad de los ensayos clínicos publicados: Las evidencias bajo sospecha

Publicación de datos parciales:

Estudio CLASS (JAMA 2000): celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno en osteoartritis y AR.

Menor incidencia de ulceras sintomáticas que los AINEs

Defectos de diseño: resultados de los primeros meses de tratamiento, a 12 meses no hay diferencias.

Nuevas evidencias que cambian las cosas

• Terapia hormonal sustitutiva (WHI)

16.608 mujeres para evaluar riesgos y benef

Mayor riesgo CV (corto) y CA mama (largo) (estudios previos observacionales mostraban lo contrario) no en prevención primaria

Ensayos pequeños que justifican un registro

• Autorizacion de Rasburicasa por la EMA con base a 5 estudios (uno fase III con 52 pacientes pediatricos en comparacion al alopurinol) Muestra pequeña para evaluar incidencias a nivel renal.

2. APRENDER A LEER ENTRE LÍNEAS

Tipos de Validez

Validez Interna• Plantea si los resultados

obtenidos proporcionan una respuesta correcta según el objetivo del estudio.

• Ausencia de sesgos en el diseño, ejecución y análisis.

Validez externa• Informa sobre aplicabilidad de

las conclusiones del mismo a otros pacientes de acuerdo a aspectos como:

• Definición de la enfermedad• Criterios de selección de los

sujetos• Intervención como referencia,

pauta y dosis

Validez interna

Efecto observado debido a la intervención que han recibido el grupo intervención y el grupo control y no a otros factores Falsa conclusión

Aspectos básicos de la validez interna

Un buen nivel de validez se da por:

1. Asignación aleatoria.2. Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos. 3. Análisis por intención de tratar.

1. Asignación Aleatoria

• Grupo control• Grupo intervención

Intervención del Azar distribución equilibradada de todas las variables conocidas y desconocidas. Tamaños de muestra reducidos: asignación estratificada o por bloques

2. Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos

siempre existe un número de pacientes que no pueden ser seguidos

dropouts: Información sobre los abandonosWithdrawals: Pacientes que interrumpen el seguimiento y se retiranEas o criterios de exclusión

Responde a: -Se ha tenido en cuenta a todos los pacientes en los resultados?-Se ha realizado un seguimiento completo a los pacientes?

2. Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos

Si las características son diferentes a los sujetos que completan el estudio / debidos a la intervención invalida las conclusiones.Recomendaciones del grupo CONSORT diagrama de flujo (contar pérdidas de pacientes de cada fase del ensayo)1. reclutamiento.2. Asignación3. Seguimiento4. Análisis

RECLUTAMIENTO

ASIGNACION

SEGUIMIENTO

ANALISIS

3. Análisis por la intención de tratar

Exclusión de sujetos por no seguimiento del protocolo sesgo de comparación.

Sujetos se incluyen en el grupo al que han sido asignados independiente si recibieron o no correctamente la intervención, seguimiento o evaluación.

Refleja lo que ocurre realmente en la practica clínica

3. Análisis por la intención de tratar

Análisis que incluye a todos los pacientes en los grupos a los que fueron aleatoriamente asignados independientemente que

cumplieran o no los criterios de inclusión, tratamiento o desviación y abandono del tratamiento.

“Análisis que se realiza sobre los pacientes reclutados y aleatorizados que han recibido al menos una dosis del medicamento correcto según aleatorización”

Análisis por intención de tratar modificado

• Ejemplo estudio comparación entre Vosiconazol o Anfotericina B en sospecha de infección por hongos.

Analiza:Pacientes que cumplen criterios del análisis por intención a tratar y además presentan Dx confirmado o probable de infección fúngica realizado por un grupo independiente

Análisis por protocolo

• Estudia los pacientes de ambos grupos que han seguido el protocolo completo

• Algunos estudios incluyen AIT y AP. Resultado de la eficacia en pacientes en optimas condiciones y los reales

Intención a tratar

• Análisis que evalúan la seguridad de un fármaco ITT ya que el motivo para que un sujeto abandone el estudio pudo ser debido a una RA.

• Bioequivalencia, ayuda a concluir con mas facilidad que los resultados no son estadísticamente significativos sino demostrar la equivalencia

Ejemplo

Aspectos secundarios

EnmascaramientoComparabilidad inicial de los gruposComparabilidad de los grupos debe

mantenerse a lo largo de todo el seguimientoVariables intermedias o vicariantes

Enmascaramiento

• Simple, doble, triple• Mejor: doble ciego

• Disminución sesgo

Comparabilidad inicial de los grupos

• Evaluación de la comparabilidad inicial Asignación aleatoria no asegura el equilibrio de variables relevantes muestras pequeñas

• No similaridad , el análisis estadístico permite controlar la influencia de la diferencia y estimar el efecto del tratamiento

Comparabilidad de los grupos debe mantenerse a lo largo de todo el seguimiento

• Detección de sucesos entre el seguimiento, modificar la intervención o administrar otros tratamientos cointervención o dosis equivalentes entre medicamentos.

Variables intermedias o vicariantes

• Debe presentar una asociación consistente , fuerte e independiente con el desenlace

• Para evaluar resultados de eficacia• Deben reflejar el resultado final de manera

convincente fortaleza de las conclusiones

Variables intermedias o vicariantes

Resumen. Validez interna

Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la escala de A. Jaddad que permite descartar ensayos de baja calidad

2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad.

Ensayos clínicos dan resultados de eficacia pero nos interesa conocer la efectividad al aplicarlo a los pacientes.Se asocia al carácter multicéntrico (diferente procedencia, cultura y estilos de vida)

Criterios de selección, pauta y dosis del tratamiento adecuadas al problema de salud


Tener en cuenta:

• ¿es el fármaco con que se compara, el estándar adecuado y el que se emplea en la práctica habitual de mi hospital?

• ¿En caso de que el fármaco de comparación no sea el estándar de mi hospital, aporta el ensayo pivotal evidencia indirectas de utilidad?

• ¿las características basales de mis pacientes son similares a las del ensayo?criterios de selección

• ¿Los resultados pueden aplicarse a mi práctica?• ¿El seguimiento clínico y asistencial de mis pacientes es similar a las del

ensayo?• En los ensayos en que se utiliza una variable intermedia ¿Es ésta consistente

con el resultado final?• ¿Se han tenido en cuenta todos los desenlaces clínicamente importantes?

3. Relevancia de los resultados

Una intervención no debe basarse exclusivamente en el resultado de una prueba de significación estadística.

Debe realizar una estimación de la magnitud del efecto.

Estimación de la precisión con sus intervalos de confianza

Forma de presentar la magnitud del efecto

3 tipos de variables:1. Binarias2. Continuas3. Curvas de

supervivencia o “Time to an event”

En la mayoría de los estudios pivotales se emplean variables binarias (si/No) :% muertes%curación de pacientes% pacientes con respuesta clínica

Variables binarias

Medidas absolutas: (diferencia entre frecuencias del resultado en cada grupo)

• Reducción absoluta del riesgo (RAR)

• Número necesario a tratar (NNT)

Medidas relativas: (cociente entre las frecuencias)

• Reducción relativa del riesgo (RRR)

• Riesgo relativo del grupo tratamiento respecto al control (RR)

• Odds ratio (OR)RR y OR: Estudios observacionales, ensayos clínicos y meta-análisis

Medidas absolutas: Concepto y cálculo de RAR

Diferencia de eficacia entre los dos grupos.

Proporción de sucesos grupo control – proporción de sucesos grupo intervención

Medidas absolutas: Concepto y cálculo del NNT

NN de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia

- Cálculo fácil cuando la medida de eficacia sea expresada en variables binarias.- Útil para los cálculos farmacoeconómicos.

NNT= 1/RARSi en RAR está en porcentaje:

NNT=100/RAR

Medidas absolutas: Concepto y cálculo del NNT

Medidas Relativas: Concepto RRR (reducción relativa del riesgo)

Diferencia en la proporción de acontecimientos del control y el del tratamiento dividido por la proporción de acontecimientos del control

RRR= (1-RR)x100

Medidas Relativas: Concepto y cálculo de RR

Riesgo relativo: Prop. de eventos del grupo intervención / prop. grupo de referencia o control.

Ejemplo: Proporción de pacientes que sufre EA con el tratamiento estándar es 0.10 y la del grupo en estudio 0.125 el RR es:

0.125/0.1=1.25

Valor de 1= No hay diferencias<1 (denominador) o >1 (numerador) = La diferencia entre grupos es grande

Medidas Relativas: Concepto y cálculo de OR

• Odds Ratio: odds sobre odds• Resultado global comparadoMetaanálisis• Odds Razón en que:

Numerador: probabilidad de que ocurra un sucesoDenominador: probabilidad que tal suceso no ocurra

OR= p1/(1-p1) : p2/ (1-p2)

Medidas Relativas: Concepto y cálculo de OR (es retrospectivo)

Ejemplo: Después de un tratamiento antibiótico en un grupo de 10 pacientes, 4 presentan diarrea y en el grupo de control de 10 pacientes, 1 presenta diarrea. Calcule el OR:Odds 1: 4/6=0.66Odds 2: 1/9=0.11

OR= 0.66/0.11=6 hay 6 veces mas riesgo de desarrollar diarrea en el grupo con antibiotico versus el grupo control.

OR= p1/(1-p1) : p2/ (1-p2)

Medidas Relativas: Concepto y cálculo de OR

Relación entre RR y OR

Relación entre RR y OR

• RR es un cociente de relación de proporciones y el OR cociente o relación de dos odds.

• Expresan lo mismo pero utilizan escalas numéricas diferentes.

Proporciones= entre 0 y 1Odds= 0 e infinito (mayor cuando la incidencia de sucesos es >10%) los IC también aumentan

Relación entre medidas absolutas y relativas

Un RR o un OR son difíciles de traducir en beneficio si no se pasan a medidas absolutas.

- El RAR y el NNT se calculan a partir del RR si se conoce la incidencia.

Relación entre medidas absolutas y relativas

Precisión con que se estima el efecto

• Todas las magnitudes se deben acompañar de IC del 95%

• Cuanto mayor es el número de sujetos, mayor la precisión y más estrecho el IC.

• Cuando las medidas son RAR o RRR si el IC del 95% incluye un 0 no es estadísticamente significativo, debe excluirlo.

• Cuando se aplica a un RR u OR no debe tocar el 1.

Variables continuas: Diferencia de medias

Resultados en variables continuas, deben tener tabla con:-La media.-desviación estándar entre los dos grupos-Diferencia absoluta de medias con sus IC

*No es posible calcular el NNT

Variables continuas

Variables continuas: Diferencia de medidas

• Evalúa tiempo mediano de supervivencia o recaída

Curvas de supervivencia y Hazard Ratio

• Time to an event= resultados en forma de HR (diferencia entre dos curvas de supervivencia)

• Representa la reducción del riesgo de muerte/evento del grupo Tto Vs control durante el tiempo del estudio.

• Relación de las funciones Hazard.

HR= Hazard grupo A/ Hazard grupo B


• HR: riesgo instantáneo de desarrollar un evento en un momento determinadoEs una medida relativa que expresa la relación de eventos entre dos grupos no en un punto particular sino como medida final.

Interpretación:

Grupo A=1 vs B=0.651-0.65= 0.35 Cambiar a porcentaje

El tratamiento del grupo A disminuye el Riesgo relativo de muerte en un 35% con respecto al B en cualquier momento del seguimiento.


• También permite calcular el RAR y NNT de acuerdo a determinado tiempo en la gráfica: 1 año, 3 años, etc.

• Datos de riesgo de cada grupo y diferencia de riesgos.

Relevancia clínica de los resultados

Anterior + 2 puntos básicos:-Magnitud del efecto de relevancia clínica (punto de vista clínico y estadístico)

Punto de vista clínico: (subjetivo)-variabilidad de los resultados en un medio asistencial -En estudios de no inferioridad y bioequivalencia: valor delta (valor de la media de diferencias mínimas clínicamente relevantes)

BIOEQUIVALENCIA

Cp

t

INNOVADOR

12 PERSONAS

Cp

t

GENERICO

12 PERSONAS

LAVADO

Cp

INNOVADOR

12 PERSONAS t t

Cp

GENERICO

12 PERSONAS

BIOEQUIVALENCIA

Cp

t

INNOVADOR

24 PERSONAS

Cp

t

GENERICO

24 PERSONAS

Cmax

INNOVADOR VS GENERICO

24 PERSONASt

ABC

CmaxTmaxABC

80% Y 125% DE SIMILITUD

Cp

tmax

Punto de vista clínico

-estudios de superioridad: tamaño de la muestra-valores de relevancia clínica: medidas de calidad de vida (QoL)-parámetros de agencias evaluadoras (FDA) mediciones de eficacia de acuerdo a variables: ej: retrovirales valor delta del orden 10-12%-Opinión clínica de acuerdo a la enfermedad y variables evaluadas.

Las evidencias de equivalencia terapéutica

Determinar el estudio clínico:• Estudios de superioridad, equivalencia o no inferioridad.De acuerdo al estudio, la equivalencia terapéutica se clasifica en 5 niveles de evidencia:

BIBLIOGRAFÍA

4º curso. Evaluación y selección de medicamentos. Manual para la evaluación de nuevos fármacos.

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