estudios farmacologicos en mexicanos

8/9/2019 Estudios Farmacologicos en mexicanos

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INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

SECCIN DE ESTUDIOS DE POSGRADO EINVESTIGACIN

Estudios farmacocinticos en mexicanos.Evidencia de diferencias intertnicas y susposibles causas

Tesis que presenta

M. en C. Miriam del Carmen Carrasco Portugal

Para obtener el Grado de

Doctora en Ciencias en Investigacin en Medicina

Director de tesis: Dr. Francisco Javier Flores Murrieta

Mxico, D.F. Noviembre de 2008.


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Este trabajo se realiz en la Unidad de Investigacin en

Farmacologa del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

Ismael Coso Villegas, SSA, bajo la direccin del Dr. Francisco

Javier Flores Murrieta y con el apoyo del Consejo Nacional de

Ciencia y Tecnologa.


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RESULTADOS DE ESTA INVESTIGACIN SE PRESENTARON EN

CONGRESOS Y/O ESTN PUBLICADOS EN:

PRESENTACIONES EN CONGRESOS.

33rd Annual Meeting of American College of Clinical Pharmacology. Phoenix,

Arizona, USA. Evidence for Interethnic Variability in the Oral Pharmacokinetics

of Meloxicam.

33rd Annual Meeting of American College of Clinical Pharmacology. Phoenix,

Arizona, USA. Pharmacokinetic of Oral Metoprolol in Mexican Volunteers.

48thAnnual Annual Meeting of the Western Pharmacology Society, San Diego,CA, USA. Evidence for Interethnic Differences in the Bioavailability of

Clindamycin. Este trabajo obtuvo Reconocimiento por ser finalista en las

presentaciones orales de estudiantes.

XI Congreso Latinoamericano de Cromatografia y Ciencias Afines (COLACRO).

Mrida, Yucatn, Mx. Un Mtodo Rpido y Sencillo para la Determinacin de

Gatifloxacina y Levofloxacina en Plasma por Cromatografa de Lquidos de Alta

Resolucin.

35th Annual Meeting of the American College of Clinical Pharmacology.

Cambridge, MA, USA. Comparative Bioavailability of Two Oral Formulations of

Gatifloxacin in Mexican Volunteers. Evidence for Interethnic Variability.

35th Annual Meeting of the American College of Clinical Pharmacology.

Cambridge, MA, USA. Comparative Bioavailability of Three Oral Formulations

of Levofloxacin in Mexican Volunteers. Evidence for Interethnic Variability.

50thAnnual Meeting of Western Pharmacology Society. Banff, Alberta, Canad.

Evidence for Interethnic Differences in the Oral Pharmacokinetics of Several

Fluoroquinolones. Este trabajo obtuvo Reconocimiento y Mencin

Honorficaen las presentaciones de cartel.


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PUBLICACIONES.

Further Evidence for Interethnic Difference in the Oral Pharmacokinetics of

Meloxicam. Miriam del Carmen Carrasco-Portugal, Jos Carlos Aguilar-

Carrasco, Miguel Lujn, Gerardo Reyes-Garca, Roberto Medina-Santilln andFrancisco J. Flores-Murrieta. Clin Drug Invest 2005; 25(5):307-313.

Bioequivalence of Two Oral Formulations of Metoprolol. Miriam del Carmen

Carrasco-Portugal, Jorge E. Herrera and Francisco J Flores-Murrieta. Proc.

West. Pharmacol. Soc. 2006; 49: 42-44.

Gender Differences in the Oral Pharmacokinetics of Fluconazole. Miriam del C.

Carrasco-Portugal and Francisco J. Flores-Murrieta. Clin Drug Invest. 2007;27:851-855.

Evaluation of Gender in the Oral Pharamacokinetics of Clindamycin in Humans.

Carrasco-Portugal M del C, Lujn M and Flores-Murrieta FJ. Biopharm Drug

Dispos. 2008 29:427-430.


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NDICE

LISTA DE FIGURAS I

LISTA DE TABLAS VII

ABREVIATURAS XI

ABSTRACT XIV

RESUMEN XV

INTRODUCCIN

1. FARMACOCINTICA1.1. ABSORCIN 11.2. DISTRIBUCIN 61.3. ELIMINACIN 8

1.3.1.METABOLISMO 81.3.2.EXCRECIN RENAL 121.3.3.OTRAS VAS DE ELIMINACIN 14

2. ANL ISIS FARMACOCINTICO2.1. ABORDAJE COMPARTIMENTAL Y NO COMPARTIMENTAL 14

2.1.1. MODELOS MATEMTICOS EN FARMACOCINTICA 152.1.2. MODELOS COMPARTIMENTALES 16

2.1.2.1. MOD. ABIERTO DE UN COMPARTIMENTO 162.1.2.2. MOD. ABIERTO DE DOS COMPARTIMENTOS 22

2.1.3. MODELOS INDEPENDIENTE 252.1.4. PARMETROS FARMACOCINTICOS OBTENIDOS POR

TCNICAS NO COMPARTIMENTALES 25

3. FARMACOGENTICA3.1. POLIMORFISMOS 283.2. CITOCROMO P450 29

3.2.1. FAMILIA CYP1 303.2.2. FAMILIA CYP2 313.2.3. FAMILIA CYP3 34

3.3. GLICOPROTENA P 363.3.1. IMPLICACIONES FARMACOCINTICAS DE LA PGP 38

3.4. EL CITOCROMO Y LA GLICOPROTENA P 403.4.1. FRMACOS METABOLIZADOS POR EL CYP Y/O PGP QUE

PRESENTAN DIFERENCIAS FARMACOCINTICA ENTRE POBLACIONES 40

4. JUSTIFICACIN 42

5. OBJETIVO GENERAL 425.1. OBJETIVOS PARTICULARES 42

6. MATERIAL Y MTODOS6.1. POBLACIN 436.2. ANLISIS FARMACOCINTICO Y ESTADSTICO 44

7. RESULTADOS7.1. NIFEDIPINA 467.2. CLINDAMICINA 487.3. MELOXICAM 517.4. PIROXICAM 537.5. PANTOPRAZOL 547.6. METOPROLOL 56


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7.7. CIPROFLOXACINA 597.8. LEVOFLOXACINA 617.9. GATIFLOXACINA 647.10. CEFALEXINA 677.11. FLUCONAZOL 69

8. DISCUSIN 72

9. CONCLUSIONES 84

10. BIBLIOGRAFA 85

11. APNDICES TCNICOS POR FRMACO EVALUADO1.NIFEDIPINA 982. CLINDAMICINA 1023. MELOXICAM 1074. PIROXICAM 1125. PANTOPRAZOL 1166. METOPROLOL 1207. CIPROFLOXACINA 1258. LEVOFLOXACINA 1309. GATIFLOXACINA 13510. CEFALEXINA 14011. FLUCONAZOL 145

12. APENDICES CITOCROMO P450A, CYP1A2 150B, CYP2B6 150C, CYP2C8 151D, CYP2C19 151E, CYP2C9 152F, CYP2D6 153G, CYP2E1 154H, CYP3A4 155


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I

LISTA DE FIGURAS.

Figura 1. Esquematizacin de la farmacocintica. 2

Figura 2. Esquematizacin de la absorcin. 6

Figura 3. Esquematizacin de la participacin de las enzimas en

reacciones de fase I en el metabolismo de los frmacos. 9

Figura 4. Esquematizacin de la reaccin de oxidacin del citocromo. 10

Figura 5. Esquematizacin del Metabolismo de primer paso. 11

Figura 6. Esquematizacin del MAUC. 18

Figura 7. Representacin grfica del MAUC. 20

Figura 8. MAUC Administracin oral. 22

Figura 9. Representacin grfica del MAUC administracin oral. 22

Figura 10. Esquematizacin del MADC Administracin intravenosa. 23

Figura 11. Representacin grfica del MADC i.v. 25

Figura 12 Representacin del curso temporal de las concentraciones

despus de la administracin oral de un frmaco. 27

Figura 13. Esquematizacin de la Pgp. 39

Figura 14. Esquematizacin del mecanismo de accin de la Pgp. 40

Figura 15. Cp de nifedipina y parmetros farmacocinticos obtenidos en

este estudio. 47

Figura 16. Comparacin del ABC/D de nifedipina entre diferentes

poblaciones. 48

Figura 17. Meta-anlisis de la comparacin del ABC/D de nifedipina

entre las diferentes poblaciones. 48

Figura 18. Cp de clindamicina y parmetros farmacocinticos

obtenidos en este estudio en poblacin mexicana. 49


10/190

II

Figura 19. Comparacin del ABC de clindamicina entre las diferentes

poblaciones. 50

Figura 20. Meta-anlisis de las diferentes poblaciones comparadas

para clindamicina. 51

Figura 21. Cp de meloxicam y parmetros farmacocinticos


Figura 22. Comparacin del ABC de meloxicam entre las diferentes

poblaciones. 53


para meloxicam. 53

Figura 24. Cp de piroxicam y parmetros farmacocinticos


Figura 25. Comparacin del ABC de piroxicam entre las diferentes

poblaciones. 55

Figura 26. Cp de pantoprazol y parmetros farmacocinticos


Figura 27. Cp de metoprolol y parmetros farmacocinticos


Figura 28. Comparacin del ABC de metoprolol entre las diferentes

poblaciones. 59


para metoprolol. 59

Figura 30. Histograma de la distribucin de frecuencias de

metoprolol en mexicanos, resultado de este estudio. 60

Figura 31. Cp de ciprofloxacina y parmetros farmacocinticos


11/190

III


Figura 32. Comparacin del ABC de ciprofloxacina entre las

diferentes poblaciones. 62


para ciprofloxacina. 62

Figura 34. Cp de levofloxacina y parmetros farmacocinticos


Figura 35. Comparacin del ABC de levofloxacina entre las diferentes

poblaciones. 64


para levofloxacina. 65

Figura 37. Cp de gatifloxacina y parmetros farmacocinticos


Figura 38. Comparacin del ABC de gatifloxacina entre las diferentes

poblaciones. 67


para gatifloxacina. 67

Figura 40. Cp de cefalexina y parmetros farmacocinticos obtenidos

en este estudio en poblacin mexicana. 68

Figura 41. Comparacin del ABC de cefalexina entre las diferentes

poblaciones. 69


para cefalexina. 70

Figura 43. Cp de fluconazol y parmetros farmacocinticos



12/190

IV


para fluconazol. 72

LISTA DE FIGURAS DE LOS APNDICES.

1) NIFEDIPINA

Figura 1. Cromatogramas tpicos de nifedipina obtenidos en este

estudio. 99

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de nifedipina. 100

Figura 3. Curso temporal de las Cp de nifedipina. 101

2) CLINDAMICINA

Figura 1. Cromatogramas tpicos de clindamicina obtenidos en

este estudio. 104

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de clindamicina. 105

Figura 3. Curso temporal de las Cp de clindamicina. 105

3) MELOXICAM

Figura 1. Cromatogramas tpicos de meloxicam obtenidos en

este estudio. 109

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de meloxicam. 109

Figura 3. Curso temporal de las Cp de meloxicam. 110

4) PIROXICAM

Figura 1. Cromatogramas tpicos de piroxicam obtenidos en este


13/190

V

estudio. 113

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de piroxicam. 114

Figura 3. Curso temporal de las Cp de piroxicam. 114

5) PANTOPRAZOL

Figura 1. Cromatogramas tpicos de pantoprazol obtenidos en este

estudio. 117

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de pantoprazol. 118

Figura 3. Curso temporal de las Cp de pantoprazol. 119

6) METOPROLOL

Figura 1. Cromatogramas tpicos de metoprolol obtenidos en este

estudio. 122

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de metoprolol. 122

Figura 3. Curso temporal de las Cp de metoprolol. 123

7) CIPROFLOXACINA

Figura 1. Cromatogramas tpicos de ciprofloxacina obtenidos en

este estudio. 127

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de ciprofloxacina. 128

Figura 3. Curso temporal de las Cp de ciprofloxacina. 128

8) LEVOFLOXACINA

Figura 1. Cromatogramas tpicos de levofloxacina obtenidos

en este estudio. 133

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de levofloxacina. 133


14/190

VI

Figura 3. Curso temporal de las Cp de levofloxacina. 133

9) GATIFLOXACINA

Figura 1. Cromatogramas tpicos de gatifloxacina obtenidos en

este estudio. 137

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de gatifloxacina. 138

Figura 3. Curso temporal de las Cp de gatifloxacina. 138

10) CEFALEXINA

Figura 1. Cromatogramas tpicos de cefalexina obtenidos en

este estudio. 142

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de cefalexina. 143

Figura 3. Curso temporal de las Cp de cefalexina. 143

11) FLUCONAZOL

Figura 1. Cromatogramas tpicos de fluconazol obtenidos en

este estudio. 147

Figura 2. Linealidad del para la determinacin de fluconazol. 148

Figura 3. Curso temporal de las Cp de fluconazol. 148


15/190

VII

LISTA DE TABLAS.

Tabla 1. Factores que influencian la absorcin de los frmacos. 3

Tabla 2. Interacciones medicamentosas que afectan la absorcin. 4

Tabla 3. Relacin de la frecuencia de acetiladores en diferentes

poblaciones. 30

Tabla 4. Efectos adversos de clindamicina observados en este

estudio. 51

Tabla 5. Parmetro farmacocinticos de pantoprazol entre

diferentes poblaciones. 57

Tabla 6. Parmetro farmacocinticos de fluconazol entre diferentes

poblaciones. 72

TABLAS DE LOS APNDICES.

1) NIFEDIPINA

Tabla 1. Datos demogrficos de los voluntarios participantes en el

estudio de nifedipina. 100

Tabla 2. Precisin y exactitud del mtodo para determinar nifedipina

(intra e interensayo). 100

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de nifedipina. 101

2) CLINDAMICINA

Tabla 1. Datos demogrficos de los voluntarios participantes en el

estudio de clindamicina. 103

Tabla 2. Precisin y exactitud del mtodo para determinar


16/190

VIII

clindamicina (intra e interensayo). 104

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de clindamicina. 105

3) MELOXICAM

Tabla 1. Datos demogrficos de los voluntarios participantes en

el estudio de meloxicam. 108


meloxicam (intra e interensayo). 109

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de meloxicam. 110

4) PIROXICAM


el estudio de piroxicam. 114

Tabla 2. Precisin y exactitud del mtodo para determinar piroxicam


Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de piroxicam. 115

5) PANTOPRAZOL


el estudio de pantoprazol. 118


pantoprazol (intra e interensayo). 118

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de nifedipina. 119

6) METOPROLOL


17/190

IX


el estudio de metoprolol. 121


metoprolol (intra e interensayo). 122

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de metoprolol. 123

7) CIPROFLOXACINA


el estudio de ciprofloxacina. 126


ciprofloxacina (intra e interensayo). 127

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de ciprofloxacina. 128

8) LEVOFLOXACINA


el estudio de levofloxacina. 131


levofloxacina (intra e interensayo). 132

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de levofloxacina. 132

9) GATIFLOXACINA


el estudio de gatifloxacina. 136


gatifloxacina (intra e interensayo). 137


18/190

X

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de gatifloxacina. 138

10) CEFALEXINA


el estudio de cefalexina. 141

Tabla 2. Precisin y exactitud del mtodo para determinar cefalexina


Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de cefalexina. 143

11) FLUCONAZOL


el estudio de fluconazol. 146


fluconazol (intra e interensayo). 147

Tabla 3. Parmetro farmacocinticos de fluconazol. 148

TABLAS DE LOS APNDICES DEL CITOCROMO P450.

A. CYP1A2 150

B. CYP2B6 150

C. CYP2C8 151

D. CYP2C19 151

E. CYP2C9 152

F. CYP2D6 153

G. CYP2E1 154

H. CYP3A4 155


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XI

LISTA DE ABREVIATURAS.

ABC rea bajo la curva.

ADN Adenosin di nucletido.

AINE Analgsico anti-inflamatorio no esteroidal.

ATP Adenosin tri fosfato.

Cmax Concentracin mxima.

Cl Depuracin.

Clh Depuracin heptica.

Clp Depuracin pulmonar.

Clr Depuracin renal.

Clt Depuracin total (Es la suma de todas las depuraciones).

Cp Concentracin plasmtica.

Cp0 Concentracin plasmtica inicial o al tiempo cero.

CYP Citocromo P450.

D Dosis.

Di.v. Dosis intravenosa.

e.e. Error estndar.

F Biodisponibilidad.

Fe Fierro o Hierro.

GI Gastrointestinal.

H2O Molcula de agua.

HPLC Cromatografa lquida de alta resolucin (High Performance Liquid

Chromatography).

h horas.

IM Intramuscular.


20/190

XII

i.v. Administracin intravenosa.

Ka Constante de absorcin.

kDa Kilodaltn.

Ke Constante de eliminacin.

K12 Constante de velocidad del paso del frmaco del compartimento 1 al 2.

K21 Constante de velocidad del paso del frmaco del compartimento 2 al1.

K10 Constante de velocidad de eliminacin del frmaco del compartimento 1.

log Logaritmo base 10.

MAUC Modelo abierto de un compartimento.

MADC Modelo abierto de dos compatimentos.

MDR1 Resistencia mltiple a frmacos que es sinnimo de Pgp.

g Microgramos.

ml Mililitros.

mg Miligramos.

NADPH N-Adenosin di fosfato en su forma reducida.

NAT2 N-acetiltransferasa 2.

Ng Nanogramos.

O2 Molcula de Oxgeno.

Pgp Glicoprotena P.

pH Potencial de iones hidrgeno.

Pka Potencial de la constante de acidez.

Prot Protena.

rpm Revoluciones por minuto.

SC Subcutnea.

SNP Polimorfismo de nucletidos simple.


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XIII

SL Sublingual.

t Tiempo.

t0 Tiempo cero o inicial.

t1/2 Tiempo de vida media.

Tmax Tiempo al que se alcanza la concentracin mxima.

Vd Volumen de distribucin.

VIH Virus de Inmunodeficiencia Humana.

X0 Dosis administrada al tiempo cero o inicial.


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23/190

XV

RESUMEN

La respuesta ante un mismo frmaco puede variar importantemente enmagnitud, debido a mltiples factores que juegan un papel determinante en larespuesta farmacolgica y se considera al componente gentico como elprincipal de ellos. Las principales variaciones farmacocinticas se deben al

metabolismo y se ha descrito la existencia de polimorfismos genticos endiversas reacciones metablicas (acetilacin, glucoronidacin y oxidacin). Enlas reacciones de oxidacin catalizadas por el citocromo P-450 (CYP),presentan polimorfismos el CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,CYP3A5 y CYP2E1, induciendo variaciones en los efectos en funcin de laactividad metablica del individuo. La informacin al respecto en la poblacinmexicana es limitada; sin embargo, est descrito que la proporcin deacetiladores lentos es del 30% y que las concentraciones alcanzadas porfrmacos metabolizados por CYP3A4 son mayores con respecto a poblacionescaucsicas. Debido a la poca informacin disponible en mexicanos, se decidievaluar la farmacocintica de frmacos metabolizados por diferentes vas, conel fin de establecer la existencia de diferencias en el metabolismo de los

mexicanos con respecto a otras poblaciones. Los frmacos se agruparoncomo: 1) Frmacos metabolizados por CYP3A4 y con influencia de laglicoprotena P (Pgp) (Nifedipina y Clindamicina), 2) Frmaco metabolizado porCYP3A4 y CYP2C9 (Meloxicam), 3) Frmaco metabolizado por CYP2C9(Piroxicam), 4) Frmaco metabolizado por CYP2C19 (Pantoprazol), 5) Frmacometabolizado por CYP2D6 (Metoprolol), 6) Frmacos con influencia de la Pgp(Ciprofloxacina, Levofloxacina y Gatifloxacina) y 7) Frmacos no metabolizadosy que no son sustratos de la Pgp (Cefalexina y Fluconazol). Participaron comomnimo 20 sujetos mexicanos por frmaco, para el cual se dise un protocolode acuerdo a las recomendaciones de la Declaracin de Helsinki, que fueevaluado y aprobado por un comit de tica. Los participantes firmaron la hojade consentimiento informado. Se midieron las concentraciones plasmticas pormtodos de cromatografa lquida de alta resolucin previamente validados. Elanlisis farmacocintico fue modelo independiente y los valores obtenidos secompararon con lo descrito en la literatura mediante meta-anlisis. Seobservaron diferencias entre poblaciones en los frmacos metabolizados por elCYP3A4 y en los sustratos de la Pgp; en ambos casos se alcanzaronconcentraciones mayores en mexicanos. No hubo diferencias significativas enfrmacos metabolizados por el CYP2C9, 2C19 y 2D6 ni en aquellos que no sonsustratos del CYP ni de la Pgp. Esto concuerda con reportes previos defrmacos metabolizados por el CYP3A4 en mexicanos; y en el caso de la Pgp,este es el primer reporte que sugiere diferencias en la poblacin mexicana ypuede deberse a su polimorfismo. Para las vas metablicas que no

presentaron diferencias, se muestra que la magnitud del polimorfismo no es tanimportante como para reflejarse en cambios en los promedios de laspoblaciones. Con esto concluimos que las diferencias farmacocinticasobservadas en la poblacin mexicana se presentaron en los frmacosmetabolizados por el CYP3A4 y en los sustratos de la Pgp, por lo que lapresencia de eventos adversos y reacciones txicas ocasionadas por estosfrmacos pueden ser ms frecuentes en nuestra poblacin.


24/190

1

INTRODUCCIN

1. FARMACOCINTICA

La farmacocintica es la parte de la farmacologa que se encarga de estudiar los

procesos por los cuales un frmaco atraviesa en el organismo, es decir,

absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin (Goodman y Gilman, 2006);

procesos que deben conocerse para comprender el efecto farmacolgico.

Mediante el estudio de la farmacocintica podemos conocer el curso temporal de

las concentraciones, la cantidad de frmaco y sus metabolitos en los fluidosbiolgicos, tejidos y/o excretas (Gibaldi, 1991; Wagner, 1983); esta evolucin

temporal del frmaco se esquematiza en las cuatro etapas, simultneas de la

absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin (figura 1).

El conocimiento del comportamiento farmacocintico permite optimizar los

tratamientos asegurndonos que las concentraciones sanguneas de los

frmacos se encuentren dentro del margen teraputico con el afn de obtener la

mxima eficacia y la mnima incidencia de eventos adversos.

1.1 ABSORCIN.

Cuando se administra un frmaco por cualquier va distinta a la intravascular

(oral, intramuscular, intradrmico, etc) ste se libera de la formulacin que lo

contiene y se diluye en los lquidos corporales dando lugar de esta manera al

proceso de absorcin (Gibaldi, 1991; Wagner, 1983).


25/190

2

Figura 1. Procesos farmacocinticos por los que atraviesa un frmaco despus de suadministracin oral.

La absorcin de un frmaco puede verse limitada por diferentes factores (tabla

1), que se clasifican como: dependientes de las caractersticas fisicoqumicas del

frmaco, los que dependen de la forma farmacutica y los factores fisiolgicos.

Los primeros incluyen las caractersticas fisicoqumicas de la materia prima

utilizada, la solubilidad, el pKa, el polimorfismo, la forma del cristal y el tamao

de partcula, entre otros. En los que dependen de la forma farmacutica se

observan la disolucin del medicamento, el tipo de excipientes utilizados, ladureza, la friabilidad, el recubrimiento, etc. y en los factores fisiolgicos se

encuentran el pH gastrointestinal, el tiempo de vaciado gstrico, el flujo

sanguneo esplcnico y la motilidad intestinal, entre otros (Mungall, 1983;

Mayersohn, 1987).

FARMACOCINTICA

Frmaco en laforma

farmacutica

Partculas defrmaco en los

fluidosgastrointestinales

Frmacoen solucin

Hgado

CompartimentoCentral

libre unido a prot

CompartimentoPerifrico(Tejidos)

Biofase

EFECTOFARMACOLOGICO

ABSORCIN

GI, Percutnea,SC, IM, Ocular,SL, etc

METABOLISMO

Activacin,DesactivacinPolarizacin

EXCRECINUrinariaBiliarPulmonarSalivar

REABSORCINRenalTubularEnteroheptica

LIBERACIN

DISOLUCIN


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3

TABLA 1.Factores que tienen influencia en la absorcin gastrointestinal. (Tomada de Mungall,1983).

Adicionalmente a los factores ya mencionados, existen otros que modifican la

absorcin de los frmacos, como la administracin concomitante de otros

frmacos (tabla 2) (Rowland y Tozer, 1995), la actividad de la glicoprotena p

(Pgp), que es una bomba de eflujo que reduce la biodisponibilidad de algunos

frmacos ya que limita su absorcin y la actividad del citocromo P-450 intestinal

(CYP3A), que tambin disminuye la absorcin de ciertos frmacos debido al

metabolismo previo a su ingreso a la circulacin sistmica (Goodman y Gilman,

2006; Lamba y cols, 2002; Yasuda y cols, 2002).

FACTORES FISIOLGICOS FACTOR ESPECFICO EFECTOVaciado gstrico Cantidad de alimento

Consistencia de los alimentos(viscosidad)

Presin osmtica

Incrementos en la cantidad dealimentos ingeridos

incrementan tambin elvaciado gstrico, seguido poruna disminucin en lavelocidad del vaciado, loslquidos son desalojados msrpidamente que los alimentosslidos.

Las grasas disminuyen lavelocidad del vaciado.

Incrementos de la viscosidadreducen la velocidad delvaciado.

Incrementos en la presinosmtica reducen la velocidaddel vaciado.

Motilidad Intestinalcon respecto al tiempo detrnsito de los medicamentos

Viscosidad de los alimentos Alimentos slidos retrasan eltiempo de trnsito ydisminuyen la velocidad dedisolucin y difusin delfrmaco.

Flujo sanguneo esplcnico ymesentrico.

Flujo hacia los rganos.

Alimentos

Actividad fsica

Ingesta alta de alimentos serefleja en incrementos del flujosanguneo esplcnico es decirde perfusin a los rganos.

La actividad fsica rudadisminuye el flujo sanguneoen el rea esplcnica (hacialos rganos).


27/190

4

La mayora de los frmacos se absorben por difusin pasiva (es decir sin gasto

de energa) en el intestino delgado. Al llegar a la sangre inmediatamente se

empiezan a distribuir a los diferentes tejidos y rganos por lo que su eliminacin

del organismo ocurre de manera simultnea.

Tabla 2. Interacciones medicamentosas que afectan la absorcin gastrointestinal de losfrmacos. (Tomada de Mungall, 1983).

Cambios en el pH gstrico o intestinal Anticidos

Cambios en la motilidad intestinal Catrticos o Purgantes

Cambios en la perfusin gstrica CardiotnicosVasodilatadores

Antiarrtmicos

Interferencias con la funcin de la mucosaintestinal

NeomicinaColchicina

Quelacin TetraciclinaAlgunos elementos como:Calcio, Magnesio, Aluminio o Hierro.

Unin a resinas de intercambio inico ColestiraminaFrmacos cidos

Absorcin Carbn activadoAnticidos

Solucin en lquidos pocos solubles Aceite mineral

La velocidad de absorcin puede estar limitada por diferentes factores que

tienen que ver con las propiedades fisicoqumicas del frmaco (grado de

ionizacin de la molcula, liposolubilidad y peso molecular); las molculas de

alto peso molecular tienen mas limitaciones para absorberse por su tamao, las

molculas no ionizadas son las que se absorben con mayor facilidad y los

compuestos con mayor liposolubilidad se absorben mejor por las caractersticas

de las membranas (Goodman y Gilman, 2006; Mayersohn, 1987). La superficie

del lugar en donde se lleve a cabo la absorcin es otro factor, a mayor superficie

mayor capacidad de absorcin, Con respecto a la dosis administrada la

velocidad de absorcin va a depender de la cantidad de frmaco por absorberse,


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5

esto se explica por gradientes de concentracin, al inicio cuando se tiene todo el

frmaco la velocidad de absorcin es mayor y conforme se va absorbiendo y

eliminando el frmaco la velocidad disminuye porque cada vez es menor la

concentracin y la cantidad de frmaco por absorberse (a mayor concentracin

mayor velocidad de absorcin).

Por lo que la velocidad de absorcin de un frmaco administrado por va oral se

define como la cantidad de frmaco absorbido por unidad de tiempo (Du Souich,

1992).

Otro factor con gran auge en la actualidad es la glicoprotena P (Pgp) la cual

puede limitar la absorcin de los frmacos ya que acta como una bomba deeflujo que saca al frmaco impidiendo la absorcin (Goodman y Gilman 2006,

Ieiri y cols, 2004; Tam y cols, 2003); sobre este factor se ampliar la informacin

en el apartado de farmacogentica.

Existen otras variables asociadas con variaciones en la absorcin de los

frmacos (Mungall, 1983) tabla 1, tambin existen algunas interacciones

medicamentosas que pueden afectar la absorcin (tabla 2).

La absorcin es el proceso de transporte del frmaco desde el lugar de su

administracin hasta la circulacin sistmica (Harvey y Withrow, 1985) y es el

proceso inicial (figura 2) mediante el cual una vez liberado el frmaco de la

forma farmacutica, atraviesa las biomembranas y alcanza la circulacin

sistmica para as continuar con el siguiente proceso farmacocintico, la

distribucin.


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6

Figura 2.Esquematizacin de la absorcin de frmacos despus de una administracin oral.

1.2 DISTRIBUCIN

Inmediato al proceso de absorcin se inicia la distribucin del frmaco en el

organismo; cuando se recibe una administracin intravenosa, el frmaco se

empieza a mezclar en el plasma, se puede unir de manera parcial a las

protenas plasmticas, puede unirse a los eritrocitos de la sangre y difundirsedesde las clulas rojas a los diferentes tejidos extravasculares (Florez, 1998;

Rowland y Tozer, 1995).

La distribucin es el proceso mediante el cual el frmaco se incorpora desde la

circulacin sistmica a los diferentes rganos y tejidos corporales, (en uno o mas

de los cuales ejercer su accin) lo que ocasiona una disminucin de las

concentraciones sanguneas del frmaco en tiempos relativamente cortos.Obviamente, cuando se establece un equilibrio entre la circulacin sistmica y

los sitios de distribucin del frmaco, la cada de las concentraciones est dada

exclusivamente por la eliminacin (Mungall, 1983). La distribucin determina que

cantidad de frmaco llega al sitio de accin (Harvey y Withrow, 1985).

PROCESO DEABSORCIN

ADMINISTRACIN ORALDEL FRMACO

(TABLETA OCPSULA)

GRNULOS FRMACO ENSOLUCIN

Desintegracin Disolucin

FRMACO ENCIRCULACIN

Absorc inSitio deAccin


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7

La distribucin de un frmaco est limitada por el flujo sanguneo y la velocidad

de difusin de los frmacos en los tejidos y depende de la difusin en el

compartimento intersticial, as como de las caractersticas propias del frmaco

como el peso molecular, grado de ionizacin de la molcula y su capacidad de

fijacin a tejidos y protenas plasmticas (Wagner, 1983).

El parmetro tpico del proceso de distribucin es el volumen de distribucin

(Vd). El Vd es un nmero abstracto que se utiliza para determinar la cantidad de

dosis requerida para alcanzar la concentracin sangunea deseada de un

frmaco en un volumen dado y es uno de los parmetros ms importantes en la

farmacocintica (Rowland y Tozer, 1995).

Farmacocinticamente, la distribucin se establece como un equilibrio reversible

entre el frmaco libre y el unido a protenas y/o tejidos que condicionan el

comportamiento cintico del frmaco en el organismo y desde el punto de vista

teraputico, los procesos de distribucin presentan importancia cuando el efecto

farmacolgico o txico tiene una localizacin tisular (Rowland y Tozer, 1995;

Mungall, 1983).

La fase inicial de la distribucin est determinada por el gasto cardaco y la

circulacin sistmica regional por lo que, en las enfermedades cardacas en las

que se compromete la perfusin de sangre a los tejidos se puede ver reflejada

en una disminucin del Vd y el consecuente incremento del frmaco en el

plasma, que pudiera dar lugar a concentraciones txicas de los frmacos con

estrecho ndice teraputico (Mungall, 1983).

La competencia de dos frmacos por el mismo sitio de unin en las protenas del

plasma puede ocasionar un aumento en la concentracin de frmaco libre del

menos afn a ellas e incrementar su efecto teraputico produciendo toxicidad o

aumento en su metabolismo y/o excrecin (Mungall, 1983).


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sulfatacin, acetilacin y metilacin) (Florez, 1998; Goodman y Gilman, 2006;

Rowland y Tozer, 1995). En la figura 3 se muestra la proporcin de las diferentes

reacciones metablicas en el hgado.

Figura 3.Esquematizacin de la participacin relativa de las enzimas de fase I responsables delmetabolismo de los frmacos.Tomado de Donato, www.ranf.com/publi/mono/014/cap01.pdf.

Como se mencion anteriormente, en general las reacciones de

biotransformacin producen compuestos ms polares o metabolitos inactivos

que son eliminados rpidamente del organismo. El sistema enzimtico

involucrado en las reacciones de fase I se localiza principalmente en el retculo

endoplsmico, (figura 4) mientras que las enzimas responsables de las

reacciones de fase II son citoslicas (Florez, 1998; Goodman y Gilman, 2006).

En las reacciones de fase I existe un complejo enzimtico responsable del

metabolismo de muchos de los frmacos conocido como citocromo P450 (CYP).

Posteriormente, en el apartado de farmacogentica, al hablar de los

polimorfismos, se profundizar ms sobre el metabolismo a travs del CYP.


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10

Figura 4.Esquematizacin de la principal reaccin de oxidacin llevada a cabo en el retculoendoplsmico. Tomado de Donato, www.ranf.com/publi/mono/014/cap01.pdf.

Adicionalmente a la actividad enzimtica que es un factor fundamental para el

metabolismo de los frmacos, existen factores fisiolgicos que lo condicionan,

como el flujo heptico y la unin a las protenas plasmticas. Aquellos frmacos

que se unen importantemente a protenas plasmticas sern menos susceptibles

de sufrir metabolismo en virtud de que las reacciones metablicas ocurren con el

frmaco libre (no unido a protenas plasmticas). Por otra parte, el flujo heptico

es otra condicionante ya que permite la accesibilidad del frmaco al sitio en

donde se va a metabolizar.

Un parmetro del metabolismo de los frmacos es la depuracin heptica y se

define como el volumen de sangre que se limpia de frmaco por unidad de

tiempo a su paso por el hgado. De acuerdo a la magnitud de la depuracin

heptica se clasifican los frmacos como: de alta extraccin heptica (aquellos

que tienen una depuracin heptica cercana al flujo heptico) y de baja

extraccin heptica (aquellos cuyo metabolismo es muy bajo). Esta clasificacines importante en virtud de que los frmacos de alta extraccin son aquellos en

los que existe ms variabilidad biolgica en la farmacocintica y una mayor

posibilidad de interacciones farmacolgicas (Gibaldi, 1993; Goodman y Gilman,

2006; Mungall, 1983).


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11

Se ha descrito tambin que algunos compuestos que se administran por la va

oral sufren metabolismo intestinal o heptico, previo a su llegada a la circulacin

sistmica, lo cual se conoce como metabolismo de primer paso (figura 5)

(Dobrinska, 1989; Greenblatt, 1993; Kato y cols, 2003; Lin y cols, 1997; Pond y

Tozer, 1984). Como todo proceso de cintica enzimtica, el metabolismo de los

frmacos sigue una cintica de Michaelis Menten y a mayor concentracin

existir un mayor metabolismo.

Figura 5. Los frmacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados porenzimas en la pared intestinal y en el hgado antes de llegar a la circulacin general. Muchosfrmacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenmeno del primer paso,disminuyendo la biodisponibilidad. Tomada de Valsecia M, presentacin de farmacologa en pdf.

Los factores fisiopatolgicos que influyen en la magnitud del metabolismo de los

frmacos y en su farmacocintica son: el flujo heptico, la unin a protenas

plasmticas y la actividad enzimtica. Todas aquellas patologas que modifiquen

alguno de esos componentes influirn en el metabolismo, aunque es difcil


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12

establecer a priorila magnitud de cambio que pudiera presentarse y el resultado

que se tenga, ser en funcin del balance de todos los factores mencionados.

Por otra parte, las diferencias genticas que afecten la expresin de las enzimas

involucradas en el metabolismo jugarn un papel fundamental en el metabolismo

de los frmacos. (Anderson, 2002; Goodman y Gilman, 2006; Ma y cols., 2002;

Mungall, 1983). En ese sentido, ms adelante se hace un anlisis mas profundo

acerca de las diferencias intertnicas en el metabolismo de los frmacos a

travs del CYP.

1.3.2 EXCRECIN RENAL

La principal va de eliminacin de muchos frmacos y sus metabolitos es larenal, por lo que se considera al rin el principal rgano de eliminacin de los

frmacos. La excrecin renal se facilita en frmacos de tamao molecular

pequeo, que se encuentran en su forma ionizada y que son capaces de

filtrarse; por lo que frmacos con alto coeficiente de particin se reabsorben

fcilmente mientras que compuestos polares y las molculas ionizadas se

eliminan con mayor facilidad (De Blas y cols., 2004; Rowland y Tozer, 1995).

La excrecin renal de los frmacos y sus metabolitos envuelve tres procesos: la

filtracin glomerular, la secrecin tubular activa y la reabsorcin tubular pasiva

(Florez, 1998; Goodman y Gilman, 2006).

Filtracin glomerular.

El paso de un frmaco o metabolito al filtrado glomerular depende de su peso

molecular y de su concentracin en la parte acuosa del plasma. Cuando los

frmacos se unen a protenas se retrasa su filtracin.

Secrecin tubular

Las clulas del tbulo contorneado proximal transportan activamente una gran

variedad de sustancias del plasma a la orina. La afinidad de muchas sustancias


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13

por los sistemas de transporte activo de las clulas del tbulo proximal es mucho

mayor que su afinidad por las protenas plasmticas.

Reabsorcin tubular

La mayor parte de los frmacos que se reabsorben pasan a travs del epitelio

tubular distal por difusin pasiva. Cuando la orina es ms cida se aumenta la

ionizacin de frmacos bsicos pero se reduce la ionizacin de los cidos y se

estimula la reabsorcin de stos. El equilibrio de distribucin de los frmacos

que se ionizan entre plasma y orina del tbulo distal, depende del pKa del

frmaco y del pH de los dos lquidos (De Blas y cols., 2004; Goodman y Gilman,

2006; Rowland y Tozer, 1995).

Un parmetro que indica la magnitud de la excrecin a travs del rin es la

depuracin renal. La magnitud de dicha depuracin depender, desde el punto

de vista fisiolgico, de la velocidad de filtracin glomerular, de la secrecin

tubular y de la reabsorcin tubular de los frmacos, todas ellas condicionadas a

la unin del frmaco a las protenas plasmticas, a las caractersticas de

ionizacin de la molcula y al flujo renal. Dependiendo de estos factores, se

facilitar o se inhibir la eliminacin de los frmacos y/o sus metabolitos en la

orina (Gibaldi, 1993; Rowland y Tozer, 1995).

En general, la eliminacin de los frmacos se puede valorar de forma

cuantitativa a travs de dos parmetros farmacocinticos, los cuales nos pueden

facilitar la explicacin de este fenmeno. Uno de ellos es el tiempo de vida

media (t1/2), definido como el tiempo que se requiere para eliminar el 50% del

frmaco en sangre. El otro parmetro es la depuracin o aclaramiento (Cl),

definido como la capacidad que tienen ciertos rganos de extraer al frmaco de

la sangre considerando su velocidad de eliminacin (volumen de sangre que se

limpia de frmaco por unidad de tiempo). La depuracin total es la suma de las

depuraciones individuales por ejemplo la depuracin renal, depuracin heptica,

la depuracin pulmonar, etc. y equivale a la velocidad de excrecin dividida por


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14

el promedio de la concentracin plasmtica de la sustancia excretada (Gibaldi,

1993; Goodman y Gilman, 2006; Mungall, 1983).

1.3.3 OTRAS VAS DE ELIMINACIN

Hay frmacos que se eliminan por heces, principalmente frmacos ingeridos, no

absorbidos o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en el tracto

intestinal, as como tambin existen otros frmacos que en parte se eliminan por

sudor, lgrimas y leche materna (Florez, 1998; Harvey y Withrow, 1985).

2. ANLISIS FARMACOCINTICO.

2.1. ABORDAJE COMPARTIMENTAL Y NO COMPARTIMENTAL.

La interpretacin y cuantificacin de las concentraciones de frmaco en el

organismo comprenden el conocimiento y empleo de algunos aspectos

farmacocinticos.

Se definirn las caractersticas de la farmacocintica lineal clsica (por modelos

compartimentales) y a travs de un modelo matemtico independiente de

compartimentos (modelo independiente o no compartimental). Ambos son

modelos matemticos que representan con mayor o menor complejidad el

comportamiento farmacocintico de los compuestos.

A partir de los datos disponibles y tras la aplicacin de un modelo matemtico es

posible calcular los parmetros farmacocinticos que caracterizan el sistema en

estudio, con la finalidad de identificar un comportamiento o perfil.


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2.1.2. MODELOS COMPARTIMENTALES.

En este caso los modelos matemticos empleados para describir los procesos

farmacocinticos tienen como estrategia general de anlisis la divisin del

organismo en compartimentos. Cada compartimento representa un espacio que

no precisamente coincide con la realidad anatmica o fisiolgica; para esto se

establecen ciertos supuestos los cuales permiten deducir ecuaciones sencillas

capaces de representar el movimiento intercompartimental de molculas como

una funcin continua respecto al tiempo (Colburn, 1988; Farhad y cols, 1999;

Fleishaker y Smith, 1987; Marsh y cols, 2006).

2.1.2.1 Modelo Abierto de un Compartimento (MAUC).

El modelo ms sencillo en este caso, es el Modelo Abierto de un Compartimento

(MAUC) en donde se considera al organismo como un solo compartimento,

nicamente existe un espacio en donde entra el frmaco, cumple con su objetivo

teraputico (accin) y es eliminado de ese espacio (organismo), aqu se

establecen los siguientes supuestos:

1. El organismo est representado por un solo compartimento en el cual se

distribuye el frmaco considerndolo como su nico Vd.

2. Se considera como tiempo cero el momento en el cual se administra el

frmaco.

3. El equilibrio de distribucin del frmaco entre el tejido sanguneo y otros

fluidos corporales es instantneo, por lo anterior la concentracin

plasmtica (Cp) del frmaco representa la concentracin en todos los

otros tejidos.

4. Cualquier cambio en la Cp se le atribuye a la eliminacin del frmaco y no

a su distribucin a otros tejidos.

5. La eliminacin del frmaco del organismo se caracteriza por una

constante de velocidad de primer orden Ke. Esta constante de eliminacin


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global representa la suma de las constantes de excrecin biliar, filtracin

glomerular, excrecin tubular y biotransformacin.

Por lo tanto, para la administracin intravenosa (i.v.), se considera que la dosis

administrada por esta va se distribuye de manera instantnea en un volumen

homogneo representado por el organismo completo.

En el MAUC administracin intravenosa

Es el modelo mas sencillo para determinar los parmetros farmacocinticos,

adems en frmacos que se eliminan completamente por rin, se pueden

determinar los parmetros farmacocinticos a travs de datos de excrecin

urinaria (cuando al menos un 75% de la dosis administrada se excreta demanera inalterada en la orina).

De acuerdo a los supuestos del MAUC cuando se administra un frmaco por va

intravenosa, ste se distribuye y equilibra rpidamente en el organismo y se

elimina del mismo por medio de un proceso cintico de primer orden (Figura 6),

por lo que la velocidad a la cual cambia la concentracin del frmaco en el

organismo est en funcin del tiempo y puede ser establecida por una ecuacin

diferencial de velocidad.

Figura 6. Esquematizacin del MAUC en una administracin intravenosa (i.v.) en donde elfrmaco se distribuye de manera homognea en el organismo y su volumen de distribucin (Vd)es una constante de proporcionalidad que relaciona la Cp del frmaco y su cantidad en elorganismo y la eliminacin esta representada nicamente por la Ke.

Vd

D iv

Ke


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A travs de transformaciones matemticas, logartmicas y aplicando la ecuacin

de la lnea recta podemos llegar a la siguiente ecuacin.

e ket

CpCp

= 0

Cp es la concentracin plasmtica a un tiempo determinado,

Cp0es la Cp inicial Cp al tiempo cero,

Ke es la constante de eliminacin y

t es el tiempo.

A travs de datos experimentales de concentracin plasmtica del frmaco a

travs del tiempo podemos obtener los parmetros farmacocinticos de lasiguiente manera.

Di.v. es la dosis administrada por va intravenosa

Vd es el volumen de distribucin

Esto nos sirve para obtener los parmetros farmacocinticos.

De donde

)(

)log(log3.2

0

0

tt

CpCpKe t

=

ee kkt

693.0)50log100(log3.22/1 =

=

t1/2es la vida media

VdvDiCp ..0 =

0

..

Cp

vDiVd =


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19

Existe un mtodo alternativo para el clculo del Vd que se considera mas exacto

en donde se considera el ABC en funcin del tiempo, el ABC est en funcin

directa de la dosis aplicada D y en funcin inversa a su Vd y a la Ke y se

expresa as,

ekVd

vDiABC

=

..0

0ABC es el rea bajo la curva del tiempo 0 a infinito.

De la frmula anterior se despeja Vd y se obtiene la siguiente ecuacin:

=

0

..

ABC

vDi

Vd

La exactitud o veracidad de los parmetros farmacocinticos calculados estn

en funcin del ABC y depende de la metodologa utilizada para su clculo.

Los parmetros farmacocinticos Vd, Ke y t1/2 pueden ser establecidos con

veracidad solamente a partir de datos experimentales que correspondan a la

administracin i.v. del principio activo.

Otro parmetro farmacocintico es la depuracin (Cl); la Cl de un frmaco

comprende los procesos de distribucin, biotransformacin y excrecin.

La depuracin total (Clt) es el resultado de la suma de todos los procesos de

depuracin particulares en el organismo como pueden ser la depuracin

heptica Clh, renal Clry pulmonar Clp, principalmente.

tiempo

VdkVdCl e ==


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20

Tiempo

0 6 12 18 24

Concentracin

1

10

100

Ke

Figura 7.Representacin grfica linealizada del MAUC administracin intravenosa.

MAUC administracin oral en dosis nica.

En el modelo abierto de un compartimento extravascular, se toma en cuenta la

absorcin del frmaco y se incluye la constante Ka lo que lo hace ms complejo

que el modelo anterior (figura 8).

Cuando un medicamento se administra por i.v. la disposicin y distribucin es

inmediata sin embargo, cuando se administra por va extravascular como el caso

tpico de la va oral e intramuscular no ocurre lo mismo, por lo que se requiere de

tiempo para que se libere, disuelva y absorba el frmaco, y una vez que ya est

en la sangre ocurren los dems procesos al igual que cuando se da por i.v.,

debido a esto se modifica la ecuacin de la siguiente manera,

)()(

0

ee KatKet

VdKeKa

KaFXCp

=

F es la fraccin de dosis que ha sido absorbida, si toda la dosis administrada se

absorbe y no ocurre ningn tipo de degradacin durante la absorcin el valor de

F es 1.


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22

2.1.2.2. Modelo Abierto de Dos Compartimentos (MADC).

En el MADC, se agrega un compartimento y esto aplica para frmacos que

tienen afinidad con algn tejido en especial ya sea que se unan al tejido adiposo

o a cualquier otro tejido u rgano que no sea muy perfundido y que retenga al

frmaco o est limitando su distribucin, a este compartimento se le conoce

como compartimento perifrico y puede estar conformado por tejido muscular,

magro, adiposo u otros. La figura 10 esquematiza al MADC.

Figura 10. Representacin esquemtica de un MADC, en administracin intravenosa en dosisnica. Las microconstantes de Velocidad K12y K21representan la cintica intercompartimental,K10representa la eliminacin del frmaco del compartimento central.

La ecuacin que describe un MADC est basada en el supuesto de que el

frmaco se elimina solamente del compartimento central y esto esta indicado

con K10 en la figura 10, lo cual est basado en la consideracin de que los

rganos altamente perfundidos como el hgado y el rin cuya funcin esencial

es la eliminacin, son fcilmente accesibles para el frmaco. La ecuacin

diferencial de velocidad para este modelo se establece a partir de un balance de

materia y de las leyes de difusin (Marsh y cols, 2006); as el cambio de la

CompartimentoCentral (1)

Vd1

CompartimentoPerifrico (2)

K12

K21

Di.v.

K10


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24

En la figura 11 se puede observar el curso temporal de las concentraciones

caracterstico de un modelo bicompartimental para administracin intravenosa.

Con este sistema de exponenciales se puede explicar el comportamiento de una

gran parte de los frmacos administrados por va intravenosa.

Tiempo

0 6 12 18 24

Concen

tracin

1

10

100

Figura 11. Representacin grfica linearizada del MADC despus de una administracinintravenosa.

Solo se explicarn estos modelos compartimentales que son los ms comunes

aunque pudieran existir frmacos que se ajusten a un modelo de tres

compartimentos y conforme se agregan compartimentos se hace ms complejoel modelaje matemtico y las ecuaciones para determinar los parmetros

farmacocinticos, aunque todo se reduce a la suma de ecuaciones

exponenciales.


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2.1.3 MODELO INDEPENDIENTE.

A pesar de que el abordaje compartimental ha sido muy til para sentar las

bases de la farmacocintica y para el entendimiento del comportamiento de los

frmacos en el organismo, frecuentemente el ajuste matemtico a este tipo de

modelos no es adecuado y no se tiene el poder predictivo que se deseara de un

modelo. Por lo que han surgido otras estrategias de anlisis de las

concentraciones de los frmacos en funcin del tiempo y a pesar de que no

explican el comportamiento de las concentraciones durante todo el tiempo,

tienen poder predictivo bajo ciertas condiciones y adems son fciles de

obtener.

A este abordaje se le llama no compartimental o modelo independiente. Este

nombre probablemente no sea apropiado ya que se requiere un ajuste parcial de

los datos, sin embargo, no se establece un compromiso de ajuste de datos a un

sistema descriptor del curso temporal de las concentraciones (Colburn, 1988).

2.1.4. PARMETROS FARMACOCINTICOS OBTENIDOS POR TCNICAS

NO COMPARTIMENTALES

REA BAJO LA CURVA (ABC).

El ABC, representa la cantidad de frmaco que llega a la circulacin sistmica.

El clculo de este parmetro y la cantidad total de frmaco absorbido est en

funcin del tiempo de muestreo de las Cp que comprenda al menos tres vidas

medias de eliminacin, tiempos de muestreo cortos al inicio para poder

establecer la absorcin y distribucin adecuadamente y la utilizacin de un

mtodo analtico adecuado para determinar las concentraciones.

LA CONCENTRACIN MXIMA (Cmax).

Es el segundo parmetro farmacocintico determinante en la biodisponibilidad y

la Cmaxest en funcin de la cantidad y la velocidad de absorcin del frmaco


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por lo que depende directamente, de la fraccin de dosis absorbida, del volumen

de distribucin (Vd) y de la constante de eliminacin del frmaco Ke.

La Cmax es directamente proporcional a la cantidad de frmaco absorbido e

inversamente proporcional a su volumen de distribucin.

EL TIEMPO EN EL QUE SE ALCANZA LA CONCENTRACIN MXIMA (tmax).

El tmaxes el tercer parmetro a evaluar en la biodisponibilidad y est en funcin

tanto de la velocidad de absorcin como de eliminacin del frmaco. En la figura

12 se pueden observar estos parmetros farmacocinticos de manera grfica a

travs del curso temporal de las concentraciones plasmticas.

Figura 12.Curso temporal de las concentraciones plasmticas del frmaco en donde podemosobservar la Cmax, el tmaxy el ABC.

DEPURACIN SISTMICA (Cl).

Se define como el volumen de un fluido biolgico del cual es retirado el frmaco

inalterado por unidad de tiempo. El ABC al momento cero de un perfil de

concentracin plasmtica de frmaco es directamente proporcional a la dosis

aplicada e inversamente proporcional a la Cl del principio activo, por lo que para

una administracin i.v. la Cl puede ser representada por la siguiente ecuacin:


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=

0

..

ABC

vDiCl

Esta ecuacin indica que la Cl puede ser considerada como el inverso de la

cantidad circulante del frmaco respecto a la dosis administrada (D). La Cl no

debe ser calculada a partir de administraciones extravasculares tales como la

oral o la intramuscular, a menos que sea comprobado experimentalmente que la

dosis completa del frmaco administrado haya llegado intacta a la circulacin

sistmica, de lo contrario el valor de la Cl calculado ser errneo.

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN (Vd).

El Vd es un parmetro definido como la cantidad de fluido en la que

aparentemente se disuelve el frmaco despus de su administracin. En el casodel abordaje no compartimental, este parmetro se calcula por el mtodo del

rea bajo la curva de acuerdo con la siguiente ecuacin:

ekABC

DVd

=

CONSTANTE DE ELIMINACIN (Ke).

Se obtiene por regresin log-lineal de la ltima fase de eliminacin de los

frmacos, es decir, con las ltimas concentraciones que bajo este

comportamiento aparenten seruna lnea recta.

TIEMPO DE VIDA MEDIA DE ELIMINACIN (t1/2).

Al igual que en cualquier abordaje el t1/2se obtiene mediante la divisin del Ln

2/Ke. Sin embargo, es importante sealar que la Ke utilizada ser aquella

obtenida como se describe en el prrafo anterior.


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3. FARMACOGENTICA.

3.1. POLIMORFISMOS

Estudios recientes han aportado un avance en la farmacogentica y se haempezado a elucidar la naturaleza inherente de las diferencias en las reacciones

adversas inducidas por los frmacos, la toxicidad y la respuesta teraputica; se

han estudiado las variaciones en la secuencia del ADN (polimorfismos

genticos) que explican algunas de las diferencias en la actividad enzimtica en

el metabolismo de los frmacos y que contribuyen a alteraciones en la

depuracin e impactan en la respuesta teraputica de los pacientes (Ma y cols,

2002).

Dentro de las variaciones farmacocinticas, las que ms impacto tienen son

aquellas que se presentan en el metabolismo de los frmacos. Se han descrito

variaciones intertnicas en algunas reacciones metablicas debido a

polimorfismos genticos (Kim, 2004). La primera reaccin en la que se demostr

este polimorfismo fue en la acetilacin, despus de observar una gran variacin

en la respuesta clnica de los pacientes que reciban isoniacida, ya que la

enzima encargada del metabolismo de esta sustancia es polimrfica (La N-acetiltransferasa 2, NAT2).

De esta manera fue posible demostrar la existencia de sujetos acetiladores

lentos y rpidos entre diferentes poblaciones del mundo (Ma y cols, 2002;

Flores-Murrieta, 1999; Rowland y Tozer, 1995), en la tabla 3 podemos ver la

variacin en la acetilacin entre los individuos de diferentes regiones (Flores-

Murrieta, 1999).


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29

Tabla 3.Diferentes tipos de acetiladores distribuidos en distintas regiones del mundo en dondepodemos ver la variacin gentica en la acetilacin. (Flores-Murrieta, 1999).

POBLACINFRECUENCIA DEACETILADORES

LENTOSCaucsicos Italianos 49

Suizos 51

Alemanes 57

Canadienses 59-70

Ingleses 53-62

Asiticos Coreanos 7

Japoneses 11

Filipinos 28Latinoamericanos Indgenas de

Panam24-29

Mexicanos 30

Mediterrneos Libios 65

Israelitas 75

Egipcios 80-82

Negros Afroamericanos 42-51

Sudafricanos 41

Zimbabweos 58

A la fecha se han realizado muchos estudios de los polimorfismos de nucletidos

simples (SNP) (Ma y cols, 2002; Hemeryck y Belpaire, 2002) en la glucosa 6-

fosfato deshidrogenasa, en la N-acetiltransferasa y en la superfamilia del

citocromo P450 (CYP) (Dresser y cols, 2000).

3.2. CITOCROMO P450 (CYP).

El CYP es un complejo enzimtico que es fundamental en el metabolismo

oxidativo de una gran cantidad de frmacos. Se ha descrito un comportamiento

polimrfico para el CYP as como, diferencias intertnicas en varias de las

subfamilias de este complejo enzimtico, dentro de los que destacan el CYP1A2,


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2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 Y 3A5 (Bertilsson,1995; Hart y cols, 2007; Kivisto y

Kroemer, 1997; Silvestre y cols, 2003) debido al polimorfismo se observa una

variacin en la respuesta farmacolgica de sustancias metabolizadas por estas

enzimas (Ingelman-Sundberg y cols, 2007; Kim y cols, 2004; Samer y cols,

2005) y tambin entre individuos de diferentes poblaciones (Dresser y cols,

2000; Galli y Feijoo, 2002; Hemeryck y Belpaire, 2002; Schwartz, 2002).

A continuacin se hace una descripcin breve de las familias del CYP que

presentan polimorfismo.

3.2.1. FAMILIA CYP1

La subfamilia principal de esta familia es la CYP1A2 que se ha demostradopresenta polimorfismo (Galli y Feijoo, 2002; Hemeryck y Belpaire, 2002) y se

encarga del metabolismo de algunos frmacos utilizados en la teraputica tales

como analgsicos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) (naproxeno y

acetaminofen), broncodilatadores (teofilina), antidepresivos (diazepam,

desipramina e imipramina) y antihipertensivos (propanolol).

CYP1A2

La subfamilia CYP1A2 es una enzima que es prcticamente exclusiva del hgado

y constituye aproximadamente el 13% del total del contenido heptico del CYP,

su expresin est inducida por el humo del tabaco, la carne carbonizada,

algunos vegetales y algunos frmacos como la rifampicina y el omeprazol;

adems de que esta enzima est involucrada en el metabolismo de la cafena

(Galli y Feijoo, 2002; Pucci y cols, 2007) y se encarga del metabolismo de

algunos frmacos como la clozapina, teofilina, imipramina y tacrina (Kim y cols,

2004).

Existen al menos 16 variantes allicas de este gen de la cuales dos de ellas

estn correlacionadas con aumentos y disminuciones en los niveles de induccin

por el hbito de fumar, estas variantes podran explicar al menos parcialmente


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las diferencias interindividuales observadas al ser evaluadas con cafena como

marcador y es importante considerar que los factores ambientales son

importantes en la variacin de esta enzima.

3.2.2. FAMILIA CYP2

Esta familia comprende al menos cinco subfamilias y en un principio se le

conoca como familia inducible por fenobarbital, sin embargo se ha comprobado

que la mayora de los genes inducidos por este compuesto se encuentran

principalmente en las subfamilias 2B y 2C (Galli y Feijoo, 2002).

Dentro de las subfamilias del CYP2 est el CYP2Acuyo polimorfismo gentico

mas importante es el CYP2A6 el cual se expresa principalmente en el hgadoaunque tambin se ha detectado en la mucosa nasal adulta y en la fetal. An no

se conocen bien sus mecanismos de regulacin pero se le ha relacionado con el

riesgo de desarrollar cncer de pulmn tambin se sabe que se induce por

fenobarbital y otros frmacos antiepilpticos in vivo.

La subfamilia CYP2C representa aproximadamente el 20% del total del

contenido heptico en el CYP y dentro de ella el ms abundante es el 2C9,

seguido por el 2C8 y 2C19.

Se han descrito algunas variantes allicas del CYP2C9, siendo las *2 y *3

polimrficas y estn asociadas con metabolizadores lentos los cuales tienen

reducida la actividad enzimtica, por lo que sujetos con estas variantes allicas

metabolizan mas lento que los dems (LabCorp, 2005). La variante allica

2C9*3 presenta una menor afinidad por algunos frmacos como la tolbutamida,

de hecho, los individuos homocigotos para esta mutacin son metabolizadores

lentos para warfarina, tolbutamida y fenitona. Otro polimorfismo que se ha

descrito para este citocromo es el 2C9*2 y ocasiona una menor prdida de

afinidad que el anterior por los mismos sustratos (Galli y Feijoo, 2002; Kim y

cols, 2004; Martnez y cols, 2006).


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Dentro de los frmacos que actan como sustratos de esta familia y en los que

probablemente se observa el polimorfismo antes mencionado se encuentran el

diazepam, el omeprazol, la mefenitona, la fenitona, la tolbutamida, la warfarina,

el piroxicam, el meloxicam, el diclofenaco, el naproxen y la glipizida.

Del CYP2C19 se han detectado al menos 7 alelos diferentes, la mayora con

fenotipos de metabolizadores lentos y aparecen en el 4% de los caucsicos y

aproximadamente en el 20% de los asiticos (Bertilsson, 1995; Galli y Feijoo,

2002; de Leon y cols, 2006). Las variantes *2 y *32 se relacionan con un

metabolismo reducido es decir con metabolizadores lentos y la variante *15 se

relaciona con un metabolismo aumentado es decir en este caso estamoshablando de metabolizadores rpidos (LabCorp, 2006).

Algunos de los frmacos que son metabolizados por el CYP2C19 son el

omeprazol que es un inhibidor de la bomba de protones, el diazepam y la

fenitona que son antiepilptico/anticolvusivantes, la aminotriptilina que es un

antidepresivo tricclico y finalmente el grupo de los Inhibidores selectivos de la

recaptura de serotonina como son: el citalopram, la fluoxetina, la paroxetina y la

sertralina. Las variaciones fenotpicas que se presentan pueden aumentar o

disminuir la velocidad del metabolismo de frmacos metabolizados por esta va y

esto se puede expresar en una reduccin de la eficacia del frmaco o hacer que

se presenten eventos adversos.

La subfamilia CYP2D, representa un nico gen y cuatro pseudogenes. El

polimorfismo del CYP2D6 fue el primer defecto en el metabolismo de frmacos

relacionado con una alteracin en la expresin de un CYP y el primer frmaco

en el que se observ que exista polimorfismo gentico, fue en la debrisoquina,

un agente antihipertensivo que actualmente se usa muy poco en la clnica y que

se metaboliza por el CYP2D6 (Rowland y Tozer, 1995); el fenotipo


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metabolizador lento de este citocromo est presente en aproximadamente el 6%

de los caucsicos.

El CYP2D6 interviene en el metabolismo de un gran nmero de frmacos entre

los que se incluyen antihipertensivos como la debrisoquina, antiarrtmicos como

flecainida, beta-bloqueadores como metoprolol, propranolol y bufuralol,

antidepresivos del tipo de la nortriptilina, desipramina y clomipramina,

neurolpticos como haloperidol y tioridacina, y opiceos como la codena;

muchas de estas sustancias tienen un estrecho ndice teraputico por lo que

aquellos fenotipos catalogados como metabolizadores lentos pueden presentar

serios problemas de toxicidad (Bertilsson, 1995; de Leon y cols, 2006; Galli y

Feijoo, 2002).

El CYP2D6 representa aproximadamente el 2% del total del contenido heptico

aunque tambin se expresa en duodeno y cerebro. Existen al menos 30 alelos

deficientes de actividad enzimtica de los cuales aproximadamente 6

constituyen del 95-99% de los metabolizadores lentos; tambin se han detectado

polimorfismos de metabolizadores ultrarrpidos en los que los efectos de los

frmacos que actan como sustratos del CYP2D6 estn disminuidos (Oscarson

y cols, 1997; Davis y Homsi, 2001). Los polimorfismos del CYP2D6 se han

relacionado con la susceptibilidad a la enfermedad del Parkinson y al cncer de

pulmn (Galli y Feijoo, 2002; Kim y cols, 2004).

El CYP2E1tiene un papel importante en el metabolismo del etanol y es inducible

por el consumo crnico de alcohol y su actividad en el hgado se incrementa en

sujetos alcohlicos, otros citocromos que tambin se inducen aunque en menor

grado son: el CYP3A4 y el CYP1A2. Se han descrito varios polimorfismos

genticos que afectan al gen del CYP2E1, uno conocido como c1 y otro menos

comn el c2, ste ltimo parece estar relacionado con el desarrollo de

determinados tipos de cncer, as como tambin con una mayor probabilidad de

padecer hepatocarcinoma celular en personas que consumen alcohol. El


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genotipo c1/c1 est relacionado con el cncer de garganta y otros cnceres del

tracto aereodigestivo principalmente en los consumidores de alcohol.

Entre los sustratos del CYP2E1 se encuentran el acetaminofn, la

clorzoxasona, las anilinas, el benceno, el tetracloruro de carbono, la

dacarbazina, el verapamil, el enflurano, el halotano y el isofluorano (Galli y

Feijoo, 2002). De hecho, esta enzima est mas relacionada con la inactivacin

de toxinas que con el metabolismo de los frmacos.

3.2.3. FAMILIA CYP3

Comprende a las subfamilias CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43, las

primeras tres subfamilias codifican para enzimas que metabolizan prcticamente

los mismos sustratos, la diferencia entre ellas se encuentra en el lugar de

expresin, el 3A4 se expresa principalmente en el hgado aunque tambin se

expresa en el intestino delgado, el 3A5 y 3A7 se expresan principalmente en

tejido extraheptico y en hgado fetal respectivamente. Sin embargo el CYP3A4

se considera la principal isoenzima de este grupo por ser la encargada de

metabolizar una gran cantidad de frmacos, de alimentos, de sustancias

endgenas y de presentar polimorfismo (Dresser y cols, 2000; Zhou y cols,

2005).

El CYP3A4 cataliza el metabolismo oxidativo de una gran variedad de

sustancias con marcadas diferencias estructurales, est implicado en el

metabolismo de ms del 60% de los frmacos en uso (Zhou y cols, 2005) entre

los que se incluyen agentes inmunosupresores como la ciclosporina,

antimicticos como el clotrimazol y antibiticos macrlidos como la eritromicina,

tambin acta en la hidroxilacin de algunos esteroides como la testosterona, la

progesterona y el cortisol adems varios estudios lo implican en la N-


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desmetilacin de la metadona (Crettol y cols, 2006; Dresser y cols, 2000; Totah

y cols, 2007; Zhou y cols, 2005).

El CYP3A4 es la forma predominante en el hgado (del 30 al 40% del CYP

heptico total) y tambin se encuentra expresado en el intestino delgado. En el

hgado se han observado grandes variaciones interindividuales en la expresin

de esta enzima, adems de variaciones en el metabolismo de sus distintos

sustratos.

La expresin variable del CYP3A4 se debe a mltiples factores entre los que se

encuentran, la induccin por frmacos, compuestos endgenos o ambientales

as como, los factores genticos. El gen que codifica para la enzima del CYP3A4se localiza en el cromosoma 7 en los humanos y se han descrito varios

polimorfismos genticos que afectan a este gen, sin embargo los conocimientos

sobre el riesgo de desarrollar alguna enfermedad o de los efectos que se ejercen

en el metabolismo de un frmaco an se encuentran en estudio por lo difcil de

abordar.

Se considera que el CYP3A4 y el CYP2D6 son el grupo de enzimas mas

importantes de este complejo enzimtico (Lynch y Price, 2007), por la gran

cantidad de frmacos que metabolizan y por su variabilidad gentica.

En los apndices del A al H se anexan las tablas de las sustancias que son

sustratos de los diferentes citocromos, se incluyen de la familia 1 a la 3 ya que

son las familias que participan de manera importante en el metabolismo de los

frmacos.


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3.3 GLICOPROTENA P (Pgp)

Existe otro factor importante en la respuesta a los frmacos que tiene una

expresin variable de acuerdo a las caractersticas genticas de los individuos

llamado glicoprotena p (Pgp) o MDR1 (por sus siglas en ingls multi drug

resistance que significa resistencia mltiple a frmacos), en la cual tambin se

ha descrito polimorfismo.

El intestino es la primer barrera fisiolgica a la que se enfrentan los frmacos

que se administran por va oral (Tsuji y Tamai, 1996) y ah mismo se pueden

llevar a cabo reacciones de oxidacin y/o conjugacin a travs de las enzimas

metabolizadoras de frmacos, en ese mismo sitio podemos encontrar los

transportadores de eflujo para la excrecin de los frmacos siendo la Pgp uno delos mas importantes (Tam y cols, 2003).

La Pgp es una protena transmembranal de 170 kDa la cual acta como un

transportador de eflujo dependiente de energa que es tomada por la hidrlisis

del ATP. La Pgp es responsable de la resistencia mltiple a frmacos y

fisiolgicamente esta involucrada en la restriccin de dao por exposicin a

txinas, frmacos y xenobiticos al organismo ya que acta como una bomba de

eflujo expulsando a estos compuestos fuera de las clulas. (Tandon y cols,

2006).

El polimorfismo de la Pgp puede afectar la disposicin a los frmacos, producir

variabilidad en el efecto de los mismos y tambin puede producir variacin en la

susceptibilidad de riesgo a ciertas enfermedades entre los individuos.

Se ha establecido que existe una sobreexpresin de Pgp en la superficie de

algunos tipos de clulas de cncer lo que les produce una resistencia mltiple a

frmacos que es clsica en los pacientes con cncer, esta resistencia

corresponde a una disminucin de la acumulacin intracelular de los frmacos y

a su vez produce un aumento de energa dependiente del eflujo del frmaco en


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Gastrointestinales como la cimetidina, la risperidona, la domperidona, la

loperamida y el ondansetron.

Otros como: la cloroquina, la colchicina, la dexametasona, la fexofenadina, la

morfina, la fenitona, etc.

3.3.1 IMPLICACIONES FARMACOCINTICAS DE LA Pgp.

Con respecto a la absorcin de los frmacos, recientemente se ha descrito que

los transportadores de eflujo son determinantes en la permeabilidad de los

frmacos y en la biodisponibilidad de los mismos, por lo que han captado la

atencin de manera considerable. La Pgp (cuya estructura se muestra en lafigura 13) est localizada en una gran cantidad de tejidos incluyendo los

enterocitos del tracto gastrointestinal. Muchos frmacos incluyendo los

inhibidores de la proteasa utilizados en el tratamiento de VIH, algunos

anticancergenos, cardiovasculares, analgsicos, entre otros, son sustratos de la

gicoprotena P y sta ocasiona una limitacin significativa en la biodisponibilidad

de estos frmacos a las dosis utilizadas.

Figura 13. Representacin esquemtica de la Glicoprotena P. (Rev Cubana Oncol 1998;

14:111-120.)

La Pgp MDR1, est implicada en los procesos citotxicos y en la induccin de

la respuesta inmune durante la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia


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humana VIH (Delph, 2000; http//www.aidsinfonyc.org/tag/science/pgp.html). En

la barrera hematoenceflica y en la placentaria la Pgp es una determinante muy

importante en la distribucin de los frmacos siendo un componente importante

en estas barreras biolgicas, ya que puede estar influenciando la distribucin de

muchos agentes teraputicos de manera importante.

Actualmente se reconoce el papel que juega la Pgp en la absorcin, distribucin

y eliminacin de muchos frmacos utilizados en los tratamientos actuales y es

claro que las interacciones de frmacos mediados por la Pgp son de gran

impacto en la disposicin de los frmacos sobre todo en cerebro y placenta,

adems por su polimorfismo gentico se puede producir variabilidad de efectos

entre los individuos de diferentes razas, lo cual debe de ser tomado en cuentaen la teraputica con la finalidad de reducir errores en los tratamientos.

La Pgp acta como un extractor cuyo mecanismo no se conoce por completo

(figura 14). Se especula que los frmacos pasan a travs de un poro hidrofbico

formado por un dominio transmembranal y que la salida de sustancias requiere

de un cambio conformacional de la protena dependiente de energa (Fernndez

y cols 1998).

Figura 14.En esta figura se esquematiza el mecanismo de accin propuesto para la Pgp (Rev

Cubana Oncol 1998; 14:111-120 el cual es una modificacin del de Van der Heyden).

Conociendo las interacciones frmaco-frmaco producidas por la Pgp y la

influencia del polimorfismo gentico en la actividad de esta protena, es


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fundamental que sean tomadas en cuenta durante el desarrollo de nuevos

medicamentos (Tandon y cols, 2006).

3.4. EL CITOCROMO Y LA GLICOPROTENA P

Tanto las enzimas del CYP y la Pgp pueden ser inhibidas e inducidas por los

frmacos, alimentos o agentes externos provenientes del medio ambiente, lo

cual tiene una implicacin clnicamente significativa por las interacciones que se

pueden presentar y que generalmente se reflejan en un incremento de las

reacciones adversas por toxicidad o lo contrario ineficacia teraputica porque no

se alcanzan las concentraciones necesarias del frmaco para que se produzca

el efecto.

Comnmente el CYP3A4 y la Pgp comparten sustratos, lo que ha hecho mas

complicado su estudio, debido al incremento de la variacin en las interacciones

medicamentosas (Hilli y cols, 2007; Lynch y Price, 2007; Yasuda y cols, 2002).

3.4.1. FRMACOS METABOLIZADOS POR EL CYP O Pgp QUE

PRESENTAN DIFERENCIAS FARMACOCINTICAS ENTRE POBLACIONES.

Existen evidencias que indican un comportamiento farmacocintico diferente en

los mexicanos con respecto a las oxidaciones a travs del CYP. En estudios

realizados de frmacos metabolizados a travs del CYP3A4 administrados por

va oral, se ha reportado que las concentraciones alcanzadas en mexicanos son

superiores a las descritas en poblaciones de origen caucsico. Los frmacos en

los que se ha reportado dicha diferencia son nifedipina (Castaeda-Hernndez y

cols, 1993), ciclosporina (Palma-Aguirre y cols, 1997), midazolam (Chvez-

Teyes y cols, 1999) y sildenafil (Flores-Murrieta y cols, 2000); tambin existen

algunos estudios realizados en frmacos administrados por va intravenosa uno

realizado con nifedipina y otro con midazolam y en ambos casos se encontr

una depuracin disminuida en los mexicanos con respecto a otras poblaciones


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de origen caucsico (Castaeda-Hernndez y cols, 1996 y Chvez-Teyes y cols,

1999). En virtud de que la depuracin de estos frmacos es fundamentalmente a

travs del metabolismo por el CYP3A4, estos datos sugieren que hay un menor

metabolismo heptico como consecuencia de una menor actividad de este

sistema enzimtico en la poblacin mexicana. Sin embargo dado que la

biodisponibilidad de estas sustancias no solo depende del metabolismo del

CYP3A4, sino que tambin son sustratos de la Pgp, no se pueden atribuir estas

diferencias intertnicas nicamente al metabolismo disminuido de esta

isoenzima.

Adicional a estos estudios Gonzlez y cols. (2003) encontraron la frecuencia de

metabolizadores rpidos y lentos en mexicanos para el CYP2C19 de lo cualreportan un 4% de metabolizadores ultrarrpidos, 90% de rpidos y un 6% de

lentos y para el CYP3A4 reportan 9% de metabolizadores ultrarrpidos, 80% de

rpidos y el 11% de lentos; utilizaron al omeprazol y sus metabolitos como

marcadores para ambos citocromos.

La mayor informacin existente en nuestra poblacin indica diferencias

farmacocinticas de frmacos metabolizados a travs de CYP3A4, sin embargo,

recientemente se describi la frecuencia de los alelos de CYP3A4*1B, *2, *4, *5

y *18 en mexicanos mestizos y en tepehuanos, sin embargo, todava no existe

una correlacin entre la frecuencia de estos alelos con la farmacocintica en la

poblacin mexicana (Reyes-Hernndez y cols, 2008).

Otro estudio reciente, llevado a cabo en pacientes diabticos, mostr que la

relacin de la excrecin urinaria de 6-hidroxicortisol/cortisol (un marcador de la

actividad del CYP3A4) fue en promedio de alrededor de 4.4 en mexicanos,

comparado con un valor de 8 aproximadamente descrito en diferentes

poblaciones caucsicas, lo que indica una menor actividad en la poblacin

mexicana (Gutirrez, 2006).


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4. JUSTIFICACIN.

La administracin de medicamentos en nuestra poblacin generalmente se

lleva a cabo por extrapolacin ciega de los datos generados en otros pases.

Con base en las variaciones intertnicas en el metabolismo de algunosfrmacos, es fundamental establecer que factores podran estar contribuyendo

en mayor medida en estas diferencias, tanto a nivel metablico como la

contribucin de la absorcin, con el fin de establecer regmenes de dosificacin

adecuados para nuestra poblacin.

5. OBJETIVO GENERAL.

Caracterizar la farmacocintica oral de frmacos sustratos de glicoprotena p o

que son metabolizados por diferentes vas en mexicanos y establecer en que

casos existen diferencias farmacocinticas con respecto a lo reportado en otras

poblaciones.

5.1. OBJETIVOS PARTICULARES.

Montaje y validacin de los mtodos para la determinacin de Nifedipina,

Clindamicina, Meloxicam, Piroxicam, Pantoprazol, Metoprolol,

Ciprofloxacina, Levofloxacina, Gatifloxacina, Cefalexina y Fluconazol.

Caracterizacin de la farmacocintica oral de los frmacos antes

mencionados en voluntarios sanos mexicanos.

Comparacin de los parmetros farmacocinticos obtenidos en

mexicanos con los descritos en otras poblaciones y establecer si existen

diferencias.


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6. MATERIAL Y MTODOS.

6.1. POBLACIN.

Para cada frmaco evaluado se realiz un protocolo de investigacin que fue

aprobado por el comit de tica e investigacin de acuerdo a las

recomendaciones de la Declaracin de Helsinki. En cada uno de los estudios

participaron al menos 20 voluntarios sanos por frmaco evaluado, en donde se

determinaron los parmetros farmacocinticos que se utilizaron para la

evaluacin de los compuestos (Cmax, tmax, ABC y t1/2). Se les administr el

medicamento por va oral y se tomaron muestras sanguneas a diferentes

tiempos de acuerdo al tiempo de vida media de cada uno de los frmacos, se

obtuvo el plasma y se almacen a -80oC hasta su anlisis por cromatografa de

lquidos de alta resolucin.

Se validaron los mtodos analticos de cromatografa lquida de alta resolucin

(HPLC, por sus iniciales en ingls High Performance Liquid Chromatography)

para cada uno de los frmacos de acuerdo a la NOM-177-SSA1-1998,

determinndose la selectividad, linealidad, exactitud y precisin (intra e

interda). Ver apndices del 1 al 11, en los cuales se muestra de manera

detallada la forma en que se realiz el estudio de cada frmaco.

A partir de las concentraciones plasmticas obtenidas se calcularon los

parmetros farmacocinticos por abordaje no compartimental obteniendo los

siguientes parmetros: Cmax, tmax, ABC y t1/2 y stos se compararon con los

valores descritos en otras poblaciones, sobre todo con los de origen caucsico

y oriental, con el fin de establecer si existen diferencias intertnicas en la

farmacocintica.

Se eligieron frmacos que tuvieran un metabolismo por el CYP3A4 (ya que por

estas vas se metabolizan alrededor del 80% de los frmacos en reacciones de

fase I) adems que se han reportado diferencias de frmacos metabolizados

por esta va en la poblacin mexicana con respecto a caucsicos, as como


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tambin se evaluaron frmacos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 (citocromos polimorficos en los que algunas poblaciones han

reportado diferencias), se incluyeron tambin algunos frmacos que son

sustrato de la Pgp (la mayora de los frmacos que se metabolizan por el

CYP3A4, tambin son sustratos de la Pgp y ambos presentan polimorfismo yvariaciones intertnicas), aunque es importante mencionar algunos de los

frmacos que se eligieron para la evaluacin de la Pgp en este estudio no se

metabolizan por CYP3A4 (fluoroquinolonas) y finalmente tambin se eligieron

algunos frmacos que no tienen ninguna relacin con el CYP ni con la Pgp.

Los frmacos que se evaluaron fueron: nifedipina metabolizada por CYP3A4 y

sustrato de Pgp, clindamicina que se metaboliza por CYP3A4 y CYP3A5,

meloxicam metabolizado por CYP3A4 y CYP2C9, piroxicam metabolizado porCYP2C9, pantoprazol metabolizado por CYP2C19, metoprolol metabolizado

por CYP2D6, ciprofloxacina, levofloxacina y gatifloxacina (estas tres sustancias

no se metabolizan por el CYP, pero son sustratos de la Pgp), cefalexina y

fluconazol (estas dos ltimas sustancias tampoco se metabolizan por el CYP y

no son sustratos de la Pgp).

6.2. ANLISIS FARMACOCINTICO Y ESTADSTICO

Se construyeron grficas individuales de la concentracin plasmtica en funcin

del tiempo para cada uno de los sujetos y para cada uno de los frmacos; de

esas grficas se obtuvieron tanto la concentracin mxima (Cmax), as como, el

tiempo necesario para alcanzar dicha concentracin (tmax). La constante de

eliminacin (ke) se calcul mediante regresin log-lineal de la fase terminal de

decaimiento de la concentracin en funcin del tiempo. La vida media de

eliminacin (t1/2) se obtuvo mediante la divisin del Ln 2/ke. El rea bajo la curva

de las concentraciones plasmticas contra tiempo hasta el ltimo tiempo de

muestreo (ABCt) se obtuvo por el mtodo de los trapezoides; la extrapolacin a

infinito se llev a cabo por la divisin de la ltima concentracin entre la Ke. El

rea bajo la curva a infinito (AUC) es la suma del ABCt y de la extrapolacin

mencionada (Rowland y Tozer, 1995). Todo el anlisis farmacocintico se realiz

utilizando el programa WinNonlin Professional (Pharsight, Palo Alto CA, EUA).


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estudios farmacologicos en mexicanos

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