estabilidadse638762735d982ca.jimcontent.com/download/version/1405352185… · estabilidad aspecto...
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ESTABILIDADESTABILIDAD
EVALUACIÓNA
PROFUNDIDAD
ESTABILIDAD
FORMA DEDOSIFICACIÓN
RECURSOSTECNOLÓGICOS
ESTABILIDADESTABILIDAD ASPECTO DE ASPECTO DE INTERÉSINTERÉS
PROBLEMASPROBLEMASQUE PLANTEAQUE PLANTEA
QUÍMICAQUÍMICA DisoluciónDisolución
Fase sólidaFase sólida
Disminución de la Disminución de la dosisdosis
Productos de Productos de degradación tóxicos.degradación tóxicos.
FISICAFISICA Fase sólidaFase sólida Modificación de Modificación de Caract. Caract. Organolépticas.Organolépticas.
BIOFARMABIOFARMA
CÉUTICACÉUTICA
Formas de Formas de dosificacióndosificación
Modificación de la Modificación de la biodisponibilidad.biodisponibilidad.
DEGRADACIÓNQUÍMICA
Perdida de la eficaciaTerapéutica por
Disminución de p.a.
Toxicidad, por aumento de p.a. o formación de
Subproductos tóxicos
INESTABILIDADFÍSICA
Cambio deaspecto
El paciente pierde confianza.
INESTABILIDADBIOFARMACÉUTICA
Pérdida de la eficaciaPor disminución de la
biodisponibilidad
Efectos tóxicos porMayor velocidad deLiberación del p.a.
ESTABILIDAD DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS EN MEDICAMENTOS EN
SOLUCIÓNSOLUCIÓN
oralesorales óticasóticas Soluciones:Soluciones: nasalesnasales parenterales parenterales oftálmicasoftálmicas
FACTORES QUE INTERVIENENFACTORES QUE INTERVIENENpHTemperaturaFuerza iónica y formación de salesComposición del medioPresencia de tensoactivos
FACTORES QUE AFECTAN LA FACTORES QUE AFECTAN LA ESTABILIDADESTABILIDAD
1.TEMPERATURA1.TEMPERATURAp.a.p.a. Velocidad de reacción que depende de Velocidad de reacción que depende de
la temperatura y aumenta con ella. la temperatura y aumenta con ella.
Donde:Donde:A= constante denominada Factor de Frecuencia.A= constante denominada Factor de Frecuencia.Ea= energía de activación del proceso.Ea= energía de activación del proceso.R= constante de los gases (2 cal ºK-1 mol-1)R= constante de los gases (2 cal ºK-1 mol-1)T= temperatura absoluta.T= temperatura absoluta.
K = Ae-Ea/RT
2. pH2. pHOH-OH- velocidad de velocidad de
reacción mayor a reacción mayor a pH alto.pH alto.
p.a.p.a.
velocidad de velocidad de reacción mayor a reacción mayor a
H+H+ pH bajopH bajopH de máxima estabilidad del p.a. es ideal para preparados pH de máxima estabilidad del p.a. es ideal para preparados líquidos pero no siempre es posible por:líquidos pero no siempre es posible por:
actividad terapéutica.actividad terapéutica.requisitos de la vía de administración.requisitos de la vía de administración.problemas de solubilidadproblemas de solubilidad
3. Fuerza ionica y sales3. Fuerza ionica y salesLa fuerza iónica está en función de la concentración de La fuerza iónica está en función de la concentración de todos los iones presentes en la disolución. La fuerza todos los iones presentes en la disolución. La fuerza iónica del medio modifica la velocidad de reacción.iónica del medio modifica la velocidad de reacción.
Al preparar soluciones con pH determinado se Al preparar soluciones con pH determinado se necesitan SOLUCIONES REGULADORAS por ejemplo necesitan SOLUCIONES REGULADORAS por ejemplo acetatos, fosfatos, boratos, cuya composición influye acetatos, fosfatos, boratos, cuya composición influye en la estabilidad.en la estabilidad.
4. Composición del medio4. Composición del medio
Disolvente acuosoDisolvente no acuoso
(etanol, PEG)
SI EL P.A. SE DEGRADAPOR HIDRÓLISIS
AGUA
5. Presencia de tensoactivos5. Presencia de tensoactivosLa elevada concentración permite la La elevada concentración permite la
formación de micelas, por lo tanto se formación de micelas, por lo tanto se modifica la hidrólisis de los p.a. disueltos si modifica la hidrólisis de los p.a. disueltos si estos interaccionan con las micelas.estos interaccionan con las micelas.
MECANISMOS DE MECANISMOS DE DEGRADACIÓNDEGRADACIÓN
HIDRÓLISISHIDRÓLISIS OxidaciónOxidaciónla mayoría de fármacos la mayoría de fármacos están en la forma están en la forma reducida siendo reducida siendo suceptibles a la oxidación. suceptibles a la oxidación. en las grasas ocurre por en las grasas ocurre por radicales libres ej. Por radicales libres ej. Por acción de la luz, calor, acción de la luz, calor, metales, tal como se metales, tal como se observa a continuaciónobserva a continuación
P.A.
Grupo ester Ejemplo:
Benzocaína AAS
AmidasEjemplo:
barbitúricos
Lactamas Ejemplo:
Acido L-ascórbico
CatálisisÁcida oCatálisisbásica
Descomposición Descomposición fotoquímicafotoquímicap.a. sensibles a la luz ejemplo: p.a. sensibles a la luz ejemplo: tranquilizantes, hidrocostisona, tranquilizantes, hidrocostisona, prednisolona, ácido ascórbico, prednisolona, ácido ascórbico, ácido fólico.ácido fólico.
LUZ
FOTOLISISFLUORESCENCIA
OFOSFORESCENCIA
Descomposición de
Las moléculasEmiten energía de
Frecuencia diferente
A la recibida
PolimerizaciónPolimerización
Ejemplo.Ejemplo.Los betalactámicos en solución Los betalactámicos en solución tienden a polimerizar y estos tienden a polimerizar y estos polímeros tienden a ser polímeros tienden a ser antigénicos.antigénicos.
MoléculaA
MoléculaB
COMPLEJO
ESTABILIZACIÓN DE FARMACOS EN ESTABILIZACIÓN DE FARMACOS EN DISOLUCIÓNDISOLUCIÓN
Modificar la constante dieléctrica del medio con Disolventes no acuosos.
PARAHIDRÓLISIS
Formular en soluciones de pH de máxima estabilidad
Disminuir la solubilidad de la molécula para reducirel contacto con el agua agregando citratos, dextrosa,
sorbitol, gluconato, etc.
Proteger el grupo susceptible de hidrólisis medianteformación de complejos ej: cafeína para solución de
benzocaína o procaína, ciclodextrinas para p.a hidrófobos
Evitando las temperaturas elevadas
PARAPARAOXIDACIÓNOXIDACIÓN
Eliminado el oxígeno y remplazando con gasesInertes como N
2, CO
2.
Evitando el contacto con iones de metales pesados
Como no es posible eliminarlo totalmente se emplean ANTIOXIDANTES que pueden comportarse como:
Reductores,Bloqueantes.Sinérgicos,Quelantes.
PARAFOTO
INDUCCIÓN
ENVASES DE VIDRIO ÁMBAR
ALMACENAMIENTO EN OSCURIDAD
RECUBRIMIENTO DE COMPRIMIDOS CONPOLÍMEROS QUE CONTIENEN SUSTANCIAS
QUE ABSORBEN LA RADIACIÓN UV.
ESTABILIDAD DE ESTABILIDAD DE FARMACOS EN FASE FARMACOS EN FASE
SÓLIDASÓLIDA
P.A.
ALTERACIONES QUÍMICAS
CAMBIOS FÍSICOS ORIGINANDO MODIFICACIÓN DE LA BIODISPO
NIBILIDAD.
FACTORES QUE AFECTAN LA FACTORES QUE AFECTAN LA ESTABILIDAD DE LOS FARMACOS EN ESTABILIDAD DE LOS FARMACOS EN
FASE SÓLIDAFASE SÓLIDA HUMEDADHUMEDAD
(Teoría de la capa (Teoría de la capa húmeda) húmeda) ejemplo: ejemplo: AAS es inestable en AAS es inestable en presencia de agua por presencia de agua por tanto la granulación debe tanto la granulación debe ser seca y el envasado ser seca y el envasado protegido de la humedadprotegido de la humedad
pHpHPara hablar de pH en Para hablar de pH en los sólidos debe haber los sólidos debe haber agua en el sistema el agua en el sistema el p.a. sólido puede ser p.a. sólido puede ser de naturaleza ácida o de naturaleza ácida o alcalina ejemplo: el alcalina ejemplo: el ácido cítrico, el ácido cítrico, el carbonato.carbonato.
ESTABILIDAD FÍSICA Y ESTABILIDAD FÍSICA Y BIOFARMACÉUTICABIOFARMACÉUTICA
Características físicas (comprimidos)Características físicas (comprimidos) AparienciaApariencia Contenido de humedadContenido de humedad Velocidad de disoluciónVelocidad de disolución Tiempo de desintegraciónTiempo de desintegración Resistencia a la fracturaResistencia a la fractura FriabilidadFriabilidadTodos ellos pueden afectar la liberación del p.a. lo Todos ellos pueden afectar la liberación del p.a. lo
cual es importante para establecer el período de cual es importante para establecer el período de validezvalidez
Inestabilidadbiofarmacéutica
Alteración del recubrimiento entérico y por tantoIrritación gástrica
Pérdida de actividad por degradación parcial en elestómago
Biodisponibilidad variable si la dosis no se libera en el intestino
La velocidad dedisolución se altera
por
Procedimiento de elaboración
Variables de formulación
Condiciones de almacenamiento
envasado
PLANIFICACION DE LOS PLANIFICACION DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDADESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ESTABILIDAD EN PRE FORMULACIÓNESTABILIDAD EN PRE FORMULACIÓN
OBJETIVO: DETERMINAR LOS OBJETIVO: DETERMINAR LOS FACTORES QUE AFECTAN LA FACTORES QUE AFECTAN LA
ESTABILIDAD DEL P.A.ESTABILIDAD DEL P.A.
11. Estabilidad en disolución y en fase sólida:. Estabilidad en disolución y en fase sólida:
Se deben conocer los factores que pueden afectar el Se deben conocer los factores que pueden afectar el proceso como luz, oxígeno, humedad, pH.proceso como luz, oxígeno, humedad, pH.
2. Compatibilidad con excipientes.-2. Compatibilidad con excipientes.-
La forma sólida tiene:La forma sólida tiene:- Diluyentes,Diluyentes,- Lubricantes,Lubricantes,- Aglutinantes, etc.Aglutinantes, etc.
Estos que pueden interaccionar con el p.a. y dependen Estos que pueden interaccionar con el p.a. y dependen del tamaño de la partícula (menor tamaño, mayor del tamaño de la partícula (menor tamaño, mayor problema)problema)
Alternativa:Alternativa: - Obtener los comprimidos a partir de dos - Obtener los comprimidos a partir de dos granulados ejemplo: en las vitaminas.granulados ejemplo: en las vitaminas.
- Elaborar comprimidos con núcleo.- Elaborar comprimidos con núcleo.
3. Estabilidad con polimorfos.-3. Estabilidad con polimorfos.-Enantiotrópicos:Enantiotrópicos: en estos sistemas es posible en estos sistemas es posible
la interconversión reversible entre diferentes la interconversión reversible entre diferentes formas. Ocurre al variar Tº y P.formas. Ocurre al variar Tº y P.
MonotrópicosMonotrópicos en estos sistemas la en estos sistemas la interconversión sólo es posible en una dirección, interconversión sólo es posible en una dirección, desde la forma metaestable hacia la forma más desde la forma metaestable hacia la forma más estable, ocurre a todas las Tº y P. ej. Estearato de estable, ocurre a todas las Tº y P. ej. Estearato de glicerilogliceriloAlternativa:Alternativa:
- determinar el polimorfo más estable- determinar el polimorfo más estable
Ejemplo:Ejemplo:- - SUSPENSIÓN: SUSPENSIÓN: la velocidad de conversión depende la velocidad de conversión depende de:de:
Solubilidad del p.a. en el vehículo.Solubilidad del p.a. en el vehículo.Presencia de puntos de nucleación en la forma Presencia de puntos de nucleación en la forma estable.estable.Temperatura.Temperatura.Agitación.Agitación.Tamaño de partícula.Tamaño de partícula.
- - FORMA SÓLIDAFORMA SÓLIDA depende de: depende de:Tamaño de partícula.Tamaño de partícula.Humedad.Humedad.Excipientes empleados.Excipientes empleados.
4. Frente a operaciones básicas.-4. Frente a operaciones básicas.-operaciones:operaciones:pulverizadopulverizadomezclado.mezclado.tamizado.tamizado.esterilizadoesterilizadoEstas operaciones pueden afectar la Estas operaciones pueden afectar la estabilidad del p.a. sobretodo la estabilidad del p.a. sobretodo la pulverización y la esterilizaciónpulverización y la esterilización
Aumento de TºFavorece ladegradación
Para productosTermolábiles, no
Usar calor
ESTABILIDAD Y FECHA DE ESTABILIDAD Y FECHA DE CADUCIDADCADUCIDAD
FORMA DEDOSIFICACIÓN
5 AÑOS DESDESU FABRICACIÓN
ESTABLE Y EFICAZHASTA SU
UTILIZACIÓN
DETERMINARCADUCIDAD
ESTABILIDAD QUÍMICA
ESTABILIDAD FÍSICA
ESTABILIDAD BIOFARMACÉUTICA ESTUDIOS DEESTABILIDAD
A LARGOPLAZO ACELERADOS
ESTUDIOS ACELERADOSESTUDIOS ACELERADOS SIRVEN PARA PREDECIR LA ESTABILIDAD DE SIRVEN PARA PREDECIR LA ESTABILIDAD DE
UN P.A. EN CONDICIONES NORMALES DE Tº Y UN P.A. EN CONDICIONES NORMALES DE Tº Y HR.HR.
SE REALIZAN A Tº ELEVADA PARA DISMINUIR SE REALIZAN A Tº ELEVADA PARA DISMINUIR EL TIEMPO DE ENSAYO.EL TIEMPO DE ENSAYO.
OBJETIVOS:OBJETIVOS: Detección rápida de alteraciones en las diferentes Detección rápida de alteraciones en las diferentes
formulaciones iniciales elaboradas del mismo formulaciones iniciales elaboradas del mismo producto.producto.
Predicción de caducidad.Predicción de caducidad. Conocimiento rápido de la calidad del productoConocimiento rápido de la calidad del producto
PARA UN ESTUDIO ACELERADO DE PARA UN ESTUDIO ACELERADO DE ESTABILIDAD SE DEBE DEFINIR:ESTABILIDAD SE DEBE DEFINIR: CONDICIONES DE Tº Y HR.CONDICIONES DE Tº Y HR. TIEMPO DE ALMACENAMIENTO.TIEMPO DE ALMACENAMIENTO. NUMERO DE LOTES MUESTREADOS.NUMERO DE LOTES MUESTREADOS. NUMERO DE REPLICADOS DE CADA LOTE.NUMERO DE REPLICADOS DE CADA LOTE. INFLUENCIA DE LA LUZ.INFLUENCIA DE LA LUZ. DETALLES DEL ENSAYO.DETALLES DEL ENSAYO.
Tº 40ºc Tº 40ºc + + 2ºC y HR 75% 2ºC y HR 75% + + 5%5%Tiempo: 3 y 6 mesesTiempo: 3 y 6 mesesSi ocurren cambios significativos trabajar aSi ocurren cambios significativos trabajar aTº 30ºC Tº 30ºC + + 2ºC y HR 60% 2ºC y HR 60% + + 5%5%
ESTUDIOS A LARGO PLAZOESTUDIOS A LARGO PLAZO Objetivo:Objetivo:
Establecer el tiempo de caducidad de la Establecer el tiempo de caducidad de la formulación considerando las estimaciones formulación considerando las estimaciones de los estudios acelerados. Se realizan con de los estudios acelerados. Se realizan con el primer lote después de la aprobación el primer lote después de la aprobación del medicamento.del medicamento.La temperatura y la humedad dependen La temperatura y la humedad dependen de la zona climática que son 4de la zona climática que son 4
Zona temperada21ºC 45%HR
Zona mediterránea25ºC 60%HR
Zona húmeda tropical30ºC 70%HR
Zona desértica30ºC 35%HR
ZONAS CLIMÁTICASZONAS CLIMÁTICAS
El tiempo de análisis es a los:El tiempo de análisis es a los:0, 3 6,9,12,18, 24, 36, 48, 60 meses0, 3 6,9,12,18, 24, 36, 48, 60 meses
Qué análisis:Qué análisis:Físico: aspecto, color, olor.Físico: aspecto, color, olor.MicrobiológicoMicrobiológicoQuímico: contenido de p.a., productos de Químico: contenido de p.a., productos de degradación, pH, viscosidad.degradación, pH, viscosidad.
Los análisis dependen del producto. Ejemplo:Los análisis dependen del producto. Ejemplo: Para cremas:Para cremas:
Apariencia, pH, viscosidad, productos de Apariencia, pH, viscosidad, productos de degradación, control microbiológico.degradación, control microbiológico.El empaque: sistema de cierre (muestra invertida), El empaque: sistema de cierre (muestra invertida), reacción con material de empaque primario.reacción con material de empaque primario.
Para soluciones orales:Para soluciones orales:Apariencia (olor, color, turbidez, claridad), pH, Apariencia (olor, color, turbidez, claridad), pH, productos de degradación, control microbiológico.productos de degradación, control microbiológico.El empaque: sistema de cierre, generalmente tapa El empaque: sistema de cierre, generalmente tapa rosca (muestra invertida), reacción con material de rosca (muestra invertida), reacción con material de empaque primarioempaque primario