Epigenetica del cancer:

Introduccin:Funcin de los genes aberrantes y ha modificado los patrones de expresin gnica son caractersticas clave de Cncer. Cada vez hay ms pruebas que demuestran que las alteraciones epigenticas adquirido participar con alteraciones genticas que causan esta desregulacin. En este sentido, se revisan los avances recientes en la comprensin de cmo alteraciones epigenticas participar en las etapas ms tempranas de la neoplasia, incluyendo las clulas precursoras de las contribuciones, y analizar la creciente las consecuencias de estos avances de las estrategias para controlar el cncer.

Inicio:Durante dcadas, los cientficos se han dedicado a diseccionar los orgenes del cncer en los seres humanos, y la importancia relativa de la funcin de las anormalidades genticas y epigenticas han sido objeto de acalorados debates. La explosin de datos que indican la importancia de los procesos epigenticos, especialmente las resultantes de la silenciacin de genes reguladores clave, ha llevado a la conclusin de que la gentica y la epigentica cooperar en todas las etapas de desarrollo del cncer. Los avances recientes incluyen el entendimiento de que silenciar es parte de global patrones epigenmicos alteraciones en cncer, que las vas pertinentes para detener crecimiento y diferenciacin celular en alterarse y la aprobacin de tres frmacos que atacan estos defectos en los pacientes de cncer.

Silenciamiento de los genes y el cncer La epigentica se define como los cambios heredables en la expresin gnica que no vayan acompaados de cambios en la secuencia de ADN. Silenciamiento de los genes en el nivel de la cromatina es necesaria para la vida de organismos eucariotas y es particularmente importante para organizar procesos biolgicos clave, como la diferenciacin, la impresin, y el silenciamiento de los grandes dominios cromosmicos, como el cromosoma X, en la vida de las mujeres mamferos. En muchas especies, el silenciar puede ser iniciado y mantenido exclusivamente por procesos de modificaciones covalentes de las histonas y otros componentes la cromatina. Los vertebrados, sin embargo, se han aprovechado de la heredabilidad del ADN citosina patrones de metilacin de aadir otra capa de control de estos procesos.

Como la mayora de procesos biolgicos, de silenciamiento puede convertirse en patrn, lo que se traduce en el desarrollo de estados de enfermedad. Tambin puede resultar en la inactivacin de genes durante el envejecimiento. Una propiedad clave del silenciamiento es que puede extenderse a regiones del genoma en forma progresiva, a medida que quiz el mejor ejemplo de la posicin de efecto jaspeado en Drosophila. Parece involucrar la cooperacin de varios procesos, incluyendo no codificante RNAs, modificaciones covalentes de la cromatina, alteraciones fsicas nucleosomal en posicionamiento, y la metilacin del DNA, entre otros.Hay que tener en cuenta, como esbozo, que las anormalidades epigenticas en el cncer constituyen una multitud de aberraciones en prcticamente cada uno de los componentes de la cromatina en envases el genoma humano. Desde procesos de silenciamiento epigentico prequirOrgica son heredables, pueden desempear las mismas funciones y sometido a los mismos procesos selectivos como las alteraciones genticas en el desarrollo de un cncer. Uno de los principales pilares de las hiptesis de Darwin de la evolucin de las especies es que la mayora las mutaciones germinales son perjudiciales, o de no trascendencia funcional; mutaciones dan lugar a una ventaja especfica seleccionada en el marco de la evolucin de poblacin. Estos mismos conceptos son de aplicacin selectiva de acontecimientos epigenticos, que puede ocurrir en una mucho ms aumento de la tasa en comparacin con las mutaciones en las clulas somticas. Las alteraciones en la expresin gnica inducida por acontecimientos epigenticos, que dan lugar a una ventaja de crecimiento celular, por lo tanto, son seleccionados para rgano en el host, lo que da como resultado en el progresivo crecimiento incontrolado del tumor. Esto no significa que todos los genes silenciados funciones directas, ya que cada vez se hace ms evidente, como analizaremos ms adelante, que grupos enteros de genes pueden ser inactivados, como parte de un anormal de los "programa." los cambios epigenticos pueden colaborar con los cambios genticos que causan la evolucin de un cncer porque son prequirOrgica hereditaria. El alto grado de estabilidad de silenciar mittico junto con el carcter progresivo con el que se hace el silencio de crecimiento patolgico y otros genes controlan una parte esencial del desarrollo de un cncer en los seres humanos.

La importancia de la cromatina Es mucho lo que se sabe ahora sobre la importancia de metilacin de citosina promotor islas CpG y silenciamiento de genes, y se ha establecido ms all de toda duda que la metilacin est ntimamente involucrado en el desarrollo del cncer. Como se explica ms adelante, muchos cientos de genes puede inactivarse en una sola cncer por metilacin de promotor. En general, alcohol metlico islas CpG no son capaces de la iniciacin de la transcripcin a menos que la metilacin seal puede ser anulado por alteraciones en los factores que modulan la cromatina, Tales como la eliminacin de protenas citosina metilada (Bakker et al., 2002) o la deacetilasa, SIRT1 (que le pasen con Cindy Pruitt et al., 2006).La fuerza motriz de metilacin del ADN investigacin, particularmente en lo que se refiere al cncer, y hasta el momento, ha sido especialmente centrado en islas CpG metilacin de promotor. Sin embargo, lo cierto es que alrededor del 40% de los genes humanos no contienen bona fide islas CpG en sus promotores (Takai y Jones, 2002). El motivo de la concentracin en las islas se debe a la capacidad demostrable de GPC de metilacin de promotor isla permanentemente a silenciar genes tanto fisiolgica y patolgicamente en clulas de mamfero. El papel de la metilacin de las islas CpG de promotores se ha pasado por alto en gran medida debido a que la visin mecanicista enlaces no han sido tan bien demostrada. Trabajos recientes se ha demostrado una fuerte correlacin entre tejidos especficos de expresin y metilacin de las islas CpG, entre ellas, por ejemplo, el gen maspin (Futscher et al., 2002). CpG Maspin tiene un rico promotor que no cumplan con los criterios establecidos para un islas CpG (Takai y Jones, 2002). Hay otros ejemplos de los genes, como el mago familia de genes, que son comnmente pcas por terapia epigentica en la que los promotores no cumplen criterios reconocidos para "insularidad." De hecho, en los ltimos perfiles de metilacin del ADN de los cromosomas humanos 6, 20 y 22 ha demostrado que el 17% de 873 analizados los genes son expresados diferencialmente metiladas y que alrededor de un tercio de estos muestran correlaciones inversas entre metilacin y transcripcin (Eckhardt et al., 2006). Si bien no ha sido rigurosamente establecido que citosina metilacin en bloques tales promotores causalmente transcripcin, tambin es cierto que esta posibilidad no se ha excluido. Est claro que hay ms espacio para trabajar en el CpG pobres en genes que citosina metilacin tambin podra desempear un papel en el desarrollo normal, as como en el cncer.La importancia de metilacin del ADN en el Cncer se ha establecido y Baylin (Jones, 2002; Jones y Laird, 1999), y el foco en el campo est cambiando para incluir los mecanismos por los que otros la cromatina modificaciones desempear un papel en el desarrollo del cncer (Figura 1). Entre ellos, los principales son las modificaciones covalentes de las histonas que pueden controlar actividad de los genes. Por ejemplo, las histonas y metilacin de desacetilacin especficos residuos lisina como la lisina 9 de histona H3 o 27 lisina en las histonas H3 claramente participar en el silenciamiento de genes (Jenuwein, 2006; vase tambin el examen por B. Li et al., en la pgina 707 de esta edicin).UN eslabn clave entre estos enlaces covalentes modificaciones de las histonas y metilacin del ADN fue creado por los pioneros experimentos de Nan et al. (1998) y Jones et al. (1998) que demostr que poda atraer metilacin citosina metilada protenas de unin al ADN y las histonas deacetilasas de alcohol metlico islas CpG en la cromatina compactacin y silenciamiento de genes. Ms recientemente, sin embargo, el enlace covalente entre las modificaciones de histonas y remodelacin nucleosomal es cada vez ms se estn estudiando. Zhang et al. (1999) demostraron que la protena metilacin del ADN (MBD2) interacta con la remodelacin nucleosomal complejo (NuRD) y dirige la compleja que metilan el ADN.Harikrishnan et al. (2005) mostraron que Brahma (brm), que es un elemento catalizador de la cromatina SWI/SNF-remodelacin complejo, asociados con el ADN metilado protena MeCP2. Estos experimentos proporcionan un posible vnculo entre metilacin del ADN y cromatina silenciar. Estudios recientes han demostrado que modificaciones covalentes de las histonas par estos procesos con la cromatina por ATP-dependiente mquinas remodelacin (Li et al., 2006; Wysocka et al., 2006). Esto ha llevado a la conclusin de que los tres procesos de metilacin ADN citosina, modificacin de las histonas, y remodelacin nucleosomal estn ntimamente vinculados entre s, y que las alteraciones en estos procesos en el silencio permanente del cncer de genes relevantes (Figura 1). El hecho de que nucleosomal remodelacin es un componente clave de la epigentica en cncer silencio se ha conocido desde hace algn tiempo. Se ha demostrado que las mutaciones directamente en el complejo SWI/SNF jugar papeles causal en el desarrollo de ciertos tipos de cncer en los seres humanos. Las mutaciones en el gen SNF5 estimular ciclo celular la progresin de la enfermedad y cooperar con p53 prdida de potencial oncognico y tambin se asocian con inactivacin del p21 y p16 pathways (Chai et al., 2005; Roberts y Orkin, 2004). Una vez ms, estos cambios pueden de hecho ser bastante extensa en el epigenoma.

Los cambios globales en el epigenoma del cncer localizado de los cambios de estructura de la cromatina en sitios inicio transcripcional ha sido muy apreciada; sin embargo, ahora que las alteraciones son Genome wide. De hecho, los estudios iniciales apuntaban a una disminucin general de la 5-methylcytosine contenido de cncer genomas (Feinberg y Tycko, 2004; Riggs y Jones, 1983). La hipermetilacin sistemticamente observada en islas CpG, por lo tanto, representa un cambio en el 5-methylcytosine distribucin por todo el genoma, y no de un aumento global de la cantidad total de metilacin. Es interesante sealar que recientemente se ha encontrado que grandes tramos de ADN puede ser anormalmente alcohol metlico en cncer (Hay et al., 2006).

Los cambios en la metilacin de las islas CpG de tumores en un solo puede significar un grupo de los loci y ha formulado la hiptesis de un fenotipo diferente, propuesto por primera vez por Toyota et al. (1999) como "CpG island methylator fenotipo" o CIMP. La existencia de CIMP ha sido cuestionada (Yamashita et al., 2003), pero estudios recientes por Weisenberger et al. (2006) que muestran que un subconjunto de islas CpG es alcohol metlico en los tumores implementarde manera sostiene, en nuestra opinin, por la realidad de un fenotipo. Como se ver ms adelante, es interesante que muchos de estos CIMP loci son uno de los blancos de las protenas polycomb group (Widschwendter et al., 2007).

Sorprendente tambin se han obtenido resultados con respecto a los cambios de todo el genoma en modificaciones de las histonas. Prdida de acetilacin en lisina 16 y trimethylation en lisina 20 de la histona H4 es un distintivo comn de cncer en los seres humanos (Fraga et al., 2005), histonas y patrones de modificacin global predecir el riesgo de cncer de prstata recurrencia (Seligson et al., 2005). Otras pruebas de los cambios globales que se estn implicados en la carcinognesis proceden de estudios en los genes de la familia polycomb group, que est altamente conservada a travs de la evolucin ( Valk-Lingbeek et al., 2004). El complejo represor polycomb 2 (PRC2) est involucrado en el inicio de silenciar y contenga histonas metilato metiltransferasas que puede las histonas H3 lisina 9 y 27, que son marcas de silenciar la cromatina. La importancia de estos hallazgos se har ms adelante. El gen polycomb BMI1, un componente de PRC1, est sobreexpresado en varios cnceres humanos para que sta pueda ser esperado que las aberraciones en este sistema podra dar lugar a alteraciones en el gen mundial silenciar en cncer ( Valk-Lingbeek et al., 2004).

Es bien sabido que los factores de transcripcin tales como el c-Myc no unen a su reconocimiento de las secuencias en el alcohol metlico, lo que sugiere que metilaci puede afectar a la capacidad de Myc para enlazar a varios lugares dentro del genoma. Dado que Myc puede influir en estructura de la cromatina (Knpfler et al., 2006), sin duda, es plausible que inapropiada metilacin de su sitios de reconocimiento puede tener profundas consecuencias en el cncer epigenoma. Quizs se debera prestar ms atencin en el futuro de la metilacin de las regiones genmicas.

Habida cuenta de los vnculos que existen entre los procesos epigenticos que regulan el silenciamiento, no debera ser sorprendente que tales cambios se observan en la escala de la amplitud del genoma (Figura 1). Por ejemplo, metilacin del ADN y las histonas por acetilacin son conocidos por estar ntimamente vinculados, por lo que podra ser hipometiladores mundial espera que d lugar a alteraciones globales en el nivel de las histonas por acetilacin y viceversa. Estos nuevos datos indican claramente que todo el epigenoma es fundamentalmente trastornos en el desarrollo del cncer. Si bien el objetivo principal de la investigacin hasta hace poco ha estado en silencio, actualmente se est prestando ms atencin a la posibilidad de que estos cambios de todo el genoma en la estructura del epigenoma pueden conducir a la inestabilidad genmica, que es un sello del cncer (Cadieux et al., 2006).

Silenciamiento de los genes aberrantes durante las primeras fases de progresin neoplsica clave para comprender las contribuciones de silenciamiento de los genes aberrantes epigentica de cncer ha sido el de considerar en el contexto de su momento en la evolucin del cncer al igual que se ha hecho de los cambios genticos. Estudios recientes (Baylin y Ohm, 2006; Feinberg et al., 2006) han puesto de relieve que las alteraciones epigenticas pueden desempear un papel primordial en los primeros pasos de iniciacin del cncer. Imprinting gen anormal y/o silenciar puede ayudar a empujar la pronta aberrante expansin clonal de clulas, proporcionando un "sustrato" de riesgo de alteraciones genticas y epigenticas que fomentar an ms progresin tumoral (Baylin y Ohm, 2006; Feinberg et al., 2006). Este concepto se muestra en el caso del cncer de colon en la Figura 2, en la que factores de riesgo para los cnceres comunes, como el envejecimiento (dihidroxilaciones y DePinho, 2005) y la inflamacin (Coussens y Werb, 2002; Lu et al., 2006; Nelson et al., 2004) se presentan como causante de tales expansiones en colon normal las clulas madre o clulas precursoras derivadas de ellas. Una serie de genes, todos documentados para exhibir ADN hipermetilacin en etapas preinvasoras del colon y otros tipos de cncer, pero que rara vez son mutados en este tipo de cncer, se muestran a las que se hace referencia como "epigentica porteros." En otras palabras, la modulacin epigentica normales de estos genes les permite evitar detener/clulas precursoras de convertirse en inmortalizar y adquirir capacidad infinita renovacin celular durante los perodos de estrs crnico y a la renovacin celular las presiones sobre los sistemas. Tambin permite estos genes que se activan, segn sea necesario, cuando tallo y diferenciar clulas precursoras. La inadecuada el silencio de estos genes bloquea la activacin anormal y permite supervivencia y expansin clonal y evita diferenciacin. Tambin describe los genes como APC o en b-catenina como porteros gentica para el cncer de colon, dado que las mutaciones la activacin anormal desarrollo de la va Wnt, el cual juega un papel de canonical colon tumorigenesis in vivo en toda la historia de vida de estos tumores. En el paradigma mostrado, brochado gatekeeper de la epigentica pasos permite expansin celular y gentica para el gatekeeper para que aparezcan las mutaciones e incluso a someterse a seleccin, porque las clulas son ahora "adicto" a activacin va Wnt (Baylin y Ohm, 2006).

Conservacin (Baylin y Ohm, 2006). Cmo podra prdida de la funcin de la epigentica gatekeeper genes anormales impulsar realmente temprana expansin clonal? Tal como se muestra en la Figura 2, va Wnt activacin puede ser un ejemplo claro donde acontecimientos epigenticos pueden desempear un papel importante. En primer lugar, APC, el gatekeeper clsico gen mutado gentica en el cncer de colon de activacin va Wnt (Kinzler y Vogelstein, 1996), puede ser inactivado en Los tumores espordicos de tales mutaciones, o, en ocasiones, silenciamiento de genes epigenticos (Esteller et al., 2000) (Figura 2). Adems, metilacin de un alelo puede servir tambin como un "segundo golpe" para inactivacin de genes cuando se combina con las mutaciones en el alelo opuesto (Esteller et al., 2001). En segundo lugar, cuatro miembros de una familia de genes, el SFRPs, que codifican para las protenas que antagonizar la accin de los ligandos Wnt en La membrana de la clula, se puede hypermethylated simultneamente en la mayora de las lesiones precursoras de cncer de colon (Suzuki et al., 2004). Este silencio puede fomentar una mayor sealizacin va Wnt, que pueden preceder a las clulas y "adicto" en pro de una evolucin ms tarde las mutaciones en el camino posterior genes, APC o b-catenina, y que adems activar sealizacin de Wnt para fomentar colon tumorignesis (Baylin y Ohm, 2006).

El gen supresor tumoral, p16ink4A, es uno de los ms comunes, y muy pronto, determinada epigenticamente mediado por las prdidas de los eventos funcin supresora de tumores en el cncer humano. Este silenciamiento comienza en subconjuntos de precursoras las etapas del cncer de mama, colon, pulmn y otros tipos de cncer (Belinsky, et al., 1998; McDermott et al., 2006; Reynolds et al., 2006). Estudios recientes de ratones knock-out han puesto de manifiesto que la lnea germinal prdida de este gen aumenta vida clulas madre (Janzen et al., 2006; Krishnamurthy et al., 2006; Molofsky et al., 2006), de acuerdo con el papel que se propone en la tumorignesis para facilitar la pronta expansin clonal anormal de las clulas en riesgo de cncer. De hecho, la prdida de este gen es permisivo para permitir que esa expansin clulas para desarrollar inestabilidad genmica (Foster et al., 1998; Kiyono et al., 1998) y epigenticos silenciamiento de genes (Reynolds et al., 2006).

La GATA-4 y -5 genes de factores de transcripcin son importantes tanto para gastrointestinales epiteliales embrionarias desarrollo y maduracin en los adultos (Gao et al., 1998; Laverriere et al., 1994;: et al., 1997) y determinada epigenticamente silenciado en prcticamente la mitad de todas las lesiones preinvasoras e invasoras para el cncer de colon (Akiyama et al., 2003). Esto puede impedir precursor diferenciacin y fomentar expansin celular. Por ltimo, un intrigante anormales de supervivencia epigentica del circuito regulado por el silenciamiento gnico lipoprotecos preocupaciones de la protena de supervivencia, SIRT1, por la prdida del factor de transcripcin HIC1, que es el ADN hypermethylated lesiones preinvasoras a principios de colon tumorignesis y muchos otros cnceres comunes (Baylin y Ohm, 2006). HIC1, un represor transcripcional complejado con SIRT1, puede downmodulate SIRT1 actividad del promotor (Chen et al., 2005). La prdida de la HIC1 funcin potencialmente genera una red de supervivencia , que se detallan ms adelante (Figura 3).

Silenciamiento de genes Cncer Versus mutaciones genticas Cmo prdida de la funcin de los genes del cncer mediante silenciamiento epigentico se asemejan o diferencian de, genticamente mediada por las prdidas de la funcin de los genes? Las mutaciones en el gen en un solo tumor rara vez son mltiples en una clula va, desde seleccin de un solo golpe es suficiente para generar el pleno camino interrupcin (Hanahan y Weinberg, 2000). Sin duda, esto a veces puede ser tambin el caso de silenciamiento de genes como las que se encuentran clsicos de genes supresores de tumor. Por lo tanto, en la ciclina D-Rb camino, silenciamiento de p16 no aparece en tumores en los cuales el gen Rb se encuentra mutado, ya que ambos eventos poderosamente interrumpir ciclo celular (Jones y Baylin, 2002). Del mismo modo, las mutaciones en el gen VHL, seminal de Cncer renal patogenia, ocurren en el 60% de los tumores, mientras que el gen est en el ADN hypermethylated en otro 20% (Jones y Baylin, 2002). Adems, las mutaciones y silenciamiento epigentico de E-cadherina se excluyen mutuamente en el carcinoma ductal infiltrante y formas de cncer de mama, respectivamente (Graff et al., 1995).

A pesar de las similitudes genticas y epigenticas gen prdida de la funcin en el cncer, hay un nuevo tema importante que, a diferencia de lo que ocurre con las mutaciones, varios acontecimientos epigenticos con frecuencia puede afectar a una sola va de clulas (Figura 3). Estos cambios pueden funcionar como las redes en las que son varios los genes no slo se ven afectados dentro de una trayectoria, pero puede generar alteraciones de otras vas de sealizacin e incluso involucran acontecimientos epigenticos que causan otros acontecimientos epigenticos. Por lo tanto, estas alteraciones epigenticas forma una ms matizada, interrupcin de las vas integradas que las mutaciones en el gen de la tumorignesis (Figura 3). Un primer ejemplo es la mencionada anteriormente el silencio de los cuatro POBREZA los genes y sus interacciones con las mutaciones de genes va Wnt. El segundo es el silenciamiento de p16ink4A, en el que, adems de perturbar la ciclina D-Rb ciclo celular va de control, puede favorecer contratacin de silenciar a travs de otros medios complejos y causar metilacin anormal de ADN al promotor de un gen HOX (Reynolds et al., 2006) (Figura 3). Puede ser que esta prdida de activacin de la transcripcin de los genes la posterior les hace susceptibles a silenciar hereditarias por medio de la adopcin de los tipos de represin promotor la cromatina, que sern revisados a continuacin.

Tal vez uno de los ms complejos serie de eventos para las redes de las anormalidades epigenticas en los cnceres implica la prdida de HIC1 funcin y el consiguiente potencial supervivencia eventos (Figura 2). Como recientemente revisados ( Ohm y Baylin, 2006), el aumento de SIRT1 puede prolongar supervivencia celular a travs de varios mecanismos, incluyendo la protena p53 downmodulation funcin (a travs de la protena objetivo. Adems, a travs de mecanismos incluyendo desacetilacin de las histonas residuos, H4K16, la levadura SIRT1 ort ogos, Sir2, es un importante participante en el silenciamiento gnico (Guarente, 2000; Kimura et al., 2002; Suka et al., 2002). Parece que esto es cierto tambin en el caso de los seres humanos, incluyendo aquellos genes que son ADN hypermethylated y silenciados en cncer (que le pasen con Cindy Pruitt et al., 2006). As pues, el aumento de SIRT1 parece importante para silenciar de genes, incluyendo La SFRPs, donde la prdida puede regulan positivamente la va Wnt, de nuevo facilitar supervivencia celular en tumores como colon (Figura 2). Por ltimo, la HIC1 s se ha demostrado que normalmente secuestran en el ncleo, los factores de transcripcin que de la va Wnt. Por consiguiente, la prdida puede liberar a estos para mayor va Wnt (Valenta et al., 2006).

A continuacin, es evidente que desde las primeras etapas de desarrollo neoplsico, cambios epigenticos pueden, al igual que las mutaciones en el gen, alterar las vas clave en mltiples formas que fomenten riesgo de cncer y evolucin. Como ms y ms se descubren los genes del cncer, que son funcionalmente alteradas mediante mecanismos epigenticos, estas vas, y los vnculos entre ellos, ser sin duda an ms apreciada.

La "clula de vstago del Cncer" Hiptesis gran parte de los trabajos recientes, incluida la informacin derivada de las pantallas al azar hypermethylated ADN para descubrir los genes del cncer y el desciframiento de las redes de silenciar genes, indican que cientos de determinada epigenticamente silenciado genes posiblemente existen incluso en tumores individuales. Si bien es concebible que la seleccin de eventos estocsticos podra tener esto en cuenta, parece poco probable que todos los cambios observados en un modo aleatorio y, a continuacin, llegar a dominar el tumor mediante clonacin ventaja selectiva. Tal vez, al igual que mltiples mutaciones que se producen en los tumores central secundaria a defectos genticos en los programas de control, tales como deficiencia de reparacin los estados, no son los directamente importante para la progresin del tumor, la existencia de mltiples determinada epigenticamente silenciado genes podran reflejar los programas de control epigentico anomalas. Incluso algunos pueden ser derivados de alteraciones genticas que determinan la cromatina regulacin anormal.Qu podra tener de silenciamiento epigentico estos primeros eventos y el nmero de genes que parecen estar implicados, que pueden ser clave en las primeras fases de evolucin neoplsica? Como se ha revisado recientemente (Baylin y Ohm, 2006), una de las posibilidades es el de un papel para el control de la expresin de grupos de genes en la cromatina, que es parte integrante del mantenimiento de las clulas en una clula madre. La contribucin de una clula madre estado es parte integral en la teora actual de la biologa del cncer campo con relacin a Un viejo, pero sigue siendo vital concepto, que cada tumor del paciente es una poblacin heterognea de clulas, algunas de las cuales tienen ms oncognicos y potencial metastsico de otros ( Al-Hajj et al., 2003). En los ltimos aos, esto ha evolucionado hacia el concepto de la "clula de vstago del cncer" que se cree que constituyen la poblacin que es, en ltima instancia, responsable de perpetuar el tumor. Estas clulas tienen muchas de las propiedades comunes a las clulas madre normales, pero sus orgenes exactos siguen siendo controvertidas (Bjerkvig et al., 2005). Actualmente, la mayora de los investigadores parecen favorecer el punto de vista de que un rango de celdas de renovacin de los sistemas normales de las clulas, de las clulas madre el ltimo de una serie de precursores y las clulas progenitoras, tienen el potencial de constituir la transformacin punto focal de los cnceres. Esto podra, de hecho, explican la existencia de muchos subtipos de los principales tipos de tumores, como los cnceres de mama y de pulmn.

En el contexto descrito, si el Cncer epigentica silenciamiento de genes podra comenzar en una clula de vstago del cncer, se dictan que muchos de estos cambios constituyen eventos tempranos en la progresin tumoral y podra tener su origen molecular vinculada a troncales o clulas precursoras caractersticas de la poblacin. Hemos discutido, en este examen, un cuerpo de evidencia slida para el anterior punto y excitante conceptos estn surgiendo de esta ltima. Hemos mencionado anteriormente que a largo plazo el silenciamiento de genes en las clulas madre embrionarias (ES cells) est bajo el control de los complejos de protenas Polycomb (PcG), que actan de consuno para el mantenimiento a largo plazo de represin transcripcional. La PcG complejo, PRC2, est implicado en la iniciacin de silenciar y contiene EZH2, la histona metiltransferasa que coloca la histona modificacin metilacin, Hek27me (Orlando, 2003; Pirrotta y Bruto, 2005; Ringrose y Paro, 2004; vase tambin el examen por B. Schuettengruber et al., en la pgina 735 de esta edicin). A su vez, esta marca puede atraer a los complejos PRC1 que mantener el silencio (Orlando, 2003; Pirrotta y Gross, 2005; Ringrose y Paro, 2004). La RPC1 complejos contienen cromo las protenas con dominio como el familiar CBX (Bernstein et al., 2006b) que reconocen la Hek27me marca, y la protena clave Bmi1 clulas madre, que puede silenciar el gen p16 (discutido anteriormente como un gen clave determinada epigenticamente silenciado en los cnceres [ Valk-Lingbeek et al., 2004; Varambally et al., 2002] ). Los niveles de equilibrio de EZH2, Bmi1, y otros miembros PcG complejo son mayores en cncer (helecho et al., 2003; Varambally et al., 2002). Enriquecimiento de la EZH2 y H3K27me marca es una propiedad de los promotores de ADN genes hypermethylated y silenciada (McGarvey et al., 2006), como es la sirtuin deactylase SIRT1 (que le pasen con Cindy Pruitt et al., 2006), que se ha asociado con complejos PRC2 en tallo y las Clulas cancerosas (Kuzmichev et al., 2005).

Por lo tanto, disregulacin de la PcG sistema formacin del cncer potencialmente enlaces de biologa de clulas madre ( Valk-Lingbeek et al., 2004). Un gran grupo de genes est marcada por PcG control en las clulas madre embrionarias (ES cells (Boyer et al., 2006; Lee et al., 2006), as como en otros ms comprometidos/clulas precursoras (helecho et al., 2006; vase tambin la revisin de M. A. Surani et al., en la pgina 747 de esta edicin). Esta marca parece sostener estos genes en una transcripcin nivel requerido por las clulas ES estado Hasta que se necesiten para arriba o la downregulacin de los genes en ms comprometido progenie (Bernstein et al., 2006a; Bracken et al., 2006). La PcG sistema ha sido incriminada en la seleccin metilacin del ADN para la condenacin en el silenciamiento gnico (Vire et al., 2006). Si se confirma en estudios posteriores, est haciendo un llamamiento a considerar que la seleccin de silenciar, en concierto con otras modificaciones de las histonas como H3K9 metilacin (Tamaru y Selker, 2003), puede ser un vnculo entre biologa de las clulas madre, el promotor ADN hipermetilacin y silenciamiento de los genes del cncer. Si, en las poblaciones celulares maduras renovacin, la supervivencia respuestas a la inflamacin crnica y envejecimiento conlleva aguja/clulas precursoras, a continuacin, el conjunto de PcG marcado los genes pueden hacer que los genes anormales vulnerables a metilacin del ADN. De hecho, muy recientes hallazgos han demostrado que clulas madre PcG objetivos son 20 veces ms propensos a tener cncer-especfica de metilacin de promotor nontargets, apoyando un origen clulas madre de cncer (J. E. Ohmios et al., presentaron, Widschwendter et al., 2007; Schlesinger et al., 2007). El resultado ajustado de silenciamiento de genes hereditarios los genes que hemos estado discutiendo, anormalmente celebrar las clulas en tallo y estados clulas precursoras, que les permita participar en los primeros pasos de progresin neoplsica.

El potencial de Terapias epigenticas el hecho de que los cambios epigenticos son tan frecuentes en los cnceres y jugar un papel causal en su biologies ha llevado al desarrollo de un nuevo enfoque teraputico en el que el objetivo es revertir el silenciamiento gnico. Hace 30 aos que la primera descripcin de los efectos notables de azanucleoside las drogas en el estado de las clulas diferenciadas (Constantinides et al., 1977). Ahora es evidente que estos compuestos actan como inhibidores de la enzima ADN metiltransferasa (Santi et al., 1983). No obstante, se ha tomado tres dcadas para obtener los medicamentos a ser aprobado por la Administracin de Alimentos y Drogas de Estados Unidos para el tratamiento del sndrome mielodisplsico (SMD). Otros inhibidores anlogos de nuclesidos de metilacin del ADN, 5- fluoro-20 -deoxycytidine (Jones y Taylor, 1980) y zebularine (Cheng et al., 2004), se encuentran en una fase de desarrollo Dado que nuclesidos exigen la incorporacin de ADN , para ser plenamente eficaz, se han hecho varios intentos de encontrar otros inhibidores de metilacin del ADN que podra actuar sin incorporacin al ADN. Aunque la procainamida (Cornacchia et al., 1988) y polifenoles del t (Fang et al., 2003) se ha informado de metilacin del ADN inhibidores, que son, en el mejor de los casos, dbiles inhibidores de clulas vivas (Chuang et al., 2005), y la investigacin para descubrir otros inhibidores sigue siendo una alta prioridad. La reciente descripcin de la droga RG101 es un prometedor para el desarrollo de un compuesto de plomo que podra ser eficaz como metilacin del ADN inhibidor (Brueckner et al., 2005).

La demostracin de que inhibidores de histonas deacetilasas tienen potencial antitumoral (marcas et al., 2001; Minucci y Pelicci, 2006) ha llevado al desarrollo de una serie de inhibidores. La primera de ellas, SAHA, acaba de ser aprobado por la FDA para el tratamiento de linfoma cutneo de linfocitos T, y varias compaas farmacuticas estn activamente Bsqueda de nuevos inhibidores de histonas deacetilasas (Bolden et al., 2006).

La histona metiltransferasas representan otro destino vlido para el descubrimiento de nuevos frmacos que puedan reactivar silencia genes. Algunos compuestos de plomo ya estn siendo investigados, y lo ms probable es que estas se activan genes como agentes nicos o en combinacin con otros frmacos epigenticos. En este sentido, es probable que el futuro de terapia epigentica, implican la utilizacin de mltiples frmacos epigenticos que afecten de manera individual al silenciar pero que podran tener efectos sinrgicos (Figura 4). Debido a la interrelacin entre los procesos epigenticos implicados en silenciar (Figura 1) y el demostrado sinergia entre las actividades de metilacin del ADN e inhibidores de HDAC (Cameron et al., 1999; Suzuki et al., 2004; Yamashita et al., 2002), hay mucho inters en terapias de combinacin (Figura 4). Estos estn siendo analizadas en los ensayos clnicos, como son las combinaciones de estos inhibidores con los regmenes quimioteraputicos estndar. El conocimiento de la importancia potencial de silenciamiento epigentico de clulas madre del cncer, ms enfoques innovadores para eliminar estos progenitores cncer podra ser posible. Las clulas madre del cncer, refractario a la quimioterapia estndar, puede ser inducida a diferenciar por administracin crnica de frmacos epigenticos, como se muestra en la Figura 4. Adems, la activacin del gen supresor de tumores determinada epigenticamente silenciado miRNAs podra permitir nuevas modalidades de tratamiento (Saito et al., 2006)

Un gran obstculo para el uso de estos medicamentos es que no son especficos y que se prev para reactivar los genes nondiscriminately. Sin embargo, esto no puede ser como mucho de un problema, a lo que parece, ya metilacin del ADN inhibidores actan nicamente en las clulas que se dividen, dejando nondividing las Clulas normales sin verse afectada. Adems, parece que los frmacos preferentemente activa los genes que se han convertido en anormalmente silenciado en cncer (Karpf et al., 1999; Liang et al., 2002). La razn de esto no est claro, pero puede estar relacionado con el hecho de que la estructura de la cromatina asociada con una clasificacin patolgica gen silenciado pueden ser ms susceptibles Para la reactivacin de la cromatina altamente compactados estado fisiolgico inducido por silenciar. No obstante, la bsqueda de terapias ms especficas sigue siendo una alta prioridad.

Conclusiones Como el papel de la epigentica en cncer se convierte ms clara y la interrelacin entre los componentes la cromatina se entiende cada vez ms, estamos en un buen momento para volver a evaluar nuestros enfoques de prevencin, deteccin y tratamiento. Est claro que las Clulas cancerosas se han los cambios ocurridos a nivel mundial en la cromatina constitucin de todo el epigenoma y que las vas pertinentes para toda renovacin celular estn sujetas a desregulacin epigentica. El emocionante vnculos entre clulas madre la epigentica y comportamiento son cada vez ms evidente y que participan en las primeras etapas de progresin tumoral. Esto le da una importante ventana de intervencin teraputica mediante estrategias de prevencin. La aprobacin de los tres, aunque inespecficos, los medicamentos para la terapia de tumores ofrece una nueva promesa no slo en este mbito sino tambin para nuevas estrategias de prevencin. Tal vez, mientras continuamos explorando la regulacin molecular de la cromatina en los valores normales y neoplsicas, llegaremos a ser ms inteligentes en el uso de agentes de las clulas madre del cncer o miarn, por ejemplo, de penetrar ms alteraciones epigenticas de reajuste y lograr el control del cncer.