epigenetica del stress y la resiliencia andrea marquez lopez mato instituto de psiquiatría...
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EPIGENETICA del STRESS y la RESILIENCIA
Andrea Marquez Lopez MatoInstituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)
www.ipbi.com.ar
VULNERABILIDAD: responder a la crisis con distress
RESILIENCIA: responder a la crisis saliendo fortalecido
Respuestas al estres
CRISISPELIGRO MAS OPORTUNIDAD
Estrés
Cannon (1929) Situación amenazante Reacción de lucha-huida
Selye (1935) Sind. general de adaptación Respuesta NA y adrenal
Mason (1968)Evaluación cognitiva fundamental
Bohus (1994) Respuesta depende de las características y duración de estresores, la posibilidad de controlar o predecir la situación, de las estrategias de afrontamiento y de los sistemas biológicos de respuesta
Procesamiento De Amenaza
Procesamiento al Estrés
► Recepción miedo, amenaza o no familiaridad: Recepción miedo, amenaza o no familiaridad: CORTICAL
► Filtro cuanticualitativo: Filtro cuanticualitativo: TALÁMICO
► Procesamiento instintivo conductual: Procesamiento instintivo conductual: AMÍGDALA
► Procesamiento instintivo mnésico: Procesamiento instintivo mnésico: HIPOCAMPO
► Procesamiento defensivo autovivencial y Procesamiento defensivo autovivencial y cultural : cultural : ORBITOFRONTAL Y CINGULAR
López Mato, PNIE I, 02
suma algebraica de todos los anteriores produce una reacción que activa los siguientes
procesadores de respuesta
►NUCLEO PARABRANQUIAL: respiración
►NUCLEO TRIGEMINO-FACIAL: expresión facial de miedo
►NUCLEOS ESTRIADOS: respuesta de activación motora de activación motora
López Mato, PNIE I, 02
Procesadores de Respuesta
► HIPOTALAMO LATERAL Y SISTEMA SIMPATICO:hipertensión, taquicardia, sudoración, piloerección, midriásis.
► SISTEMA PARASIMPATICO:diarrea, bradicardia, úlceras, micción imperiosa.
Lopez Mato, 00
Necesidad Biológica(Comportamiento de consumo)
R efu erzo d e es tra teg ia com p ortam en ta l
R ecom p en sa(p lacer)
L u ch a H u id a
R ep res ió n d e es tra teg ia
N o R ecom p en sa(d o lo r)
EVITACIÓN ACTIVA
Si continua no recompensa
SIAEVITACIÓN
PASIVA
FFPPMM
DA/NA
PPVV
Ach/AAR
Lopez Mato, 05, adaptado de Laborit
Factores ambientales
Factores inducidos
Percepcióninmediata delestrés
Respuestas decorto plazoneuroquímicas
Respuestas delargo plazoneurohormonales
Respuestasfuncionales
Estresores/Amortiguadores
Evaluación Cognitiva ysimbólica (límbica y cortical)
Glutamato / GABA
NA5-Ht AdrDA Ach Hist
CRH / OpioidesOxy / Vaso
ConductasEmociones
Cogniciones Respuestas funcionales
Tomado de Arzt, Bonet
Todos los estreses son iguales?
►Estrés AGUDOEstrés AGUDO:: situación de amenaza para la situación de amenaza para la vida propia o de la cria, con o sin adaptaciónvida propia o de la cria, con o sin adaptación
►Estrés POSTTRAUMATICOEstrés POSTTRAUMATICO: respuesta : respuesta crónica biológica y cognitiva a estrés agudocrónica biológica y cognitiva a estrés agudo
►Estrés CRÓNICOEstrés CRÓNICO: situación que compromete : situación que compromete la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico (predispone a la depresión)(predispone a la depresión)
López Mato, PNIE I, 02
SANO ESTRÉS CRONICO O DEPRESION
Eje CLHHPA en Depresión o Estrés Crónico
► DST no supresor Carroll; 80
► CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 ► AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84
► Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91
► Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 ► Alteración ritmo circadiano López Mato, 00
► Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas Nemeroff; 88
► Disminución de plasticidad recep. esteroideos centrales
Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ER Psychoneuroendocrinol 1997Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ER Psychoneuroendocrinol 1997
MCro Tipo I
GCroTipo II
control de respuesta al estrés, capacidad de
adaptación y cognición por capacidad para shut off del
eje CLHHA
Receptores a Corticoides Centrales
Depresión y Estrés Crónico: Hiperactividad CLHHA
Receptores centrales desensibilizados Receptores centrales desensibilizados
tipo I (cotidiano o de afrontamiento) tipo I (cotidiano o de afrontamiento)
tipo II (de alerta o confrontamiento) tipo II (de alerta o confrontamiento)
no dan shut-off normal ante exceso de cortisolno dan shut-off normal ante exceso de cortisol
Paradoja de Cortisol y CRH aumentado Paradoja de Cortisol y CRH aumentado
por falla en receptores centralespor falla en receptores centrales Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00
PTSD y SFC:PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHA
El El estrés postraumáticoestrés postraumático sería la respuesta sería la respuesta de estrés aguda ante una situación de estrés aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.forma crónica.
La La fatiga crónicafatiga crónica sería un PTSD gatillado sería un PTSD gatillado por una situación amenazante física, por una situación amenazante física, inmune o infecciosa. inmune o infecciosa.
Lopez Mato, 99Lopez Mato, 99
Estrés versus Depresión
ESTRÉSESTRÉS ESTRÉSESTRÉS
AGUDOAGUDO CRONICOCRONICO
PTSDPTSD DEPRESIONDEPRESION
Lopez Mato, 99
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDGene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDRachel Yehuda. APA 2010Rachel Yehuda. APA 2010
HPA Axis, Circadian Rythmsand Fybromialgia and CFS
Presented as posterCircadian Rhythms International Society of PsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011
Cortisol disminuido FM y SFC
Lopez Mato, ISPNE 2011
CLU en FM y SFC
Lopez Mato, ISPNE 2011
DST en FM y SFC
Lopez Mato, ISPNE 2011
HPA Axis, Circadian Rythmsand Subtypes of Depression
Presented as posterCircadian Rhythms International Society of PsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011
HPA Axis, Circadian Rythmsand Subtypes of Depression
Presented as posterCircadian Rhythms International Society of PsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011
115
30
4522
74
PACIENTES N=286
Hipersecreción con inversión o aplanamiento del ritmo
Valores normales con tendencia a aplanamiento
Hipersecreción discreta con ritmo normal
Hiposecreción
Valores normales
HPA Axis, Circadian Rythmsand Subtypes of Depression
Lopez Mato, ISPNE 2011
HPA Axis, Circadian Rythmsand Subtypes of Depression
•Hiperactividad del eje HHA con perdida del ritmo: mayor inhibición, más síntomas psicóticos, agresión y suicidio.
•Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos.
•Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol
•DST alterada en subgrupo pequeño y con depresión grave
Lopez Mato, ISPNE 2011
ESTRES ESTRES AGUDO CRONICO
PTSD DEPRESION
Lopez Mato, 99
Tanto la hiperactividad como la hipoactividad adrenal provocan daño hipocampal
Toda patología psiquiátrica es por carencia o por exceso (NT, NH, mimos)
Prolactina y estrés
► Función sobre inmunomodulación ► Función metabólica. Hormona anaeróbica ► Función en el coping al estrés.► Función sobre SNC en crecimiento
neuronal y sinaptogénesis (FCN)► Función sobre conductas sexual y
maternal.
Lopez Mato, PNIE I, 02
Prolactina y estrés
► Estrés AGUDO: PRL aumentada por PRL RF (NA1) y disminución DOPA
► Estrés CRONICO o REPETIDO: PRL normal o aumentada según adaptación CLHHA (buzos)
► Estrés TEMPRANO: PRL aumentada (adenomas por abuso o neglect) Intebi, 97
► PTSD: PRL de conducta errática pero no responde ante nuevo estrés Lopez Mato, 02
ESTRESCRONICO
TRASTORNOS AFECTIVOS o DE ANSIEDAD
CLHPA SNA CONDUCTA
ALTERADOS
REACTIVIDAD ALTERADA A LOS ESTRESORES
• Disfunción SNA
• Resistencia insulinica
• Obesidad central
• Inflamación
• Activaciónplaquetaria
• Disf. Endotelial
• Densidad ósea
• Otros Efectos
• Hipertensión
• Disf. ovárica
Rozanski, 05
Estrés y Enfermedad Sistémica
Estrés Crónico o Depresión
Fenotipo vulnerable
Lesión Primaria
Sistema CRH
NA y 5HT
Neuropéptidos
Sistema Inmune
DA ?ACh ?
TRH / GH
Lopez Mato, 02
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CLHHPAHiperactividad NA
Disminución neurogénesisAumento neurotoxicidad
Eventos adversostempranos
Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales
Alteraciones Biológicas Cambios Conductuales y Emocionales
- Depresión- Ansiedad
Eventos Vitales oTraumas de
Adultez
Predisposicióngenética
Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02
3.000.000.000 de "letras"
Genoma Humano
24 cromosomas distintos (22 + X + Y)
70 % de regiones NO génicas
30 % son genes
1,5% regiones codificantes
23.000 genes
0,037% de variabilidad intraespecíficaTOMADA de KORNBLIHTT. APSA 2012
GENOMA
TRANSCRIPTOMA
PROTEOMA
TOMADA de KORNBLIHTT. APSA 2012
El splicing alternativo parece ser la causa
de la gran complejidad de los vertebrados
Genética:Cambios heredables en la información (secuencia del DNA) de los genes. Incluidos en los que llamamos genotipo. Irreversibles.
EpigenéticaSensu stricto: cambios heredables en los patrones de expresión de los genes que no son causados por cambios en la secuencia de DNA. Provocados por señales externas. Reversibles. Incluidos en los que llamamos fenotipo.
Sensu lato: cualquier modificación covalente de las histonas o del grado de metilación del DNA que afecte la expresión de los genes sin alterar su secuencia.
Fenotipo vulnerable
Eventos adversostempranos
Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales con producción de
patología
Predisposicióngenética
Lopez Mato, 02
EPIGENESIS
Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma
Principales Mecanismos Epigenéticos
1. Enzimas específicas alteran la accesibilidad de la cromatina para modificar DNA. La cromatina accesible permite interactuar a factores de
transcripción dentro del sitio regulatorio y silenciar o activar genes.
2. La acetilación de Histonas: se asocia con activación de genes.
3. La metilación DNA (generalmente) se asocia a represión de genes. Genes activamente transcriptos se mantienen en un estado
no metilado
TOMADA de BONET J. APSA 2012
Epigénesis
►Estudio en ratas►Protocolo típico de stress en
primeras etapas de la vida►Evaluaciones bioquímicas desde
semana 6 de nacimiento y durante 10 meses siguientes
“Imprinting” de Konrad Lorenz=
“Troquelado” de Rof Carbalo=
“Experiencias primitivas” de S. Freud=
“Huella” de H. Laborit
Los organismos no se hacen, crecen.
El genoma no es un plano para construir un organismo,
sino una receta para “cocinarlo”
Los condimentos son nuestras vivencias
Lopez Mato, 05
Estrés: homeostasis fisiológica
(si Ud. no tiene estrés esta muerto.) Selye
S3 no : SO
Distrés: adaptación patológica
(cuando el estrés es cuatro AB) S3 a S4
Lopez Mato, 00
Estrés: homeostasis fisiológica
(si Ud. no tiene estrés esta muerto.) Selye
S3 no : SO
Distrés: adaptación patológica
(cuando el estrés es cuatro AB) S3 a S4
Lopez Mato, 00
CRISIS
VULNERABILIDADVULNERABILIDAD:: responder a las crisis con distressresponder a las crisis con distress
RESILIENCIARESILIENCIA: : responder a las crisis saliendo responder a las crisis saliendo
fortalecidofortalecido
RESILIENCIA Resiliencia correspondería a la capacidad
humana de hacer frente a las adversidades de la vida, superarlas y
salir de ellas fortalecido e, incluso transformado.
Es la capacidad de superar la adversidad y construir sobre ella. Grotteberg (1996)Grotteberg (1996)
Fenotipo resiliente
Capacidad de regulación PNIEAumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas
Genética adecuada Infancia enriquecida
Neuroplasticidad y adaptación
Homeostasis y alostasis adecuada
Personalidad asertiva,y autoregulada
CreatividadAutonomía
ApegoInterrelación
Eventos Vitales oTraumas de
Adultez
Lopez Mato, 04
Genética de la Resiliencia► SERT Caspi, 03
► MAO-A Brunner, 95
► Triptofano-hidroxilasa Nielson, 98
► Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98
► COMT Siever, 00
► BDNF
► Polimorfismo del 5-HT2 Domscha, 09
► NPY Domscha, 09
► GCBP5 2010-2011
847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural)
Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x)
Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años
► 2 alelos largos (32%): NO depresión post stress► 2 alelos cortos o ► 2 alelos mixtos (68%): SI depresión post stress
Caspi A; Sugden K Science 2003Caspi A; Sugden K Science 2003 Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.
SERT Ansiedad y Depresión
Caspi, Science, 03
Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene más
predisposición a responder con miedo ante el alerta Weinberger, APA, 04
SERT y…
DepresiónAnsiedadViolenciaSuicidio
y…
SERT o NO SERT SERT o NO SERT DEPRESIVODEPRESIVO
www.ipbi.com.ar
SERT y Liderazgo
genes L/L SERT + genes met/met BDNF :
Mayor resiliencia
genes s/s SERT + genes val/val BDNF :
Mayor vulnerabilidad
Lopez Mato, 07
Versiones de BDNF: met y val
Berlin 2011
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDGene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDRachel Yehuda. APA 2010Rachel Yehuda. APA 2010
Figure 2
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDGene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDRachel Yehuda. APA 2010Rachel Yehuda. APA 2010
Gen
e Exp
ression P
rofile in Persons E
xposed to the W
TC
Gen
e Exp
ression P
rofile in Persons E
xposed to the W
TC
with
and w
ithoutPT
SD
with
and w
ithoutPT
SD
Rachel Y
ehuda. A
PA
2010
Rachel Y
ehuda. A
PA
2010
Fenotipo resiliente
Capacidad de regulación PNIEAumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas
Genética adecuada Infancia enriquecida
Neuroplasticidad y adaptación
Homeostasis y alostasis adecuada
Personalidad asertiva,y autoregulada
CreatividadAutonomía
ApegoInterrelación
Eventos Vitales oTraumas de
Adultez
Lopez Mato, 04
La reproducción asistida provoca alteraciones conductuales en ratones
Ángela Boto, El Mundo. Madrid, Marzo 04
Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.
Conclusiones de diferencias límbicas en reproducción asistida (ratones)
► Presentan, sobre todo los mPresentan, sobre todo los machos probeta,achos probeta, un un menor menor grado de ansiedadgrado de ansiedad.. Se cree que Se cree que estaría estaría alterada laalterada la amígdala, amígdala, alterándose la respuesta emocional dalterándose la respuesta emocional del miedoel miedo,, la agresividadla agresividad y y ciertas circunstancias ciertas circunstancias de de la la supervivencia. supervivencia.
► Schultz Schultz concluye que las diferencias observadas son concluye que las diferencias observadas son debidas a debidas a alteraciones en ciertas áreas cerebrales alteraciones en ciertas áreas cerebrales causadas por el procedimiento causadas por el procedimiento artificial artificial de reproducciónde reproducción
Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331..
- Ratitas hijas de madres buenas son buenas- Ratitas de madres malas cuidadas por madres buenas se hacen buenas - Ratitas de madres buenas cuidadas por madres malas siguen siendo buenas
Ambiente enriquecido aumenta potencia sináptica
Meaney, Nature Neurosci, 00
Experiencias Tempranas
Nature y Nurture windows in time
-Son tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental
- En humanos se corresponden con los de mayor cambios neuroplásticos cerebrales: infancia temprana (15 meses a 4 años ), infancia tardía (6-10 años), pubertad y adolescencia Ornitz, 96
HPA axis and gestation
La metilación del ADN no termina con el nacimiento.Qué fragmentos se transcriben y cuáles no, determinado por ambiente.Esto hará que un chico desarrolle resiliencia o sea vulnerable al estrés para siempre
Los 650 genes de la corteza prefrontal se modelan por cuidado materno
Chicos separados del dormitorio de los padres antes del mes presentan menor resiliencia de por vida. Tollenaar y cols, STRESS,10
Szif, STRESS, 10
Eventos adversos tempranos
► Experiencias traumáticas infantiles reales o fantaseadas para las escuelas psicodinámicas
► Los abusos o neglect en los tres primeros años de vida (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida, que se traducen en tendencia al estrés, al trastorno de personalidad o a otros desordenes psiquiátricos
Resiliencia
► Celular: FCN vs TNF ► Tisular: GH, PRL, TRH vs CRH► Personal: adaptación, autonomía► Social: apego, amparo, afrontamiento
Lopez Mato, PNIE II 04
GTPGTP
GDPGDP
GRB2GRB2GRB2GRB2SOSSOSSOSSOS
RasGTPRasGTP
RafRaf
MEKMEK
ERKERK
Trk BTrk BTrk ATrk A
NGFNGFBDNFBDNFBDNFBDNF
GSk-3GSk-3
Resiliencia
celular
Resiliencia
celular
PI3-KPI3-K
AktAkt
CREBCREB
Bcl-2Bcl-2
RSK-2RSK-2
Elk-1
ADsADsADsADs
-catenina-catenina
GR
GCsGCs
NMDANMDANMDANMDA
GluGluGluGlu
BDNFBDNFBDNFBDNF
IsquemiaIsquemiaIsquemiaIsquemiaFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientales Episodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivos
Ca
Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01 Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01
Trk BTrk BTrk BTrk B
CASPASACASPASA 9 9
Apaf 1Apaf 1
Ruta deRuta de
las CASPASAS
las CASPASASRuta deRuta de
las CASPASAS
las CASPASAS
mmmm
BAXBAX
Bcl-xBcl-x
BADBAD
Citocromo CCitocromo CCitocromo CCitocromo C
p53p53
Bcl-2
HSP o PCT o HSP
► HSP aumentan en cualquier stress
► Aumentan en cualquier condición que supere las fluctuaciones homeostáticas
► Nombre adecuado debería ser el de proteínas de respuesta al estrés.
► Y no heat shock proteins o proteínas del choque térmico.
Cell stress and chaperones. Stress 07
Major Chaperones Interactions with substrates
?
-Hiperactivación prefrontal
-Efectiva modulación de la amígdala
-Rápida recuperación y respuesta al stress
-Cortisol basal bajo vs ocitocina alta
-Anticuerpos anti influenza elevados
Resiliencia Personal Sistémica
Lopez Mato, 07
Oxitocina The touch hormone
► Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje► Estimula secreción de PRL ► Posee ritmo diurno opuesto al cortisol ► Liberado por estimulación de pezón► Liberado por caricias (mucosas, piel)► Liberado en respuesta a emociones
positivas
MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS
Oxytocin and no fear
Oxytocin and no fear
Oxytocin and no fear
Oxytocin and conflict
Presented as posterCircadian Rhythms International Society of PsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011
Resiliencia► A utonomía► A utoregulación► A nálisis resolutivo de problemas ► A mbiente familiar cálido pero demandante► A fecto del grupo de pares► A mparo social► A ltas expectativas parentales► A mplio repertorio de oportunidades ante cambios
vitales
Lopez Mato, 01. Modificado de Braverman, 00
Pilares de la Resiliencia
Introspección
Independencia
Interrelación
Iniciativa
Imagen personal de autoestima
Ideales morales
Imaginación creativa
Ingenio humorístico
Lopez Mato, 04 modificado de PPRGCBA
ResilienciaCómo?
► Terapia con FCN (subcutánea, IV, génica con virus o fibroblastos modificados)
► Dietas con restricción calórica pobres en hidratos de carbono simples
► Tratamiento antidepresivo sostenido
►AMOR Y AMPARO Lopez Mato, 00
Fenotipo vulnerableO
resiliente
Eventos adversostempranos
Predisposicióngenética
Lopez Mato, 02
EPIGENESIS
Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambiomaTranscriptoma. ProteomaLa era de los oma
Estrés: homeostasis fisiológica
(si Ud. no tiene estrés esta muerto. Selye)S3 no : SO
Distrés: adaptación patológica
(cuando el estrés es cuatro AB)S3 a S4
Lopez Mato, 2000
Estrés: homeostasis fisiológica
(si Ud. no tiene estrés esta muerto. Selye)S3 no : SO
Distrés: adaptación patológica
(cuando el estrés es cuatro AB)S3 a S4
Lopez Mato, 2000
VULNERABILIDAD VS
RESILIENCIA
ACRITUD
MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS
Andrea Marquez Lopez MatoAndrea Marquez Lopez MatoInstituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)www.ipbi.com.arwww.ipbi.com.ar