epidemiología, impacto y manifestaciones clínicas de la ... · pdf filenoma de...

INTRODUCCIÓN

El CMV humano fue aislado de las glándulas sali-vares y los riñones de dos niños, por lo que inicial-mente se denominó “virus de las glándulas salivares”(1956).

En 1960 Keller propuso la denominación que se haaceptado hasta hoy de citomegalovirus, en relación conlas inclusiones citomegálicas típicas que produce la in-vasión viral en las células.

En 1965 se describió la mononucleosis provoca-da por el CMV y, a la vez, en el mismo año, se ais-ló el virus en un receptor de trasplante renal. El CMVhumano pertenece, como se ha dicho anteriormente,a la familia de los herpesviridae. Junto a esta fami-lia de virus está constituido por elementos morfoló-gicamente indistinguibles, con un tamaño entre 150y 200 nanómetros de diámetro, y presentan un ge-noma de doble cadena de ADN de 64 nanómetros.Las glicoproteínas, que determinan la cepa de CMV,sirven para mediar la entrada del virus en las célulasy son el blanco de los anticuerpos neutralizantes.Cuando el CMV comienza su replicación, aparecenuna serie de antígenos, que tienen importancia clí-nica y patogenética en el síndrome provocado, te-niendo importantes implicaciones en el diagnósticode la enfermedad por CMV:

1.- Antígenos inmediatos IE (inmediate-early) queaparecen entre 1 y 3 horas después de la entrada delvirus y que permanecen de manera prolongada.

2.- Antígenos precoces E (early) que aparecen a las3 horas.

3.- Antígenos tardíos que aparecen a las 6-24 ho-ras, después de la síntesis de ADN y que son impor-tantes en el seguimiento.

Como todos los virus del grupo herpes, el CMV tie-ne capacidad de latencia, llevándola a cabo en diver-sos tipos celulares. Por otra parte no existe evidenciaactual de que el virus sea oncógeno.

EPIDEMIOLOGÍA

El CMV está ampliamente distribuido en la pobla-ción general de todas las áreas geográficas. Los estu-dios de prevalencia en los adultos se miden por sero-logía, indicando un contacto previo con el virus en el40 al 100% de la población, dependiendo, en general,de las condiciones socioeconómicas de la población.

Las variaciones entre países y dentro del mismopaís son importantes, observándose amplísimas dife-rencias en la prevalencia de la infección por CMV.Predomina más en los países de clima cálido, lo quese correlaciona más con las condiciones sanitarias quecon el propio clima. En nuestro país se estima que, engeneral, el 80% de los adultos están infectados. Porotra parte, existe una correlación evidente con la edad,que es la que modifica la prevalencia, lo que también,como veremos, ha tenido su influencia en la serolo-gía positiva de los donantes de riñón.

Según datos de la ONT de 2001 el 82% de los do-nantes de órganos en España es CMV positivo. Se haobservado un aumento en la prevalencia de la serolo-gía positiva desde el año 1992, en que era del 65%,hasta alcanzar cifras superiores de forma progresiva.

55

Epidemiología, impacto y manifestacionesclínicas de la infección por CMV en el

trasplante renalManuel Arias RodríguezServicio de Trasplante Renal

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Citomegalovirus - Ponencia

Este aumento se correlaciona, fundamentalmente, conla mayor edad de los donantes utilizados para tras-plante, puesto que se sabe que la prevalencia de los an-ticuerpos anti-CMV, en tantos por ciento, tiene una co-rrelación evidente con la edad, siendo muy baja pordebajo de los 20 años, para alcanzar la máxima ex-presión, alrededor de 60-80%, según los países, a par-tir de los 50 años.

Esto establece la situación epidemiológica actualen las Unidades de Trasplante Renal. Así, por ejem-plo, según nuestra experiencia, los pacientes en listade espera CMVnegativos actualmente son sólo el 14%y se han realizado un total de tan sólo un 14,8% de tras-plantes en receptores CMVnegativos y un total de un19,2% de trasplantes con donantes CMVnegativos, loque está en evidente relación con las cifras epidemio-lógicas antes comentadas.

CITOMEGALOVIRUS YTRASPLANTE RENAL

El impacto del citomegalovirus en el trasplante re-nal, al igual que en otros trasplantes de órganos sóli-dos, se puede sintetizar de la siguiente forma:

Efectos directos:• Enfermedad por CMV.• Síndrome por CMV.• Enfermedad invasora por CMV.

Efectos indirectos:• Alteración en la función del riñón trasplantado:

rechazo agudo y crónico.• Aumento de infecciones oportunistas.• Disminución de la supervivencia a largo plazo

del paciente.• Aumento en los costes económicos del procedi-

miento.Durante más de tres décadas la enfermedad causa-

da por CMVha sido una de las preocupaciones prin-cipales de los médicos dedicados al trasplante. Es tre-mendamente variable la prevalencia en la poblacióntrasplantada pero, durante los años 90, se ha estimadoque entre el 50 y el 70% de los pacientes trasplantadospresentaba infección por CMV, siendo el porcentaje enla actualidad probablemente mayor, conociendo ade-más que un tercio de los infectados desarrollaron la en-fermedad. Por otra parte, los pacientes tratados de en-fermedad por CMVpresentaban entre un 25 y un 30%

de recurrencia. Esto se debe a que la transmisión delCMV se efectúa previamente al transplante, como enla población general, por fuentes exógenas, pero lue-go, tanto a través de la sangre transfundida como delórgano trasplantado, la posibilidad de infección es ma-yor que en la población general. Así como en el pa-ciente inmunocompetente el CMVse presenta, la ma-yoría de las veces, de forma asintomática o como unsíndrome catarral con poca repercusión, en el tras-plantado las repercusiones, como se ha visto anterior-mente, son mucho más serias.

La infección y la enfermedad por CMVtienen lu-gar en estrecha asociación temporal con la máxima in-munosupresión, siendo por tanto más frecuente durantelos primeros meses postrasplante, con un pico de in-cidencia entre los 2 y 4 meses, aunque la enfermedadpuede aparecer también varios años después de la in-tervención quirúrgica.

Es clásica la descripción del impacto del CMVenel trasplante de órganos, realizada por Gisman y Ru-bin y publicada en New England en 1998, en la que seestablece un análisis pormenorizado de las posibilida-des de este impacto. Así, se parte de una situación fre-cuente en el trasplantado, que es la infección latentepor CMV o, menos frecuentemente pero con más re-percusión clínica, de una infección activa por CMV,caracterizada por viremia e invasión.

Sobre esta situación del receptor, en relación con elvirus, se produce la influencia del rechazo agudo de de-terminadas infecciones o de los tratamientos anti-re-chazo, fundamentalmente terapéuticos, con anticuer-pos antilinfocitarios, lo cual va a producir, por un lado,inflamación, liberación de citocinas, de factores de cre-cimiento y de mensajeros intracelulares, que van a com-plicar y convertir, quizá, una infección latente en unareactivación, o van aumentar las posibilidades de in-fección activa. Pero esta infección activa va a tener con-secuencias diversas; por una parte, lo que habíamos lla-mado antes efectos directos, la enfermedad viral, quese va a expresar, fundamentalmente y ocasionalmente,como síntomas inespecíficos, como en el paciente in-munocompetente; es decir, como un síndrome de mo-nonucleosis y afectación general variable, o como en-fermedad viral invasiva con afectación de órganos ysistemas, que luego serán mejor definidos.

Independientemente de estos efectos directos de laenfermedad viral, se pueden producir unos efectos del

56

CMV sobre las células; el efecto celular que, con ex-cepción de los antígenos y de las citocinas, puede lle-var a linfomas asociados, como ocurre, por ejemplo,con el virus de Epstein-Barr independientemente delCMV. También puede conducir a una inmunosupresiónsistémica que puede dar lugar a aumento de infeccio-nes oportunistas y, también, al incremento de disfun-ción del injerto, insuficiencia renal de forma aguda y,por otro lado, a la mayor aparición de rechazo tantoagudo como crónico en forma de arteriosclerosis.

En cuanto a los efectos directos del CMVse cono-cen bastante bien los factores de riesgo que inducen laaparición de enfermedad por CMVen el paciente tras-plantado; así es evidente por ejemplo:

1.Donante positivo y receptor negativo: existe unriesgo relativo siete veces mayor de desarrollar enfer-medad que en el caso de donante positivo y receptorpositivo.

2.Si el órgano es de cadáver el riesgo relativo esdos veces mayor.

3.Si se ha tratado, en el rechazo agudo, con anti-cuerpos antilinfocitarios, el riesgo relativo es tres ve-ces mayor.

4.Los receptores mayores de 55 años tienen másriesgo. Los trasplantes combinados de riñón-páncreastienen también mayor riesgo en relación con el au-mento de la inmunosupresión.

En el CMVse pueden observar diferentes tipos deinfección:

1.Infección primaria. 2.Infección secundaria (reactivación). 3.Superinfección, que es una infección por un CMV

de una cepa diferente.La expresión clínica de la enfermedad es muy va-

riable, apareciendo sintomatología de forma gradual,como un síndrome inespecífico, fiebre, mialgias, ma-lestar, letargia, aparición progresiva de afectación he-matológica, fundamentalmente como leucopenia ytrombocitopenia y, posteriormente, invasión de deter-minados órganos, como neumonitis, hemorragia gas-trointestinal, hepatitis, pancreatitis y nefritis.

La invasión multisistémica puede desembocar enla afectación más grave, que es la insuficiencia respi-ratoria con hipoxia severa, neumonía progresiva y de-sarrollo de hipotensión, asociada, en general, a coa-gulación intravascular diseminada, hemorragia gas-trointestinal masiva con fracaso multiorgánico y muer-

te del paciente. Por tanto, las diversas formas de ma-nisfestación de la enfermedad por CMVhan llevado adiferentes enfoques pero, en general, se considera laenfermedad como una situación de infección que pa-sa, paulatinamente, a una situación de enfermedad asin-tomática, después a una enfermedad leve, traducidapor fiebre, leucopenia, malestar general, que expresanviremia sin invasión específica de órganos, para pasarposteriormente a causar tropismo directo sobre los ór-ganos, incluido el órgano trasplantado, traduciéndoseen una nefritis en el trasplante renal, y en hepatitis, en-fermedad coronaria, neumonitis y pancreatitis y, fi-nalmente, enfermedad invasiva de tejidos y órganos,con afectación de uno o más órganos, que expresa laprogresión de la viremia no tratada.

En general, la fiebre y los síntomas constituciona-les conducen inmediatamente a alteraciones inespecí-ficas de laboratorio, como la leucopenia, que indicanla necesidad inmediata de realizar estudios, mediantetest específicos de laboratorio, para diagnosticar la in-fección viral.

Actualmente se entiende cada vez mejor que la co-rrelación entre la enfermedad y la gravedad de la mis-ma se fundamenta en la carga viral, y éste es uno de losavances, en este campo, que están permitiendo reem-plazar los cultivos clásicos o de sangre periférica. Cuan-to mayor sea la carga viral mayor será la probabilidadde desarrollar enfermedad por CMV. Así, cuando la car-ga viral es baja, no hay enfermedad, siendo muy altacuando ésta está presente. Asimismo, la carga viral esmás alta en los pacientes inmunosuprimidos.

Diferentes estudios han demostrado una correla-ción entre la carga viral y la enfermedad por CMVytambién un aumento de ésta en las situaciones en queel donante era CMV-positivo y el receptor CMV-ne-gativo, así como cargas virales muy bajas o indetecta-bles en los pacientes que no tenían enfermedad. Así,esta herramienta es óptima no sólo para el diagnósti-co, sino también para el seguimiento de la enfermedaden cuanto a sus manifestaciones, su severidad y, sobretodo, su respuesta al tratamiento, a la vez que permiteun pronóstico sobre la posibilidad de recidiva.

Los avances en el conocimiento sobre el CMVy sutratamiento se han basado en la aparición de nuevosmétodos diagnósticos y nuevos tratamientos antivira-les. Todo ello ha precisado que se llegue a un consen-so sobre las definiciones tanto clínicas como de los test

57


diagnósticos y de grado de la enfermedad, para que lacomunidad científica pueda hablar en los mismos tér-minos en cuanto a definición de la situación de los pa-cientes y, sobre todo, en cuanto a los resultados obte-nidos con los tratamientos en los ensayos clínicos.

Los efectos indirectos de la infección por CMVenel paciente trasplantado se han relacionado, con inde-pendencia de los costes económicos, con la posibili-dad de un aumento de infecciones oportunistas, y es-to está en clara relación con la enfermedad por CMVque se asocia, a su vez, con una mayor carga de in-munosupresión, no conociéndose los mecanismos ín-timos de esta asociación, aunque se han implicado des-de la leucopenia hasta una disminución en el cocientede células T helper/células T supresoras y la modula-ción de los antígenos HLAno humanos, además de undescenso en la disminución de la expresión de los HLA-Dr de las células mononucleares en algunos pacientescon CMV, que se ha correlacionado muy directamen-te con el riesgo de desarrollo de superinfecciones bac-terianas y fúngicas.

Sin embargo, el efecto indirecto más interesante pa-ra el trasplante viene definido, lógicamente, por el mo-do en que incide la infección por CMVsobre la su-pervivencia del injerto y si existe un daño directo so-bre el injerto o indirecto mediante la producción de re-chazo agudo y crónico.

Hace mucho tiempo que existe una controversia aeste respecto desde una publicación muy inicial de Sim-mons en el año 70. Hay datos que parecen apoyar lainteracción de una forma directa e indirecta entre elCMV y el daño del injerto. Diferentes estudios epide-miológicos han proporcionado evidencias de que la in-fección por CMVes un riesgo para el rechazo cardía-co, pulmonar, renal y hepático, y diferentes estudiosestadísticos han mostrado una mayor incidencia de re-chazo crónico en pacientes con CMVdespués de untrasplante.

Además, se ha publicado recientemente que el tra-tamiento con Ganciclovir mejora la función del tras-plante renal, lo que parece asociarse, en la infección,con la patogenia del daño inmunológico del injerto.Sobre la arteriosclerosis del injerto hay diversas pu-blicaciones clínicas y diversos modelos experimenta-les, y se ha propuesto que la infección por CMVpo-tencia el rechazo del injerto por aumentar la expresiónde los antígenos HLAde clase I y II y por la activa-

ción del factor NFK-beta, lo que se sigue de la esti-mulación de diferentes genes de la respuesta inflama-toria. En el escenario clínico, sin embargo, es difícildemostrar una relación directa entre infección por CMVy el rechazo. En general, la infección por el rechazoprecede a la infección por CMV, estando muchas ve-ces en relación con la terapéutica inmunosupresora au-mentada, que se utiliza para el tratamiento del recha-zo. Diversos estudios experimentales han mostradouna mayor activación linfocitaria e inflamación del in-jerto en los animales tratados con triple terapia que por-taban infección por CMVque en aquellos otros sin in-fección, e igualmente se ha podido evidenciar en loque se refiere a la afectación crónica y, sobre todo, laalteración arterial en los injertos experimentales.

Se han propuesto diferentes explicaciones para ra-zonar los mecanismos que llevan al daño del injerto enrelación con el CMV. Así, una interpretación podríaser que una infección del injerto por CMVprovocaríauna activación mediante las proteínas IE (inmediate-early) de las citocinas, quimiocinas, proteínas del com-plejo mayor de histocompatibilidad y moléculas de ad-hesión, que llevarían directamente al daño del injerto.

Por otro lado, la infección por CMV, aparte del injer-to, afectaría a los órganos inmunes mediante proteínasexpresadas por el CMV, estimulando las células T de me-moria específicas del CMV.

BIBLIOGRAFÍA

1. Daniel C. Brennan. Cytomegalovirus in Renal Transplantation.

J Am Soc Nephrol 2001; 12: 848-55.

2. ME Uknis and DLDunn. Cytomegalovirus Infection and Disea-

se after solid organ transplantation: Epidemiology, prevention

and therapy. Transplantation Reviews 2001; 16, nº 3: 121-30.

3. Nina Babel, Florian Kerns, Hans-Dieter Volk and Petra Rein-

ke. Cytomegalovirus Infections in Kidney Transplant Recipients.

Transplantation Reviews 14, nº 4: 199- 209.

4. Per Ljungman, Paul Griffiths, and Carlos Paya. Definitions of

Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Reci-

pients. Clinical Infectious Diseases 2002; 34: 1094-7.

5. Solbjørg Sagedala, Knut P. Nordala, Anders Hartmanna, Stå-

le Sundb, Helge Scottb, Miklos Degre´c, Aksel Fossd, Torbjørn

Leivestade, Kåre Osnesc, Per Fauchalda and Halvor Rollagc.

The Impact of Cytomegalovirus Infection and Disease on Re-

jection Episodes in Renal Allograft Recipients. American Jour-

nal of Transplantation 2002; 2: 850-6.

58

6. Reinke P, Fietze E, Ode-Hakim S, et al.. Late acute renal allo-

graft rejection and symptomless cytomegalovirus infection. Lan-

cet 1994; 344: 1737.

7. McLaughlin K, Wu C, FickG, Muirhead N, Hollomby D, Jevnikar

A. Cytomegalovirus seromismatching increases the risk of acute

renal allograft. Transplantation. 2002 Sep 27; 74(6): 813-6.

8. Tong CY, Bakran A, Peiris JS, Muir P, Simon Herrington C. The

association of viral infection and chronic allograft nephropathy

with graft dysfunction after renal transplantation. Transplan-

tation. 2002 Aug 27; 74(4): 576-8.

9. Pouteil-Noble C, Ecochard R, Landrivon G et al. Cytomegalo-

virus infection an etiological factor for rejection? A prospecti-

ve study in 242 renal transplant patients.

Transplantation 1993; 55: 851-7.

10.Mclaughlin K, Wu C, Fick G et al. Citomegalovirus seromis-

matching increases the risk of acute renal allograft rejection.

Transplantation 2002; Vol. 74, 813-6, Nº. 6, September 27.

11.Giral M, Nguyen JM, Daguin P, Hourmant M, Cantarovich D,

Dantal J, Blancho G, Josien R, Ancelet D, Soulillou JP. Myco-

phenolate mofetil does not modify the incidence of cytomega-

lovirus (CMV) disease after kidney transplantation but prevents

CMV-induced chronic graft dysfunction. J Am Soc Nephrol.

2001 Aug;12(8): 1758-63.

12.Dickenmann MJ, Cathomas G, Steiger J, Mihastch MJ, Thiel

G, Tamm M. Cytomegalovirus infection and graft rejection in

renal transplantation. Transplantation. 2001 Mar 27; 71(6):

764-7.

13.Tong CY, Cuevas LE, Williams H, Bakran A. Prediction and

diagnosis of cytomegalovirus disease in renal transplant reci-

pients using qualitative and quantitative polymerase chain re-

action. Transplantation. 2000 Mar 15; 69(5): 985-91.

14.Tong CY, Bakran A, Williams H, Cheung CY, Peiris JS. Association

of human herpesvirus 7 with cytomegalovirus disease in renal trans-

plant recipients. Transplantation. 2000 Jul 15; 70(1): 213-6.

59


Diapositiva 3 Diapositiva 4

61


PresentaciónManuel Arias Rodríguez

Citomegalovirus - Presentación

62





63




64





65




66





67




68




epidemiología, impacto y manifestaciones clínicas de la ... · pdf filenoma de...

Documents