E - 4-084-C-90

Enfermedades quísticas renales

Resumen.- Las enfermedades quísticas del riñón constituyen un grupo heterogéneo cuya característica comúnes la existencia de quistes renales, pueden ser de origen genético o displásico. Las más frecuentes son las poli-quistosis renales, que presentan dos formas diferentes desde el punto de vista anatómico y genético. La poli-quistosis recesiva, relacionada con un gen localizado en el cromosoma 6, se descubre la mayoría de las vecesen la ecografía prenatal y tiene a menudo una evolución mortal en el período pre o perinatal. En los niños super-vivientes, la insuficiencia renal precoz es rara y más de la mitad Ilega a la edad adulta con riñones funcionales.La disgenesia de los conductos biliares intrahepáticos asociada constantemente puede provocar una hiperten-sión portal. La poliquistosis dominante, enfermedad frecuente del adulto, relacionada con dos genes (PKD 1 enel cromosoma 16, implicado en el 85 % de los casos, o PKD2 en el cromosoma 4), se detecta actualmente confrecuencia por ecografía en el niño o in utero. Los niños afectados suelen ser asintomáticos; algunos presentanuna hipertensión arterial precoz. Muchas otras enfermedades hereditarias y síndromes malformativos se acom-pañan de quistes renales; por consiguiente, la búsqueda de antecedentes familiares y de signos extrarrenalesdebe ser sistemática cuando se descubren quistes renales en un niño.

Palabras clave: quistes renales, poliquistosis renal recesiva, poliquistosis renal dominante, hiperecogenicidadrenal, diagnóstico prenatal.

© 2003, Elsevier SAS, Porís. Todos los derechos reservados.

MF Gagnadoux

Introducción

Existe una gran variedad de enfermedades

quísticas renales, algunas de origen displási-co (anomalías del desarrollo renal), otras deorigen genético. El término poliquistosis oenfermedad poliquística renal debe reservar-se para dos enfermedades quísticas difusas,bien definidas tanto por su modo de trans-misión como por las lesiones anatomopatoló-gicas : la poliquistosis autosómica recesiva,antiguamente denominada poliquistosis in-fantil, y la poliquistosis autosómica domi-nante, también denominada poliquistosis deladulto. No obstante, la presencia de quistesrenales no es sinónimo de poliquistosis renal.Muchas otras enfermedades renales heredi-tarias y síndromes malformativos se acom-

pañan de quistes renales (cuadro 1).

Poliquistosis renalesGracias a la ecografía, que permite actual-mente el diagnóstico precoz de la poliquisto-sis dominante en un estadio infraclínico, lasdos formas de poliquistosis se observan hoyen día en el niño con una frecuencia similar.

Morie-France Gagnadoux : Praticien hospitalier, service de néphro-lagie pédiatrique, hópitol Necker-Enfant,-Malades, 75743 Paris ce-dex 15, France.

Cuadro 1. - Principales enfermedades quísti-cas renales.

POLIQUISTOSIS RECESIVA

a DefiniciónLa poliquistosis recesiva se define:- genéticamente, por la transmisión auto-sómica recesiva de un único gen localizadoen el cromosoma 6 (6p21-p12). Este gen,PKDH1, ha sido identificado y sus mutacio-

nes comienzan a conocerse ~’~. Codifica parauna proteína denominada «poliductina»,cuya función exacta no se conoce por el

momento;- anatómicamente, por la asociación cons-tante de lesiones renales y hepáticas particu-lares. Los dos riñones presentan un volumenaumentado con dilataciones quísticas, queafectan exclusivamente a los tubos colecto-res. Estos últimos son fusiformes con dispo-sición radial, lo que da al riñón un aspectoesponjoso más o menos difuso en los cortes(fig. 1). La difusión de las dilataciones quísti-cas es más o menos extensa según los casos,lo que explica probablemente los diversosgrados de gravedad de la enfermedad. Laafectación hepática, incorrectamenté deno-minada «fibrosis hepática congénita», se

podría definir mejor por los términos «disge-nesia biliar» o «fibroadenomatosis de las víasbiliares». Se caracteriza por la presencia deconductos biliares múltiples, dilatados y tor-tuosos dentro de espacios portales expandi-dos por la fibrosis (fig. 2).Esta definición no dice nada sobre la edad derevelación de la enfermedad, que puede des-cubrirse tardíamente en la infancia, inclusoen la edad adulta. La poliquistosis recesiva esuna enfermedad rara, su prevalencia se esti-ma en 1:20 000 y, en realidad, es una causapoco frecuente de insuficiencia renal termi-nal en el niño (1-2 %).

2

1 Poliqa~istosis recesiva: corte longitudinal de unriñón.

2 Imagen característica de la disgenesia biliar asociadaa la poliquistosis recesiva.

a DiagnósticoHoy en día, como para todas las lesiones quís-ticas, el diagnóstico se basa en las técnicas deimagen, en primer lugar la ecografía. La eco-grafía renal confirma el aumento de tamañode los riñones (por lo menos + 2DE por enci-ma de la normal, a menudo + 5 o 6 DE) y suhiperecogenicidad, global en el recién nacido,sobre todo medular en el niño mayor. Puedenobservarse pequeños quistes diseminados

3 Poliquistosis renal: tomografía computadorizadarenal que muestra el aspecto en «encaje» de la médula(amabilidad del Prof. Nivet, CHU de Tours, Francia).

(por lo general de menos de 15 mm) desde elperíodo neonatal. Esta imagen ecográfica esbastante característica y puede ser suficientepor sí sola para plantear el diagnóstico, porejemplo en las formas familiares. La urografíaintravenosa, prácticamente abandonada hoyen día, pone de manifiesto el aumento detamaño de los riñones y la visualización pro-longada (24 horas o más) de los tubos colecto-res dilatados en forma de «pinceladas» en lamédula. La tomografía computadorizada (TC),que ha reemplazado a la urografía en los casosdudosos, muestra las dilataciones tubularescomo hipodensidades fusiformes o en «enca-je» que ocupan toda la médula (fig. 3). La reso-nancia magnética (RM) muestra también unaimagen característica con hiperdensidadeslineales de topografía radial.El diagnóstico prenatal por ecografía es posi-ble en algunos casos a partir de la 20a semanade amenorrea aproximadamente, ante riñonesvoluminosos e hiperecógenos, aunque estaimagen a menudo sólo es evidente en el tercertrimestre del embarazo. Además, no es especí-fica y en la mitad de los casos no correspondea una verdadera poliquistosis recesiva [15, 19];sólo los antecedentes familiares permiten afir-mar el diagnóstico durante el embarazo.Desde que se ha localizado el gen responsable,es posible un diagnóstico prenatal genético«indirecto» en los hermanos de un niño afec-tado, por comparación de los marcadores cer-canos al gen en el cromosoma 6 entre el primerniño y el feto siguiente [12], Si bien las mutacio-nes del gen PKDH1 comienzan a conocerse, eltamaño del gen y el gran número de mutacio-nes diferentes no permiten por el momentorealizar un diagnóstico genético directo derutina por detección de la mutación [21.

" ID="I286.57.1">a Clínica y evolución

La enfermedad configura cuadros clínicosvariados, según la edad de revelación y el pre-dominio de los síntomas renales o hepáticos.

Edad y modo de revelación

Los progresos de la ecografía fetal, que per-mite un diagnóstico cada vez más precoz, yde la reanimación neonatal, han transforma-do el modo de revelación y el pronóstico acorto plazo de la enfermedad. Las clasifica-ciones antiguas en forma perinatal, infantil yjuvenil son actualmente obsoletas y sólo sub-

siste la distinción entre formas mortales inutero o al nacer y formas que permiten lasupervivencia más allá del período neonatal.

o Formas mortales

Antes de la era del diagnóstico prenatal,muchos niños con poliquistosis recesivamorían in utero o al nacer debido a la hipo-plasia pulmonar resultante del aumento detamaño exagerado de los riñones, en los cua-les la difusión de las dilataciones tubulares es

superior al 90 %. Actualmente, estas formasgraves se detectan en la ecografía prenataldel segundo trimestre del embarazo y con-ducen habitualmente a un aborto terapéuticosi se acompañan de un oligohidramnios indi-cador de anuria. Estas formas mortales repre-sentan alrededor del 75 % de los casos de

poliquistosis recesiva (14 formas mortales enuna serie francesa reciente de 20 fetos porta-dores de poliquistosis recesiva detectada porecografía prenatal [19]).o Formas menos gravesEn los niños nacidos vivos, la enfermedad, sino fue detectada in utero, lo que es cada vezmenos frecuente, se descubre en el períodoneonatal ante una insuficiencia respiratoria ouna distensión abdominal, o en el examenclínico sistemático que revela un aumento detamaño de los riñones o del hígado. Es rarohoy en día que la enfermedad se descubramás tarde en la infancia, durante un examende rutina o ante síntomas como hepatomega-lia, hipertensión arterial o infección urinaria.

Sintomatología renalForma un conjunto bastante característico.Los riñones voluminosos son siempre palpa-bles en el lactante, pero pueden no serlo des-pués de varios años.La hipertensión arterial es frecuente y grave,sobre todo al comienzo de la vida [18,211, pro-bablemente responsable de la mayoría de lasmuertes precoces observadas en el pasado " ID="I286.110.7">1"1.Se atenúa a menudo durante la infancia y laadolescencia. Por lo general, se puede con-trolar bien con inhibidores de la enzima deconversión de la angiotensina.Las piurias a repetición, sin causa urológi-ca, son frecuentes al comienzo de la vida ydesaparecen espontáneamente con los años.Entre los síntomas funcionales, el más cons-tante es la disminución del poder de concen-tración de la orina; no obstante, raramenteprovoca una poliuria mayor. Muy a menudose observa una hiponatremia en las primerassemanas de vida. Parece deberse más a untrastorno de la dilución de orina que a una

pérdida de sal 1111. Este trastorno se corrigepor lo general espontáneamente después delos 3 meses. También es frecuente un trastor-no menor de la acidificación, responsable deuna acidosis que requiere tratamiento conbicarbonato de sodio.Por último, la insuficiencia renal, que consti-tuye el principal riesgo evolutivo, no es cons-tante ni inevitable, por lo menos en la infan-cia. En tres series publicadas recientemente,el porcentaje de niños en insuficiencia renalterminal, con necesidad de diálisis y trasplan-te, era de alrededor del 10 % a los 2 años de

3

edad, del 20 % a los 10 años, del 30 % a los 15años y llegaba al 40-50 % a los 20 años " ID="I287.2.11">[14,18.211.

Sintomatología hepáticaLa sintomatología de la disgenesia biliar es aveces predominante, descubriéndose la afec-tación renal sólo en el examen sistemático. Ala inversa, en las formas con predominiorenal, la afectación hepática se revela por unaexploración orientada.El examen clínico puede poner de manifiestouna hepatomegalia o una esplenomegalia.Actualmente, el mejor examen diagnóstico esla ecografía abdominal, en busca de pequeñasectasias de las vías biliares, de un hígado hete-rogéneo o de signos discretos de hipertensiónportal. En ausencia de anomalías ecográficas,son útiles la TC hepática y sobre todo la colan-gio-RM, que ponen de manifiesto las dilata-ciones de las vías biliares intrahepáticas.La punción-biopsia hepática tiene poco inte-rés para el diagnóstico, ya que puede mos-trar sólo espacios portales normales.El principal riesgo evolutivo de la disgenesiabiliar de la poliquistosis recesiva es la hiper-tensión portal, que puede conducir a unaderivación portosistémica. También existe unriesgo infeccioso (colangitis aguda). En cam-bio, las pruebas de función hepática son nor-males y no se observa descompensaciónhepatocelular [1].Por último, no existe correlación entre la gra-vedad de las afectaciones hepática y renal.

Pronóstico

Los progresos de la reanimación neonatal ydel tratamiento de la hipertensión arterialhan transformado completamente el pronós-tico a corto plazo de la enfermedad. Por otraparte, el pronóstico a largo plazo dependeesencialmente de la evolución renal y no estan desfavorable como se piensa habitual-mente, ya que menos del 50 % de los enfer-mos llegan a la insuficiencia renal terminalantes de la edad adulta [14,18, 211. Se han descri-to formas de aparición en la edad adulta [101.Los pacientes con insuficiencia renal terminalpueden ser trasplantados sin problema parti-cular. No obstante, el riesgo de complicacio-nes de la hipertensión portal (hemorragiadigestiva) parece aumentar con la edad [10,181 yrequiere una vigilancia particular.

POLIQUISTOSIS DOMINANTE

. DefiniciónLa poliquistosis dominante se define:- genéticamente, por la transmisión auto-sómica dominante de un gen situado en elbrazo corto del cromosoma 16 (gen PKD1,responsable del 85 % de los casos), o bien enel cromosoma 4 (PKD2, responsable del 10 al15 % de los casos). En algunas familias pare-ce estar implicado excepcionalmente un ter-cer gen. Los dos genes PKD1 y PKD2 hansido bien identificados y la mutación ya seconoce en algunas familias. Las proteínascodificadas por estos genes, policistina-1 ypolicistina-2, parecen interactuar para man-tener una estructura epitelial normal;- anatómicamente, por dilataciones quísti-cas que afectan a todos los segmentos de las

nefronas, de tamaño irregular, a veces muyvoluminosas. En un estadio precoz, la distri-bución de los quistes puede ser simétricaentre los dos riñones. Salvo en algunas fami-lias raras, no hay disgenesia biliar, pero amenudo se observan voluminosos quisteshepáticos en el paciente de edad avanzada.La poliquistosis dominante es la más fre-cuente de las enfermedades renales heredita-rias : su prevalencia es de por lo menos1:1 000. Se manifiesta habitualmente en laedad adulta, lo que explica la antigua deno-minación de poliquistosis del adulto; no obs-tante, gracias al desarrollo de la ecografíaque permite su detección precoz, puede reco-nocerse a menudo desde la infancia, inclusoen el período perinatal.

a DiagnósticoEl diagnóstico de poliquistosis dominante enel niño se basa en la ecografía que muestraimágenes quísticas múltiples, de tamañovariable, en riñones voluminosos. El diag-nóstico puede ser más difícil de afirmar encaso de quistes únicos o unilaterales en rifio-nes de tamaño normal, lo que no es raro en laprimera década de la vida. La búsqueda deantecedentes familiares, a veces desconoci-dos, es entonces capital para el diagnóstico.La TC sólo es útil en estos casos, para revelar

quistes más pequeños.El poder de detección de la ecografía, en fun-ción de la edad y del gen implicado, ha sidoestudiado en grandes series norteamerica-nas. En la forma habitual debida al genPKD1, la ecografía permite detectar el 60 %de los pacientes afectados desde los 5 años deedad, el 80 % a los 10 años, el 85 % a los 15años, el 90 % a los 20 años y el 100 % a los 30años ’~ " ID="I287.107.3">"1. En la forma debida al gen PKD2, lasensibilidad de la ecografía es menor (alrede-dor del 50 % a los 15 años) 1111. No obstante, elexamen ecográfico sistemático de los herma-nos o de la descendencia de estos enfermosno está éticamente justificado en la primeradécada de la vida. En cambio, es recomenda-ble a partir de la adolescencia y en particularantes de la edad de procreación.

Diagnóstico prenatalEl diagnóstico prenatal se basa en la ecogra-fía fetal que puede mostrar a partir de la 20asemana de embarazo riñones grandes hiper-ecógenos, por lo general sin quistes detecta-bles, por lo tanto imposibles de diferenciarde los de la poliquistosis recesiva. Son losantecedentes familiares los que permitenafirmar el diagnóstico de la forma dominan-te. Se ignora todavía si la ecografía fetal

puede identificar a todos los niños portado-res del gen mutado o sólo de ciertas formas

particularmente precoces.Las técnicas de biología molecular permitenestablecer un diagnóstico prenatal en embrio-nes de pocas semanas en ciertas familias. Noobstante, el diagnóstico genético prenatal sóloparece ser éticamente justificado en las fami-lias con riesgo de recidiva de una forma neo-natal grave, aunque incluso en estas familiasla gravedad clínica puede ser muy diferentede un niño a otro, lo que dificulta la decisiónde un eventual aborto terapéutico.

a Clínica y evolución

Formas del niño mayor

Las formas descubiertas en el niño mayorcon motivo de un examen sistemático suelenser asintomáticas. No obstante, algunos deestos niños presentan una hipertensión arte-rial precoz, hematurias o dolores abdomina-les, a veces reveladores " ID="I287.146.5">[7], En el 47 % de losniños de la serie de Fick-Brosnahan existe unaumento de la presión arterial ~9~, correlacio-nado con la progresión rápida del número dequistes y del tamaño de los riñones, pero queno se acompaña de una disminución de la fil-tración glomerular en la infancia. Por lotanto, estos niños no presentan riesgo deinsuficiencia renal grave durante la infanciao la adolescencia, aunque no se puede sabersi desarrollarán una insuficiencia renal termi-nal más rápidamente que los pacientes diag-nosticados en la edad adulta.

Las manifestaciones extrarrenales de la poli-quistosis dominante (quistes hepáticos, aneu-rismas cerebrales, anomalías valvulares) sonexcepcionales en el " ID="I287.162.4">niño 1" y no justifican unabúsqueda sistemática de aneurismas cerebra-les en la infancia.

Formas del lactante

Las formas de revelación infantil, excepcio-nales, pero conocidas desde hace muchotiempo, tienen una presentación muy dife-rente de las del niño mayor [8, 17]. Clínica-mente, simulan una poliquistosis recesiva,con grandes riñones hiperecógenos, en loscuales la presencia de macroquistes, muysugestiva, no es constante. Si la enfermedadno es conocida en la familia, lo que es raro, elestudio familiar, con ecografías de los padresy abuelos, permitirá relacionar esta presenta-ción atípica con la poliquistosis dominante.Algunos de estos casos son rápidamente mor-tales o motivan actualmente un aborto tera-

péutico en caso de oligohidramnios, pero lamayoría de los niños sobrevive, por lo generalcon hipertensión arterial y a veces insuficien-cia renal " ID="I287.183.3">[17], El riesgo de recidiva de estas for-mas precoces en los hermanos es alto [201, perola gravedad puede ser muy diferente.Los casos detectados por la ecografía prena-tal del tercer trimestre, ante riñones volumi-nosos e hiperecógenos con líquido amnióticonormal, cuando uno de los padres es porta-dor de la enfermedad, son cada vez más fre-cuentes y no deben suscitar una angustiaexagerada. En efecto, la mayoría de estosniños son totalmente asintomáticos, por lomenos en la primera década de la vida [14,191.No obstante, se desconoce el futuro a largoplazo y es necesaria una vigilancia anual concontrol de la presión arterial.

Otras enfermedadesquísticas renalesLa presencia de quistes renales no es sufi-ciente para plantear el diagnóstico de poli-quistosis renal. Muchas otras enfermedadesse acompañan de quistes renales íll, ’11, por loque la búsqueda de síntomas extrarrenalesdebe ser minuciosa.

4

QUISTES DE ORIGEN GENÉTICO

Otras anomalías renaleshereditarias

La esclerosis tuberosa de Bourneville, enfer-medad de transmisión autosómica dominan-te por dos genes diferentes, TSC1 en el cro-mosoma 9 y TSC2 en el cromosoma 16 (cercadel gen PKD1), comprende con frecuenciauna afectación renal caracterizada por la pre-sencia de angiomiolipomas y quistes. Unadeleción asociada de los genes PKD1 y TSC2

(síndrome de genes contiguos) puede provo-car en el lactante una enfermedad renal

grave [5], Los síntomas cutáneos y neurológi-cos típicos pueden ser discretos y deben bus-carse sistemáticamente.

En cambio, es raro que la enfermedad de vonHippel-Lindau, también de transmisiónautosómica dominante, presente quistesrenales en la infancia.

La hipoplasia glomeruloquística familiar, detransmisión dominante, provoca una insufi-ciencia renal crónica de evolución lenta. Sedebe a una mutación del gen HNFl-j3 y seasocia por lo general a una diabetes del adul-to joven (MODY: maturity onset type diabetes ofthe young) [14], Las anomalías renales (hipopla-sias, displasias, quistes) son variables. Estediagnóstico debe tenerse en cuenta cuandoexisten antecedentes de diabetes familiar.La nefronoptisis infantil, o nefropatía tubu-lointersticial crónica con microquistes corti-cales, debida a otro gen recesivo (NPH2)localizado en el cromosoma 9, se manifiestapor una insuficiencia renal terminal desde la

primera infancia, a veces asociada a colesta-sis, con grandes riñones hiperecógenos quepueden simular una poliquistosis recesiva " ID="I288.38.6">[13],La nefronoptisis clásica, nefropatía tubuloin-

tersticial frecuente del niño, debida en la

mayoría de los casos a un gen recesivo loca-lizado en el cromosoma 2 (NPHP1), no seacompaña de quistes medulares en el estadiode insuficiencia renal avanzada.

Síndromes malformativosde origen genético

Se pueden observar quistes renales en

muchos síndromes malformativos genéticosde transmisión dominante ligada al cromoso-ma X, como el síndrome orofaciodigital detipo I (síndrome de Papillon-Léage), o detransmisión autosómica recesiva, como elsíndrome de Meckel y el síndrome cerebro-

hepatorrenal de Zellweger (rápidamentemortal), la distrofia torácica asfixiante deJeune, el síndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl " ID="I288.57.2">[22],

QUISTES DE ORIGEN DISPLÁSICO

Se trata de anomalías del desarrollo renaldurante el período embriofetal, sin carácterhereditario. No obstante, se han descrito

algunas formas familiares excepcionales (enlos hermanos o en la descendencia directa).

a Displasia multiquísticaEs la causa más frecuente de quistes renalesen el recién nacido. El riñón está constituido

por un racimo de quistes alrededor de untejido conjuntivo. El uréter es atrésico. Laafectación bilateral es incompatible con lavida. La forma unilateral, la más frecuente, sedetecta precozmente en la ecografía prenatal.El diagnóstico en este estadio puede ser difí-cil, con una hidronefrosis mayor por esteno-

sis pieloureteral. Después del nacimiento, elriñón poliquístico involuciona espontánea-mente en la mayoría de los casos y por logeneral su ablación quirúrgica no es necesa-ria. El riñón contralateral puede ser normal,hipoplásico o portador de un síndrome de launión pieloureteral, lo que condiciona el pro-nóstico a largo plazo.Junto a esta forma extrema de displasia, exis-ten todos los grados de quistificación de unriñón displásico. Hoy en día, estas displasiasrenales quísticas suelen detectarse in utero

ante una hiperecogenicidad renal fetal. Se-gún la experiencia del autor, representan másdel 20 % de los casos de hiperecogenicidadfetal aislada 1"1.

Quistes aisladosEl quiste multilocular es un tumor benignoencapsulado, no infiltrante. No es excepcio-nal en el niño y puede simular un nefroblas-toma de aspecto quístico.Los quistes simples (pielogénicos, parapiéli-cos, serosos) son raros en el niño.

Conclusión

Los progresos de la genética han permitidoidentificar y comprender mejor las numerosasenfermedades quísticas renales, cuyo pronósti-co es muy variable. Hay que tener cuidado deno clasificar como poliquistosis renal cualquierenfermedad renal con quistes o hiperecogenici-dad renal, antes de realizar un estudio familiarpreciso, un examen clínico completo en buscade síntomas asociados y eventualmente unestudio de imágenes complementario.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Gagnadoux MF. Maladies kystiques des reins. Encycl Méd Chir (Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Pédiatrie, 4-084-C-90, 2003, 6 p.

Bibliografía[1] Alvarez F, Bernard O, Brunelle F, Hadchouel M, Leblanc A,

Odiévre M et al. Congenital hepatic fibrosis in children.1 Pediatr 981 ; 99 : 370-375

[2] Bear IC, Parfrey PS, Morgan JM, Martin M, Cramer BC.Autosomal dominant polycystic kidney disease: new infor-mation forgenetic counselling. Am Med Genet1992 ; 43:548-553

[3] Bergman C, Senderek 1, Sedlacek B, Pegiazoglou 1, Puglia P,Eggermann T et al. Spectrum of mutations in the gene forautosomal recessive polycystic kidney disease(ARPKD/PKHD1 1 Am Soc Nephrol 2003; 14: 76-89

[4] Bingham C, Bulman MP, Ellard S, Allen 11, Lipkin GW, HoffWG et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1 fogene are associated with familial hypoplastic glomerulo-cystic kidney disease. Am I Hurn Cenet 2001 ; 68: 219-224

[5] Brook-Carter PT, Peral B, Ward CI, Thompson P, Hughes j,Maheshwar MM et al. Deletion of the TSC2 and PKD1

genes associated with severe infantile polycystic kidneydisease-a contiguous gene syndrome. Nat Genet 1994 ; 8:328-332

[6] Demetriou K, Tziakouri C, Anninou K, Eleftheriou A, Kopti-des M, Nicolaou A et al. Autosomal dominant polycystickidney disease - type 2. Ultrasound, genetic and clinicalcorrelations. Nephrol Diol Transplant 2000; 15 205-21 1

[7] Fick GM, Duley IT, Johnson AM, Strain JD, Manco-johnsonML, Gabow PA. The spectrum of autosomal dominantpolycystic kidney disease in children. 1 Am Soc Nephrol1994 ; 4 : 1654-1660

[8] Fick GM, johnson AM, Strain ID, Kimberling Wj, Kumar S,Manco-johnson MLet al. Characteristics of very early onsetautosomal dominant polycystic kidney disease. / Am SocNephroll 993 ; 3: 1863-1870

[9] Fick-Brosnahan GM, Tran ZV, Johnson AM, Strain ]D,Gabow PA. Progression of autosomal-dominant polycystickidneydisease in children. Kidney Int 2001 ; 59:1654-1662

[10] Fonck C, Chauveau D, Gagnadoux MF, Pirson Y, GrünfeldIP. Autosomal recessive polycystic kidney disease in adult-hood. Nephrol Dial Transplant 2001 ; 16 : 1648-1652

[11 Gabow PA, Kimberling Wl, Strain JD, Manco-Johnson ML,johnson AM. Utility of ultrasonography in the diagnosis ofautosomal dominant polycystic kidney disease in children./Am SocNephrol1997; 8: 105-110

[12] Gagnadoux MF, Attié T, Amiel J, Gigarel N, Bonnefont JP,Munnich A. Diagnostic prénatal de la polykystose rénaleautosomique. Arch Pediatr 2000 ; 7 : 942-947

[13] Gagnadoux MF, Bacri IL, Broyer M, Habib R. Infantilechronic tubulo-interstitial nephritis with cortical micro-cysts : variant of nephronophthisis or new disease entity ?PediatrNephrol1989; 3:50-55

[14] Gagnadoux MF. Diagnostic et évolution des polykystosesrénales découvertes dans la premiére année de vie. AnnPédiatr 1997 ; 44 : 660-666

[15] Guay-Woodford LM, Galliani CA, Musulman-Mroczek E,SpearGS, GuillotAP, BernsteinJ. Diffuse renalcysticdiseasein children: morphologic and genetic correlations. PediatrNephroll998; 12:173-182

[16] Kaplan BS, FayjS, Shah V, Dillon MI, BarrattTM. Autosomalrecessive polycystic kidney disease. PediatrNephroll989;3 : 43-49

[17] Macdermot KD, Saggar-Malik AK, Economides DL, JefferyS. Prenatal diagnosis of autosomal dominant polycystickidney disease (PKD1) presenting in utero and prognosisfor very early onset disease. / Med Genet 1998; 35 : 13-16

[18] Roy S, Dillon M), Trompeter RS, Baratt TM. Autosomalrecessive polycystic kidney disease : long-term outcome ofneonatalsurvivors. PcdiotrM~phrof 1997; 11 : 302-306

[19] TsatsarisV,GagnadouxMF,AubryMC,GubIerMC,DumezY, Dommergues M. Prenatal diagnosis of bilateral isolatedfetal hyperechogenic kidneys. ls it possible to predict long-term outcome? BJQG 2002;109: 1388-1393

[20] Zerres K, Rudnik-Schoneborn S, Deget F. Childhood onsetautosomal dominant polycystic kidney disease in sibs: clini-cal picture and recurrence risk. 1 Med Genet 1993 ; 30 :583-588

[21] Zerres K, Rudnik-Schóneborn S, Deget F, Holtkamp U,Brodehl J, Geisert et al. Autosomal recessive polycystickidneydisease in 115 children: clinical presentation, courseand influence of gender. Acta Paediatr 1996; 85 : 437-444

[22] Zerres K, Volpel MC, Weiss H. Cystic kidneys: genetics,pathologic anatomy, clinical picture, and prenatal diagno-sis. Hum Genet 1984 ; 68 : 104-135