enfermedades huérfanas review

7/21/2019 Enfermedades Huérfanas Review

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ESTUDIO: ENFERMEDADES

RARAS, HUÉRFANAS Y

OLVIDADAS



Rare orphan and neglected diseases 1

Enfermedadesraras,

huérfanas yolvidadas

2011




Tabla de Contenido

Resumen 5

Introducción 5Defniciones 6

Epidemiología 7

La investigación clínica en las enfermedades raras 9

La economía de las enfermedades raras 12

Umbrales de costo-efectividad 13

Rule of rescue 14

Legislación para Colombia 15

Legislación para Perú 16

Incentivos y regulación 16

Centros de evaluación de tecnología 17Análisis bibliométrico de las enfermedades raras 21

Conclusiones 22

Referencias 23

Anexos 25




Índice de Tablas

Tabla 1. Prevalencia máxima de una enfermedad para cumplir con el criterio de ser

considerada “rara”, en diferentes países. 6

Tabla 2. Jerarquía de los estudios clínicos 11

Tabla 3. Ejemplos de tamaños de muestra de estudios clínicos en enfermedades de

depósito lisosomal. 12

Tabla 4. Ejemplos de enfermedades huérfanas aprobadas por NICE, con RCEI hasta 10

veces superiores al estándar convencional. 20

Tabla 5. Línea de tiempo de las enfermedades huérfanas. 22

Índice de Figuras

Figura 1. Medicamentos huérfanos aprobados en Estados Unidos y la Unión Europea

desde la aprobación del Orphan Drug Act (1983) y la Regulation EC N° 141 (2000), 8

Figura 2. Distribución de los medicamentos huérfanos según especialidad. 16

Figura 3. Distribución mundial de la investigación en enfermedades raras. 21

Figura 4. Número de artículos publicados anualmente con la palabra clave “Rare 21

diseases”.




Índice de Recuadros

Recuadro 1. Paradoja de la rareza 5

Recuadro 2. Características generales de las enfermedades raras 6

Recuadro 3. Enfermedades olvidadas 7

Recuadro 4. Enfermedades de depósito lisosomal 8

Recuadro 5. Fases de los estudios clínicos 9

Recuadro 6. El nivel de evidencia del paracaídas 10

Recuadro 7. Razón de costo-efectividad incremental (RCEI) 12

Recuadro 8. El concepto del QALY o avac 12

Recuadro 9. El valor de un medicamento 13

Recuadro 10. La enfermedad más rara del mundo 15




Defniciones

Aunque hay numerosas enfermedades que son raras y no revisten mayor gravedad, la atención, y a veces la denominaciónmisma de enfermedad rara, se ha dedicado a aquellas enfermedades degenerativas, crónicas y progresivas, que constituyen unpeligro para la vida, y cuyo tratamiento debe ser continuo (Boy & Schramm, 2009; Barrera, 2010).

Tabla 1. Prevalencia máxima de una enfermedad para cumplircon el criterio de ser considerada “rara”, en diferentes países.

No hay un consenso establecido sobre qué es y qué no es una “enfermedad rara”. Lasdeniciones cambian tanto de una legislación a otra como de uno a otro investigador.Por razones obvias, la baja prevalencia es un factor determinante en toda denición deenfermedad rara. Con este criterio de prevalencia, en Suecia una enfermedad se con-

sidera rara si afecta a menos de 10 de cada 100.000 habitantes mientras que en la UniónEuropea el umbral es cinco veces más alto. La Tabla 1 muestra los diferentes criteriosempleados por distintos países.

Un ejemplo de esta disparidad de criterios ocurre en Turquía, en donde se considerarara una enfermedad cuya prevalencia sea menor de 1 en 100.000 habitantes; enInglaterra, en cambio, ese umbral corresponde al de una enfermedad “ultra rara”. Elproblema con una denición variable entre los diferentes países es que los estudiosclínicos, epidemiológicos y económicos no son comparables. Más grave aún, ladisparidad de criterios crea dicultades para generar políticas públicas, y para legislarsobre la protección de estos pacientes. (Wiest, 2010; Eurodis, 2005)

Para complicar un poco las cosas, hay países que no usan la tasa de prevalencia en sudenición de enfermedad rara; utilizan en cambio el número total de personas con laenfermedad. Dinamarca, por ejemplo, considera como rara una enfermedad que afectea menos de 500 daneses ( Wiest, 2010).

No se debe confundir el concepto de enfermedad rara con el de enfermedad olvidada(neglected disease), nombre con el que se designan algunas condiciones, muchas de ellasfrecuentes, casi siempre transmisibles, que en su mayoría se encuentran en países en vías

Recuadro 2Características generalesde las enfermedades raras

(Eurodis, 2005)Las enfermedades raras

tienen un espectro entre severo y

muy severo, un curso crónico, fre

cuentemente degenerativo y ponen

en peligro la vida.

• El inicio de la enfermedad

ocurre en la infancia en un 50% de

las enfermedades raras.

Producen gran discapacidad

la calidad de vida de los pacientes

con enfermedades raras estáfrecuentemente comprometida y se

caracteriza por una disminución o

pérdida de la autonomía.

• Representan una carga

psicosocial alta para el paciente

y su familia, que se agrava por la

desesperanza y la falta de soporte

para la vida diaria.

• La mayoría no tienen un

tratamiento efectivo, el tratamiento

es sintomático, buscando mejorar la

calidad o la expectativa de vida.

Por lo general, las enfer

medades raras son de difícil mane

jo, y las familias advierten serios

tropiezos para encontrar el trata

miento adecuado.




-

de desarrollo. Por no representar una prioridad para los países desarrollados, haymuy pocos recursos invertidos en investigación, y para la industria farmacéutica,ese mercado es percibido como poco rentable (Eurodis, 2005).

Aunque a veces se emplea el título de enfermedad huérfana como un sinónimo

de enfermedad rara: las enfermedades huérfanas realmente agrupan tanto las enfermedades raras como las olvidadas. Son “huérfanas” tanto desde la perspectivade los Estados y sus políticas públicas, como de los intereses del mercado. (Eurodis, 2005)

En la misma línea de pensamiento, los medicamentos huérfanos son medicamentos orientados al diagnóstico, la prevención o el tratamiento de las enfermedades huérfanas. Estos medicamentos, casi por denición, se encuentran por debajo de las condiciones normales del mercado; al ser desarrollados para un grupominoritario de pacientes no suelen ser costo-efectivos, ni en su elaboración, ni ensu comercialización. Es fácil que, en condiciones usuales de mercado, una compañía farmacéutica no recupere el costo de entregar un medicamento al mercadocon las ventas del mismo. Esta razón, junto con la presión de las organizacionesde pacientes con enfermedades raras, ha llevado a varios gobiernos a plantearincentivos económicos para estimular el desarrollo de este tipo de fármacos. (Eurodis, 2005).

La Figura 1 muestra el número de medicamentos huérfanos aprobados tanto enEstados Unidos como en la Unión Europea desde la aprobación del Orphan Drug Act (1983) y la Regulation EC N° 141 (2000), respectivamente.

Epidemiología

¿Cuál es el número total de pacientes con enfermedades raras en el mundo?

Orphanet un portal de información de referencia en enfermedades raras y medicamentos huérfanos, dirigido a todos los públicos, tiene como objetivo contribuira mejorar el diagnóstico, el cuidado y el tratamiento de los pacientes con enfermedades raras (Orphanet, 2010). Orphanet estima que existen entre 6000 y 7000enfermedades raras. Por otra parte NORD (National Organization for Rare Disorders, 2011), de los Estados Unidos, reporta 7000 enfermedades diferentes. Otroestimado más es el de Garau y Ferrendis, que proponen un rango que va de 5000a 8000 enfermedades raras (Wiest, 2010).

Recuadro 3Enfermedades olvidadas

(neglected diseases) (Beyrer et als, 2007)

El nombre de enfermedades olvida

das se ha acuñado para un grupo

de enfermedades infecciosas tropi

cales, prevalentes en los países

menos desarrollados del mundo, y

que incluyen infecciones por proto

zoarios y helmintos, así como otras

infecciones como tracoma y lepra.

Las enfermedades por protozoarios

incluyen la leishmaniasis, la enfer

medad de Chagas y la tripanosomiasis africana. Las helmintiasis

son la filariasis linfática, ascariasis,

oncocercosis, dracunculiasis y es

quistosomiasis.

Los cálculos de la carga de enfer

medad en el mundo ubican a estas

enfermedades, en su conjunto, en un

cuarto lugar, después de infecciones

respiratorias bajas, VIH/sida y enfer

medad diarreica, y por encima de tu

berculosis y malaria.El principal problema con estas

enfermedades es que afectan

a poblaciones marginadas, a

los más pobres de los pobres, y

son excepcionales en los países

desarrollados; por esa razón son

en gran medida ignoradas por la

ciencia.




-

Figura 1. Medicamentos huérfanos aprobados en Estados Unidos y la Unión Europea desde la aprobación del Orphan Drug Act (1983) y la Regulation EC N° 141 (2000),

Recuadro 4 - Enfermedades de depósito lisosomal(Staretz Chacham et al, 2009)

Las enfermedades de depósito lisosomal son un subgrupo de entidades de baja prevalencia, clasificadas

dentro del grupo denominado errores innatos del metabolismo. Se presentan por la acumulación de sustratos intracelulares en los lisosomas. La vulnerabilidad de los lisosomas radica en los numerosos pasos

de sus procesos bioquímicos; el déficit de una enzima lleva a que se depositen en los tejidos algunos

sustratos intermedios. Clásicamente se considera que no son alteraciones del neonato, porque muchas

de ellas toman meses y hasta años para manifestarse, ello se explica por el tiempo necesario para alcan

zar concentraciones intracitoplasmáticas que alteren el funcionamiento celular (Futerman, 2004; Vellodi,

2005). El diagnóstico temprano y el inicio oportuno de terapia de remplazo enzimático son esenciales

para disminuir el deterioro y para evitar que se afecte la funcionalidad del individuo. El patrón de herencia

es autosómico recesivo con tres excepciones que son: enfermedad de Fabry, el síndrome de Hunter y la

enfermedad de Danon. Hay que tener consideraciones especiales con algunas minorías étnicas, donde

su prevalencia puede ser mayor, como ejemplos se encuentra las enfermedades de Gaucher y Tay-Sachs

en judíos Ashkenazi (Kaback et al., 1993), o la mucopolisacaridosis VI en minorías étnicas indígenas colombianas (Rosselli et al., en prensa).




Según Eurodis (2005) las enfermedades rarascorresponden a 3% o 4% de todos los nacimientos y seestima que semanalmente se identican cinco nuevas

enfermedades en el mundo.

Del total de enfermedades incluidas en estos listados, dos terceras partes corresponden a enfermedadesdiscapacitantes graves, asociadas a décit motor, sensorial o autónomo; una proporción similar tiene un iniciotemprano. En general, las enfermedades raras tienen unpronóstico desfavorable, y son las responsables del 35% delas muertes en niños menores de un año, y de una de cadadiez muertes entre el primer año y los 15 años de edad(Direcção-Geral da Saúde, Portugal, 2008).

Se reconoce que la mayoría (alrededor de 80%) de lasenfermedades raras son causadas por trastornos genéticos, pero también hay algunas que se asocian a infecciones y agentes tóxicos o a diferentes formas de neoplasias;un gran número de ellas son de etiología desconocida.

La investigación clínica en las enfermedades raras y huérfanas

El desarrollo de nuevas moléculas para el tratamientode enfermedades huérfanas, tanto raras como olvidadas,es uno de los intereses investigativos que ha ido enaumento en los últimos años. Ello ha implicado, un retogrande (Pariser, 2011). Todos los medicamentos, paraenfermedades raras o no, deben haber demostrado suefectividad y seguridad en estudios clínicos antes desu aprobación por entes gubernamentales (Miyamoto,2011). Pero la realización de experimentos clínicos enenfermedades raras implica un problema por variasrazones, entre ellas el tamaño de muestra, los dilemaséticos, y la dicultad en el reclutamiento de pacientes. Enocasiones el número es tan limitado que las autorizaciones

se logran con estudios observacionales (ver Tabla 2).

Recuadro 5Fases de los estudios clínicos

Los estudios clínicos comprenden varias fases queson esenciales en el proceso de aprobación de un

nuevo medicamento, estas fases son las siguientes:

Fase preclínica: son estudios hechos en los labo

ratorios en los que se evalúan las nuevas moléculas

in vitro e in vivo (en animales de experimentación),

no se hacen en humanos, es una etapa de experi

mentación en la que se evalúa eficacia, toxicidad y la

farmacocinética del nuevo medicamento (Meinert &

Tonascia, 1986).

Fase 0: empieza la experimentación en grupos

pequeños de seres humanos, se usan microdosis;

el objetivo es evaluar la farmacodinamia y farmaco

cinética (Anónimo, 2009).

Fase 1: se realiza en voluntarios sanos, se evalúa

seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmaco

dinamia. Usualmente es un seguimiento continuo de

los individuos, en su gran mayoría se reclutan en

centros especializados y se evalúa estrictamente el

efecto del medicamento. En esta etapa se determina

la dosis tolerable.

Fase 2: estudios en población objetivo, se evalúala dosificación, así como la eficacia. El objetivo es

definir los esquemas de prescripción.

Fase 3: son aleatorizados, multicéntricos, se

caracterizan por su planeación rigurosa, el tamaño

depende claramente de la prevalencia de la condición

y de la frecuencia de los desenlaces evaluados,

el objetivo es definir la efectividad por medio de la

comparación ya sea contra placebo, o con el mejor

medicamento disponible hasta ese momento. Son

los más costosos, requieren un gran número de

personas. Son los que se publican en las grandes

revistas.

Fase 4: seguimiento a los pacientes que reciben

el medicamento para observar en condiciones no

ideales cuáles efectos secundarios se presentan.

Normalmente se denomina fase de farmacovigilancia.




Tabla 2. Jerarquía de los estudios clínicos adaptado de Akobeng, 2005 y de US Agency for Health Research and Quality

En los estudios de enfermedades raras, el tamaño de muestra suele ser reducido por la más obvia de las razones: la bajaprevalencia de la enfermedad. Pero incluso reclutar un número pequeño de pacientes se convierte en un reto, por la dicultadpara localizarlos, por un lado, y por la negación de los familiares a su participación en los estudios, por otro (Van der Lee, 2008;Barrera, 2010). Algunos ejemplos de tamaños de muestra en enfermedades raras se presentan en la Tabla 3.

Desde una perspectiva estadística, el número de sujetos en un experimento clínico debe ser sucientemente grande comopara lograr una diferencia clínicamente signicativa, y con resultados estadísticamente válidos. Para calcular el tamaño demuestra se debe tener en cuenta varios factores, entre ellos la frecuencia esperada del desenlace de interés (aquella variable quese busca modicar con el tratamiento). Interesa tanto la frecuencia de este desenlace en el grupo control, como la diferencia

entre este grupo control (que normalmente recibe un placebo) y el grupo que recibe el medicamento activo. También se debenconsiderar la probabilidad de que ocurra error aleatorio (que se puede predecir estadísticamente) así como la diversidad de lapoblación a estudiar (se requieren menos sujetos si la enfermedad t iene un comportamiento más homogéneo).

Los “errores”, en investigación, hacen referencia a la aceptación equivocada de una diferencia que no existe (conocido comoerror tipo I) o a la negación, igualmente equivocada, de una diferencia que existe, pero que no se logre detectar (error tipo II).El “poder”, en lenguaje investigativo, es la probabilidad de detectar la diferencia cuando esta existe, lo que equivale a uno menosla probabilidad de error tipo II (Gad, 2009).

Recuadro 6. El nivel de evidencia del paracaídas

En 2003 dos médicos británicos publicaron en el la prestigiosa revista BMJ (Smith & Pell) un artículo en

el que criticaban los “niveles de evidencia” como la única fuente de toma de decisiones. Tras hacer una

revisión sistemática de la efectividad del paracaídas para prevenir lesiones en personas que caen de

gran altura, encontraron que únicamente había estudios “observacionales”, y hasta la fecha no se habían

realizado experimentos clínicos aleatorizados. Propusieron que el gobierno británico dejara de costear

los paracaídas en sus pilotos de combate hasta tanto no se realizara el experimento adecuado. Este sería

así: un grupo suficientemente grande de voluntarios se dividiría aleatoriamente en dos, unos con para

caídas verdadero y otros con paracaídas “placebo”. El estudio sería “ciego”, es decir que los participantes

no sabrían qué paracaídas les corresponderían. Solo tras saltar del avión se tendrían los resultados con

un nivel de evidencia. Este ejemplo sirve para ilustrar que muchas intervenciones no necesitan un nivel

de evidencia alto para justificar su uso, algunos ejemplos: la apendicectomía, la cesárea en sufrimiento

fetal agudo o el lavado de heridas contaminadas son procedimientos que nunca han sido sometidos a

experimentación.




Tabla 3. Ejemplos de tamaños de muestra de estudios cl ínicos en enfermedades de depósito lisosomal.

Los problemas de los experimentos clínicos se traducen,entonces, en tres grandes dicultades: la validez del estudio(dada por la calidad metodológica de la investigación y larepresentatividad de los sujetos de la muestra), la dicultadpara demostrar un efecto cuando realmente lo hay (dada porla conabilidad de la escala empleada para medir el efecto dela intervención, y por el tamaño de la muestra), y la variabil idadentre sujetos. Por estas razones los estudios en enfermedadesraras no siempre logran el nivel de evidencia que alcanzan estudios con muestras más grandes y pacientes más uniformes.

Por otra parte, desde una perspectiva ética el tamaño demuestra debe ser tan pequeño como sea posible, no solamentepara proteger a los participantes, sino para iniciar tratamientoen otros pacientes con la enfermedad, cuando ya se haya demostrado la efectividad del medicamento (Van der Lee et al,2008). En muchas ocasiones, realizar un experimento clínicoen enfermedades raras implica un gasto grande en recursos, ycuando la efectividad de un medicamento se demuestra, porrazones éticas éste debe ser administrado a los pacientes delgrupo control, que no lo recibieron. Esto tiene implicacionesimportantes, ya que la efectividad relativa del medicamento se

vuelve difícil de establecer a mediano y largo plazo, dado queambos grupos de pacientes terminan recibiendo la intervención (Muñoz et al., 2000).

Un problema adicional, que ocurre con la terapia de reemplazo enzimático, es el elevado costo que implica. El costo delos medicamentos es inversamente proporcional a la prevalencia de la enfermedad (Harmatz el als., 2006). Esto se debe ados razones: la primera es el número reducido de pacientes

en los que el medicamento se va a usar, lo que quiere decirque cada paciente asume una mayor proporción del costo deproducción; la segunda, estriba en la dicultad para encontrarlos pacientes necesarios. Por ejemplo, en los estudios fase 3para la aprobación de galsulfase como terapia de remplazoenzimático en mucopolisacaridosis VI, se requirió un reclutamiento de 39 pacientes, para lo cual fue necesario vincular 25centros en 11 paises (Harmatz et al., 2006).

Los registros de pacientes son otra modalidad deinvestigación que se ha popularizado, particularmente en los

países desarrollados, y en enfermedades de baja prevalenciao de alto costo (como terapia biológica, enfermedad renalterminal, y cáncer). Su importancia radica en la generaciónde conocimiento cientíco (Luisetti et al., 2010) a partir delseguimiento prospectivo en el “mundo real” (en contraste conel “mundo ideal” de los estudios experimentales).

En general, los registros se dividen en tres categorías:cuando los pacientes comparten una misma enfermedad ocondición, cuando comparten la exposición (a una misma intervención o grupo de medicamentos), o cuando comparten

ciertas características generales (por ejemplo, unos rasgosfísicos similares). Los registros no solo aportan informaciónsobre las variables epidemiológicas, los factores de riesgo dela enfermedad, y sobre su historia natural, sino que facilitan elposterior reclutamiento de pacientes para ofrecerles nuevasopciones terapéuticas cuando éstas aparecen. En Europa hay514 registros de enfermedades raras, 490 de ellos son “académicos”, es decir son manejados por entidades universitarias.




-

La economía de las enfermedades raras

La evaluación económica es una herramienta para racionalizar el uso de recursos en un sistema de salud. Para ello se elaboranmodelos de la enfermedad a estudio y se analizan tanto los resultados clínicos como los costos comparativos de dos o másposibles intervenciones. Estos modelos pueden adoptar varias formas. En los modelos de costo-benecio se comparan los

costos de una intervención, medidos en unidades monetarias, con los benecios nancieros que la intervención genera. Losestudios de costo benecio son útiles en aquellas contadas intervenciones en salud que resultan en un ahorro para el sistema, alevitar, por ejemplo, hospitalizaciones o complicaciones costosas. Hay que tener cuidado con este tipo de análisis ya que puedengenerar conictos éticos, cuando el ahorro de dinero para el sistema se logra creando barreras de acceso que limiten el númerode consultas o procedimientos o, peor aún cuando este ahorro se logra a través de lamuerte prematura de un paciente de “alto costo”.

En los modelos de costo-efectividad, los costos (siempre medidos en unidadesmonetarias) se comparan con unas medidas de efectividad que varían de acuerdocon cada enfermedad. En enfermedades genéticas se puede plantear, por ejemplo,el costo por paciente detectado, si se están comparando dos estrategias de tamizaje. Aquélla que permite detectar casos nuevos al costo más bajo sería la más “costo-efec

tiva”. Aquí también se pueden encontrar dilemas éticos si, para seguir con el ejemploanterior, hay una estrategia de tamizaje barata pero que solo detecta la mitad de loscasos, al compararla con una de mayor costo pero que los detecta a todos, fácilmentela más económica va a resultar más costo-efectiva. En un caso como éste, el análisiseconómico ayuda a estimar cuánto más se debería estar preparado a pagar por cadapaciente adicional detectado con la tecnología de mayor costo. El lo se conoce como larazón de costo-efectividad incremental (ver Recuadro 7).

Finalmente, están los modelos de costo-utilidad. El indicador más empleado paramedir “utilidad” es el QALY (o, en español, avac) (ver Recuadro 8).

Recuadro 7La “razón de costo

efectividad incremental” (RCEI)

La medida más empleada

para determinar la costo

efectividad de una intervención que es más costosa

y más efectiva que otra se

conoce como RCEI. Se de

fine como cuál es el costo

adicional que se debe pagar

por cada unidad adicional de

efectividad que se gana.




Umbrales de costo-efectividad y costo-utilidad

En estudios de costo-efectividad o costo-utilidad, el umbral (threshold value) equivale al máximo costo que se estaría dispuesto a pagar por cada unidad adicional de efectividad, (o, en estudios de costo-utilidad, por cada “avac” ganado). Son pocoslos países que jan umbrales explícitos, y la fundamentación teórica (ya sean éstos explícitos o implícitos) es controvertida.(Cleemput et al., 2008). Inglaterra y Gales usan un umbral para la razón de costo-utilidad incremental (RCEI) de £20,000 a£30,000 por avac ganado. Este es el umbral que, de manera implícita, implementa el Instituto de Excelencia Clínica (NICE)para aprobar o rechazar las intervenciones que son cubiertas por el sistema de salud británico. Países como Australia, NuevaZelanda y Canadá no lo denen, pero el cálculo por avac ganado se ha estimado indirectamente en AU$69,900, NZ$20,000 yCAN$31,000 a CAN$137,000, respectivamente. Otros países como Finlandia, Suecia, Noruega, Dinamarca y Bélgica no sugierenun valor exacto. (Cleemput et al., 2011). Incluso los países que son más enfáticos en justicar sus intervenciones con argumentos

de costo efectividad dan un trato diferente a las enfermedades raras. Una de las justicaciones más claras para ello es el elevadocosto de un medicamento cuya investigación, desarrollo, aprobación y mercadeo deben ser pagados por un número limitadode pacientes (ver Recuadro 9).




Rule of rescue

La “regla de salvamento” (o “Rule of Rescue” en inglés), se denomina a esa obligación humana por salvarle la vida a una persona que se encuentre en peligro inminente de muerte. Salvar a las personas que corren un peligro mortal, o de sufrir un daño

serio, es algo que la sociedad valora. Son muchos los ejemplos que se pueden citar de la aplicación en la práctica de la reglade salvamento en contextos tanto médicos como no médicos. Entre los primeros se encuentran los esfuerzos terapéuticos quese hacen en pacientes en unidad de cuidado intensivo, incluso sabiendo que la probabilidad de recuperación es muy baja. Losrecursos que se despliegan para rescatar a un náufrago o a un montañista perdido son otros ejemplos, no médicos. Un ejemploreciente de la regla de salvamento, con una amplia cobertura mediática, fue la inversión de varios millones de dólares en elrescate de los 33 mineros chilenos que en agosto de 2010 quedaron atrapados cientos de metros bajo tierra.

En esas circunstancias, continúa el argumento, son pocas las personas que objetarían el rescate aduciendo, quizás con lógicananciera, que esa misma suma de dinero invertida, por ejemplo, en programas de salud infantil podría haber salvado muchasmás vidas. En la naturaleza individual y colectiva del ser humano está el esfuerzo por rescatar a alguna persona cercana o conocida cuando está en peligro de muerte, sin tener en cuenta los costos que implique, y sin importar que a su vez se afecte la saludde muchísimas personas desconocidas. Un resumen de los argumentos éticos y económicos a favor y en contra de la regla de

salvamento se presentan en Osborne y Evans (1994, p 779).

La regla de salvamento prioriza la gravedad de la enfermedad, tanto sobre la efectividad como sobre los costos; en ella domina la naturaleza humana sobre la lógica o sobre la ética utilitaristas. En economía de la salud, la regla de salvamento chocacon los argumentos que deenden escoger solo aquellas intervenciones costo-efectivas, para maximizar la eciencia del uso derecursos.

En la misma línea de la regla de salvamento el Australian Pharmaceutical Benets Advisory Committee (PBAC) denió que untratamiento debe cumplir las siguientes condiciones para que la regla de salvamento sea aplicable:

• No debe existir en el país un tratamiento alterno (esta condición es de obligatorio cumplimiento).• La condición debe ser severa progresiva, y en la que se espera una muerte prematura. Mientras más joven sea la per

sona, y más severa su condición, más justicación hay.• La condición debe afectar a un reducido número de pacientes, mientras menos sean éstos, mayor consideración reciben. (Cookson et al., 2008)

Y siguiendo con la regla de salvamento, NICE, el instituto de excelencia clínica del Reino Unido, creó un Consejo de Ciudadanos conformado por 30 personas de la comunidad, para discutir la aplicabilidad de la regla de salvamento en el sistema desalud británico. Este Consejo de Ciudadanos se planteó dos preguntas: ¿Hay alguna preferencia por salvar la vida de personasque se encuentran en inminente peligro de fallecer sobre la vida de otras personas que no se encuentran en riesgo inminenteo sobre la vida de muchas personas indeterminadas en el futuro? Si la respuesta fuera no, se ignoraría la regla de salvamento, yel proceso terminaría ahí. En caso contrario, el Consejo debía dejar explícito bajo qué condiciones y hasta qué limites se debíaaplicar la regla de salvamento (NICE, 2006).

En esta reunión de este Consejo se llegó a un consenso con la siguiente conclusión: en ciertas circunstancias la sociedaden general repudiaría la no aplicación de la regla de salvamento y la consideraría como inhumana. Concluyó también que paraaplicar la regla de salvamento se debían tener en cuenta las siguientes consideraciones:

• ¿Es necesaria la intervención para evitar la muerte del individuo de forma inmediata o a corto plazo?• ¿Qué tanta es la probabilidad de incrementar la calidad de vida del individuo?• ¿Los eventos adversos que se pueden presentar con el tratamiento no cambiarán el benecio del mismo?• ¿Hay alguna probabilidad demostrada de incrementar la expectativa de vida del individuo?• ¿Qué consecuencias se esperan si el tratamiento no se suministra?




• ¿Cuáles son los tratamientos alternos y cómo se comparan?• ¿Suministrar el tratamiento puede traer benecios al conocimiento cientíco de la enfermedad?• ¿El sistema de salud está en capacidad de pagarlo?• ¿Hasta qué punto es demostrable su efectividad?• ¿Hay razones para creer que este tratamiento podría marcar un precedente en otros pacientes con esta misma

condición, que lleve a una reducción futura de los precios?

• ¿El tratamiento de esta condición ayuda a la salud pública? (NICE, 2006).

La regla de rescate fue uno de los criterios explícitos empleados por Chile cuando se diseñó su reforma de salud y seestablecieron las prioridades en su plan de benecios por patologías. De las 56 patologías incluidas en la primera versióndel AUGE chileno, en 25 de ellas se invocó la “regla de salvamento”. Fue así como incluyó, junto al infarto de miocardio y ladiabetes mellitus, trastornos congénitos mucho más infrecuentes como la brosis quística o el labio y paladar hendidos (Vargas& Poblete, 2008).

Legislación para Colombia

En 2010 se promulgó en Colombia la Ley 1392 en la cual se dene y se regula la atención de las enfermedades huérfanas en

el país (ver Anexo). Con esta norma legal se denió una enfermedad huérfana como aquélla que afecta a menos de una personapor cada 5000 habitantes (la versión original de la Ley establecía 1 por cada 2000 personas, pero esta prevalencia fue modicadamediante la Ley 1438 de 2011 a 1 por cada 5000 personas). Dentro de esta denición se incluyen las enfermedades raras, lasultrahuérfanas y las olvidadas. La responsabilidad sobre la actualización de la lista en la que se incluyen todas las enfermedadeshuérfanas recae sobre la Comisión de Regulación en Salud (CRES); esta actualización debe realizarse cada dos años. El objetivode la Ley es garantizar la cobertura de todos los colombianos que sufran de estas enfermedades y se rige bajo los principios deuniversalidad, corresponsabilidad, solidaridad e igualdad.

Según la Ley 1392, la nanciación para el diagnóstico, tratamiento, medicamentos, procedimientos y cualquier otro serviciorequerido por las personas que sufran de enfermedades huérfanas, se obtendrá de recursos dispuestos por la Ley 715 de 2001,los recursos faltantes se nanciarán a partir de la subcuenta de Eventos Catastrócos y Accidentes de Tránsito (subcuenta ECAT),del Fosyga. Además, se autoriza al Gobierno Nacional para que en un año adopte un sistema de negociación y compra, que po

drá ser centralizado. El seguimiento y control de lo dispuesto por la Ley será función de la Superintendencia Nacional de Salud,que se encargará de la inspección, vigilancia y control sobre acceso, prestación de servicios y manejo de los datos.

Las enfermedades raras son también un punto de consideración en la sentencia T760 de 2008 de la Corte Constitucional colombiana, que ha hecho precisiones importantes sobre el sistema de salud colombiano. Entre éstas, obliga al Estado a modicarel plan de benecios (o POS, plan obligatorio de salud). En particular, en su Auto de Seguimiento número 226 asevera: “…las ac tualizaciones interiores del POS incentivarán el acceso a serv icios médicos para aquellas personas que sufren de enfermedadescatastrócas, huérfanas y raras.” (Numeral iv del punto 2,3).

Recuadro 10 - ¿La enfermedad más rara del mundo?

La que podría ser quizás la enfermedad más rara en el mundo, descrita en un único paciente, es eldéficit de la enzima ribosa 5 fosfato isomerasa. En la revista American Journal of Human Genetics, en

2004, se publicó el caso de un paciente, sin antecedentes familiares e hijo de padres no consanguí

neos, que para la fecha de la publicación tenía 20 años. Desde temprana edad el paciente presentó re

tardo psicomotor, y desarrolló epilepsia a los 4 años. A los 7 presentó regresión neurológica con ataxia

prominente, espasticidad, atrofia óptica y neuropatía sensoriomotora leve. La resonancia magnética

mostró compromiso extenso de la sustancia blanca, y mediante espectroscopía se demostraron niveles

elevados de pentitol ribitol y D arabitol, productos intermedios de la vía de las pentosas.




Legislación para Perú

En Perú, en el 2011, se promulgó la ley de enfermedades raras o huérfanas (ver Anexo). En la que se denen las enfermedadesraras o huérfanas (sin distinción) como aquellas enfermedades que comprometen seriamente la vida, cuya prevalencia es baja(no hay criterio de prevalencia) y que tienen problemas es su diagnóstico y seguimiento. En esta Ley se da importancia a laenseñanza en los centros de educación superior, para aumentar así el diagnóstico oportuno. Además, se establece el registro

nacional de pacientes que padecen enfermedades raras o huérfanas. Para el nanciamiento de las “enfermedades huerfanas oraras”, al ser un gasto prioritario, se genera la Unidad Ejecutora Fondo Intangible Solidario de Salud (Fissal) como administradora de fondos de aseguramiento.

Incentivos y regulación

La primera iniciativa por regular la problematica de las enfermedades huérfanas para el sistema de salud apareció en EstadosUnidos en 1983, en la que se dejó explícita la legislación que regulaba el ingreso de medicamentos para enfermedades de bajaprevalencia. Esta fue la primera ley del mundo que reguló el comercio de los medicamentos huérfanos, se le denominó ODA“Orphan Drug Act”. En este documento se estableció que una enfermedad que afectara a menos de 200.000 habitantes era clasicada como enfermedad huérfana (para la época equivalía a una prevalencia de 7,5 por 10.000 habitantes).

Uno de los problemas propios en este tipo de patologías es la dicultad para conseguir voluntarios para los experimentosclínicos sumado a la dicultad para su diagnóstico por la falta de infraestructura así como el desconocimiento por parte delcuerpo médico. Para aminorar esta desventaja en el mercado de la producción de medicamentos huérfanos, en el Acta de Medicamentos Huérfanos se propuso que la industria farmacéutica incentivara el diagnóstico oportuno y promoviera la producciónde nuevos medicamentos. (Wiest, 2010)

Figura 2. Distribución de los medicamentos huérfanos según especialidad.




Iniciativas de otras partes del mundo que han ayudado a l desarrollo de estos medicamentos: la Regulación 141 del 2000 (ver Anexo 3), y la Regulación 847 del 2000 ambas aprobadas por la Comisión Europea de Regulación en Productos Médicos Huérfanos (Westermark, 2007; Parlamento Europeo, 2000).

A partir de estas normas se generan incentivos para la elaboración de nuevas moléculas. El primer incentivo es la asistencia enlos protocolos de investigación, esto signicó asistencia técnica por la EMA (European Medicines Agency) en la conducción de

los experimentos clínicos (ecacia y seguridad) para completar los requerimientos propuestos por las regulaciones. El siguienteincentivo es el de centralizar el procedimiento de aceptación, lo cual signica autorización para todos los países de la UniónEuropea incluyendo a Noruega e Islandia, lo que representa para las empresas disminuciones arancelarias. La exclusividad demercado por 10 años protegiéndolo de la entrada al mercado de moléculas similares para la misma indicación. De este últimoincentivo se desprenden tres excepciones, consentimiento del patrocinador, ausencia del medicamento, y por último la superioridad en cuanto a seguridad y efectividad clínica de otra molécula. También se obliga a los miembros de la Unión Europeaa comunicar constantemente qué acciones están llevando a cabo para proteger estos medicamentos. El último incentivo es eninvestigación para conocer la historia natural de la enfermedad, la patosiología, y el desarrollo de intervenciones preventivasdiagnóstica y terapéuticas (Westermark et a l., 2011).

Centros de evaluación de tecnología

Introducción

El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica, NICE (Nacional Institute for Health Clinical Excellence) hace parte del ServicioNacional de Salud del Reino Unido (NHS, National Health Service) y se conformó en 1999. Sus objetivos principales incluyen larealización de guías de práctica clínica orientadas a los cuidadores y los pacientes, la evaluación de guías de práctica clínica, laevaluación de tecnologías, y la evaluación de procedimientos y programas de salud pública.

NICE comprende tres grandes ramas en la investigación: la salud pública, la evaluación de tecnologías y la práctica clínica. Lastres ramas de investigación convergen para guiar al NHS. Dado el rigor y la transparencia de los procesos, NICE se ha convertidoen centro de referencia en la evaluación de procesos en salud en el mundo entero.

Cómo opera NICE

Cualquier persona puede sugerir un tema para que NICE elabore una guía, y sugiera sus recomendaciones de acuerdo con laevidencia disponible. Los temas de las guías elaboradas por NICE son seleccionados por el Departamento de Salud, que identica las áreas sobre las cuales hay interés. Si el tema se considera pertinente, se organiza un documento especíco, y se establecede antemano el alcance especíco de la guía.

El propósito al denir el alcance de la guía es:

• Examinar qué va a incluir y excluir la guía• Identicar los aspectos claves del cuidado que deben ser incluidos

• Delimitar el trabajo, y establecer prioridades de acuerdo a NICE y el Departamento de Salud• Informar el desarrollo de la pregunta clínica así como la estrategia empleada en la búsqueda• Informar a los profesionales y al público acerca de los contenidos que debe tener la guía• Delimitar la cantidad de trabajo, de tal forma que pueda realizarse en un periodo de no más de 18 meses

Para ayudar a l personal que está determinando el alcance de la guía, NICE ha desarrollado un formato en el cual se identicalo que debe ser incluido en una guía, este formato puede consultarse en la página de NICE (2011).

El proceso de elaboración del primer borrador es de alrededor de 4 semanas. Durante este lapso, el alcance de la guía y




sus modicaciones pueden ser evaluadas en la página web de NICE. Se invita a las organizaciones que tienen intereses, y a lospáneles de revisión de guías. Cuando se habla de organizaciones con intereses se hace referencia a profesionales de la salud,pacientes y cuidadores del NHS así como a las empresas con un interés particular.

Con los comentarios y las modicaciones sugeridas en los pasos anteriores, los miembros del panel de revisión y el revisorjefe hacen los últimos ajustes y es el jefe del panel de revisión el encargado de hacer un reporte formal. En este momento el

alcance de la guía está denido y el grupo de elaboración de guías no puede hacerle cambios sin antes consultarlo con NICE; loscambios solo se harían en circunstancias excepcionales. Este nuevo documento se publica en la página web de NICE.

El plan de trabajo

El propósito del plan de trabajo es especicar los métodos, denir tiempos y costos. Se redacta un documento interno, quese convierte en referencia para evaluar el progreso de elaboración de las guías. Se espera que los métodos descritos en el plande trabajo reejen lo consignado en este documento.

El tiempo de reclutamiento de las personas que realizarán la guía debe ser entre tres y cuatro meses, en algunas ocasionespuede empezarse antes de la real ización del plan de trabajo.

El plan de trabajo debe contener información de los miembros del grupo elaborador de guías, identicación de la evidencia,aproximación a la efectividad clínica y al costeo, detalles del proceso empleado, tanto para escribir la guía como para hacer elproceso de revisión, métodos empleados para determinar recursos, costos y tiempos.

Formación del grupo desarrollador de la guía

Formar el grupo desarrollador es la tarea más difícil. Este grupo es el encargado de evaluar la pregunta clínica, buscar laevidencia y generar las recomendaciones. El grupo debe ser multidisciplinario, y debe incluir médicos, cuidadores, expertostécnicos y pacientes. Además, pueden ser de ayuda a personas con conocimientos en los temas tratados, así como representantes de casas farmacéuticas. El número de personas que normalmente conforman el grupo desarrollador de la guía es de 10 a12 personas, más el grupo técnico. Este último grupo incluye una persona encargada de la revisión sistemática, un especialista

en información, un economista de la salud y un administrador de proyectos.

Como estás guías se aplican a Inglaterra y Gales, los expertos son seleccionados para tener representatividad geográca,dependiendo de la disponibilidad. Se contactan incluso personas de fuera del Reino Unido, cuando no se cuenta con disponibilidad regional.

El siguiente paso es identicar los conictos de intereses; hay un formato de conicto de intereses que deben llenar todaslas personas que hacen parte de la guía. Y es el jefe desarrollador de la guía quien determina cuáles de estos conictos sonrelevantes. Si se determina que un miembro puede tener un conicto signicativo en alguna parte de la guía, se le comisionaráel resto y se excluirá en este aspecto especíco. Todos estos procesos deben hacerse abiertos y de conocimiento público. Todoslos participantes deberán seguir el código de conducta y condencialidad.

Los miembros externos pueden asistir como observadores o expertos, previamente deben completar el código de conductade los desarrolladores de las guías así como el formulario de condencialidad.

Desarrollo de la pregunta clínica

Después de haber determinado el alcance de la guía, el siguiente paso es la elaboración de la pregunta clínica. El número depreguntas puede variar de acuerdo con la guía que se esté desarrollando, pero en guías de 18 meses el número aproximado depreguntas clínicas es de 30.




Identicación de la evidencia

Es importante garantizar que, en lo posible, el proceso de selección de la evidencia esté libre se sesgos. La evidencia se obtiene de dos maneras: a partir de la búsqueda sistemática en las bases de datos electrónicas, pero también de la información quelas partes interesadas quieran que se revise. Es importante aclarar que no se espera que el NCC revise literatura gr is.

La evaluación económica en las guías

La evaluación económica cumple un papel importante en las guías elaboradas por NICE; el economista en salud debe estaren todo momento en la preparación de la guía y debe estar presente en todas las reuniones que se realicen. Es importante dar aconocer que lo que se están evaluando son costos y consecuencias, de cursos de acción alternativos, por lo cual los estudios decarga de la enfermedad o de costos de la enfermedad no tienen cabida en los análisis económicos de las guías. La razón es queel propósito es la maximización de los recursos en salud ganados. Las decisiones se toman en dos escenarios, el primero cuandola efectividad es superior y el costo necesario también lo es, y la segunda cuando la efectividad es menor con una disminuciónsustancial de los costos.

Las evaluaciones económicas de las guías desarrolladas por NICE generalmente son estudios de costo-efectividad, y la medida de efectividad más usada son los avac (años de vida ajustados por calidad o QALY en inglés). En algunas ocasiones cuandoel cálculo de QALY no puede ser estimado se pueden usar otras medidas de efectividad como los años de vida ganados, casosevitados, o desenlaces especícos de la enfermedad. En general la modelación se hace de tres formas: árboles de decisión,modelos de Markov, y simulación de eventos discretos.

Para la evaluación económica se parte de los siguientes supuestos:

• Todos los efectos en salud en los individuos son estimados• La perspectiva empleada es la del NHS o la del sector social gubernamental.• Se descuentan tanto costos como desenlaces, a una tasa empleada de 3,5% anual• El horizonte temporal se selecciona de acuerdo con la posible evaluación de costos y desenlaces de interés.

• La calidad de vida es evaluada a partir de métodos de escogencia basados en preferencias, aplicada a una muestra dela población y validada por expertos.

Si se va a usar caso referencia se deben explicar las razones del uso de esta metodología.

Cuando se obtienen los resultados y una opción es dominante (con costos menores y efectividad mayor), la recomendaciónestá hecha. Pero cuando existen varias alternativas que resultan ser más costosas pero más efectivas se debe calcular la magnitud de la razón de costo-efectividad incremental (RCEI) (ver Recuadro 7), y de acuerdo con esto se toma la decisión. Comoconsenso general de NICE se dice que una alternativa es costo-efectiva cuando la RCEI es menor de £20.000 por avac ganado, yse consideran una a una aquéllas que se estima tienen una RCEI comprendida entre £20.000 y £30.000 por QALY ganado.

Cuando se determina una opción como costo-efectiva, el siguiente paso es ver el impacto en recursos de esta nueva intervención, se hace entonces un análisis de impacto presupuestal, simultáneamente con el periodo de validación de la guía con el NCC.

La creación de recomendaciones para las guías

El siguiente paso es traducir la evidencia encontrada en recomendaciones puntuales para la práctica clínica. Esta informacióndebe ser presentada de forma clara y concisa, de tal manera que al leerla, no haya que revisar otras referencias.

Las recomendaciones en cuanto a medicamentos deben contener tres aspectos: 1) El nombre del medicamento: debe presen




tarse en la denominación genérica. 2) Dosis: no se cita normalmente en la recomendación exceptuando diferentes dosis paradiferentes terapéuticas. 3) Uso off label: si la evidencia demuestra que un medicamento no aceptado tiene un efecto benéco sehará una recomendación y se espera que su uso se individualice.

La presentación de las recomendaciones se debe hacer siguiendo el formato de preguntas “PICO” (population, intervention,control, outcome), seguido de la explicación de por qué esta pregunta es de relevancia. Esta relevancia debe ser explicada a

partir de las prioridades tanto de NICE, como de los pacientes, del NHS, de las prioridades nacionales, del tipo de informaciónencontrada, además de consideraciones éticas y económicas.

El desarrollo de criterios de auditoría clínica

Para todo el proceso de la elaboración de guías, NICE contrata con Clinical Accountability, Service Planning and Evaluation(CASPE) Research Unit y Health Quality Service (HQS) para la auditoría interna del proceso.

La escritura de la guía

Cuando todo el proceso se ha cumplido, se realiza la publicación, que contiene, además de la guía completa, la guía de NICE,la guía de consulta rápida, y la guía para pacientes y cuidadores. Se enfatiza en que la información contenida en la guía completasea de fácil comprensión para médicos no especialistas y para pacientes que conocen de su enfermedad.

Consulta y negociación con los grupos de interés

Para NICE, la información que se remite de las partes interesadas es de mucha utilidad ya que sirve de revisión por pares. Loscomentarios dirigidos a NICE deben seguir el siguiente formato:

• Organización: de donde se remite la información.• Capítulo de interés: localización del texto a comentar.• Comentarios.• Respuesta: lugar donde los desarrolladores de la guía responden las inquietudes.

Si los comentarios vienen de las partes de interés registradas se publican en la página en internet con las aclaraciones necesarias. Antes de imprimir el documento nal se envía a evaluación al revisor del grupo desarrollador de guías con todos loscambios sugeridos y aceptados.

En el “appraising orphan drugs”, un documento publicado por NICE en 2006, se hace un análisis de la problemática de lasenfermedades huérfanas al ser evaluadas desde los umbrales de costo-efectividad tradicionales, y se concluye que las enfermedades cuya prevalencia es menor de 1 por 50,000 habitantes en el Reino Unido deben tener ciertas consideraciones especiales,con umbrales de costo efectividad diferentes a otras condiciones médicas. La explicación está fundamentada en el principio deequidad que claramente perjudica a los pacientes que sufren de este tipo de enfermedades. La conclusión a la que llegan es quehay que generar un nuevo centro que se especialice en la evaluación de tecnologías en enfermedades raras. Según los cá lculosde las RCEI, los umbrales podrían llegar a ser hasta 10 veces mayores. Ejemplos de esto son la enfermedad de Fabry, Gaucher yla mucopolisacaridosis I y III, cuyo manejo se encuentra aprobado, y cuyas RCEI por QALY adicional ganado se encuentran entre£100.000- £400.000 (ver Tabla 4).

Tabla 4. Ejemplos de enfermedades huérfanas aprobadas porNICE, con RCEI hasta 10 veces superiores al estándar convencional.




Análisis bibliométrico de las enfermedades raras

El análisis bibliométrico es una herramienta que combina la matemática y la estadística, analizando el número de publicaciones, los temas generales abordados y la distribución geográca de los documentos cientícos (Gonzalez de Dios et a l., 2007).

Usando el término Mesh (o palabra clave) “rare diseases” en la herramienta Gopubmed, se encontraron un total de 15160

artículos indexados en Pubmed.

El año en el que más se publicó del tema fue 2008 con un total de 1334 publicaciones. Los cinco países que más publicacionestienen sobre enfermedades raras son Estados Unidos, Alemania, Japón, Francia e Italia (ver Figura 3). En Latinoamérica, lospaíses que más han publicado son Brasil, México, Argentina, Chile y Venezuela. Colombia es el sexto país en América Latina conmás publicaciones en este campo, de todos los artículos publicados 11 son colombianos, y de éstos, cinco son reportes de casos.

Figura 3. Distribución mundial de la investigación en enfermedades raras.

En el número de artículos publicados se ve una tendencia marcada en dos momentos históricos (ver Figura 4), la aparicióndel Acta de Medicamentos Huérfanos en los Estados Unidos (1983) y la entrada en vigencia del Regulación 141/2000 de las enfermedades huérfanas en la Union Europea. El tema de mayor interés, de acuerdo con el número de publicaciones en Colombia,son los aspectos éticos que suscitan las enfermedades huérfanas.

Figura 4. Número de artículos publicados anualmente conla palabra clave “Rare diseases”




Conclusiones

En los últimos años ha aumentado el interés en las enfermedades raras, huérfanas y olvidadas, tanto por los gobiernos, centros de investigación y evaluación de tecnologías, industria farmacéutica y comunidad médica. La magnitud del problema se ha visto tanto desde la perspectiva de la salud pública como de las dicultades que enfrentan los pacientes con una enfermedad de

difícil diagnóstico y todo tipo de barreras para un tratamiento ecaz. Esperamos que este escrito cumpla la función de contribuira la divulgación de estas enfermedades.

Tabla 5. Líneade tiempo de lasenfermedadeshuérfanas.




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Anexo 1LEY 1392 DE 2010

(julio 2)Diario Ocial No. 47.758 de 2 de julio de 2010

CONGRESO DE LA REPÚBLICA

Por medio de la cual se reconocen las enfermedades huérfanas como de especial interés y se adoptan normas tendientes agarantizar la protección social por parte del Estado colombiano a la población que padece de enfermedades huérfanas y suscuidadores.

EL CONGRESO DE COLOMBIA

DECRETA:

ARTÍCULO 1o. OBJETO DE LA LEY. La presente ley tiene como objeto reconocer que las enfermedades huérfanas, representan un problema de especial interés en salud dado que por su baja prevalencia en la población, pero su elevado costo deatención, requieren dentro del SGSSS un mecanismo de aseguramiento diferente al utilizado para las enfermedades generales,dentro de las que se incluyen las de alto costo; y unos procesos de atención altamente especializados y con gran componentede seguimiento administrativo.

Para tal efecto el Gobierno Nacional, implementará las acciones necesarias para la atención en salud de los enfermos quepadecen este tipo de patologías, con el n de mejorar la calidad y expectativa de vida de los pacientes, en condiciones de disponibilidad, equilibrio nanciero, accesibilidad, aceptabilidad y estándares de calidad, en las fases de promoción, prevención,diagnóstico, tratamiento, rehabilitación e inclusión social, así como incorporar los demás componentes de la protección social,más allá de los servicios de salud, para pacientes, cuidadores y familias, dándole un enfoque integral al abordaje y manejo deestas patologías.

ARTÍCULO 2o. DENOMINACIÓN DE LAS ENFERMEDADES HUÉRFANAS. Las enfermedades huérfanas son aquellas cróni

camente debilitantes, graves, que amenazan la vida y con una prevalencia menor de 1 por cada 2.000 personas , comprenden,las enfermedades raras, las ultrahuérfanas y olvidadas. Las enfermedades olvidadas son propias de los países en desarrollo yafectan ordinariamente a la población más pobre y no cuentan con tratamientos ecaces o adecuados y accesibles a la poblaciónafectada.

PARÁGRAFO. Con el n de mantener unicada la lista de denominación de las enfermedades huérfanas, el Ministerio de laProtección Social emitirá y actualizará esta lista cada dos años a través de acuerdos con la Comisión de Regulación en Salud(CRES), o el organismo competente.

ARTÍCULO 3o. RECONOCIMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HUÉRFANAS COMO ASUNTO DE INTERÉS NACIONAL. ElGobierno Nacional reconocerá de interés nacional las enfermedades huérfanas para garantizar el acceso a los servicios de salud y tratamiento y rehabilitación a las personas que se diagnostiquen con dichas enfermedades, con el n de beneciar efectiva

mente a esta población con los diferentes planes, programas y estrategias de intervención en salud, emitidas por el Ministeriode la Protección Social.

ARTÍCULO 4o. PRINCIPIOS RECTORES. Se tendrán como principios rectores de interpretación para la protección efectiva delas personas que padecen enfermedades huérfanas:

Esta prevalencia fue modificada luego mediante la Ley 1438 de 2011 de 1 por cada 2000 personas a 1 por cada 5000 personas.




Universalidad: El Estado deberá garantizar la atención en salud de todas las personas que padecen enfermedades huérfanasen condiciones de calidad, accesibilidad y oportunidad.

Solidaridad: Se creará un mecanismo para coordinar las acciones de la sociedad en general, las organizaciones públicas yprivadas, los entes especializados nacionales e internacionales, con miras a potenciar y maximizar el efecto de las accionestendientes a prevenir, promover, educar sobre las enfermedades huérfanas y proteger los derechos de todas las personas que

padecen dichas enfermedades.

Corresponsabilidad: La fami lia, la sociedad y el Estado son corresponsables en la garantía de los derechos de los pacientes quepadecen enfermedades huérfanas y propiciarán ambientes favorables para ellos, con el n de generar las condiciones adecuadas,tanto en el ámbito público como privado, que permitan su incorporación, adaptación, interacción ante la sociedad.

Igualdad: El Gobierno Nacional, promoverá las condiciones para que la igualdad, sea real y efectiva y adoptará medidas enfavor de todas las personas que padezcan enfermedades huérfanas, para que estas gocen de los mismos derechos, libertades yoportunidades sin ninguna discriminación en el acceso a los servicios.

CAPÍTULO II.DE LA FINANCIACIÓN.

ARTÍCULO 5o. FINANCIACIÓN DE LAS ENFERMEDADES HUÉRFANAS. Las personas con enfermedades huérfanas querequieran con necesidad diagnósticos, tratamientos, medicamentos, procedimientos y cualquier otra prestación en salud noincluída en los planes obligatorios de salud, que no tengan capacidad de pago serán nanciados en el Régimen Subsidiadocon cargo a los recursos señalados en la Ley 715 de 2001 y las demás normas que nancien la atención de la poblaciónpobre no asegurada y de los aliados al Régimen Subsidiado en lo no cubierto con subsidios a la demanda. Si las fuentesanteriores no son sucientes, se podrá disponer de manera excepcional de los recursos excedentes de la subcuenta de EventosCatastrócos y Accidentes de Tránsito–ECAT, del Fosyga. En el Régimen Contributivo, las prestaciones en salud no incluídasen el plan obligatorio serán nanciadas con cargo a los recursos de la Subcuenta de Compensación del Fondo de Solidaridad y Garantía–Fosyga, que no afecten los destinados al aseguramiento obligatorio en salud. Para efectos del presente artículo, sefaculta al Gobierno Nacional para establecer un régimen especial de condiciones y tarifas máximas al cual deberá sujetarse el

reconocimiento y pago de los costos de la atención de dichas enfermedades.

CAPÍTULO III.DE LOS DEBERES Y OBLIGACIONES.

ARTÍCULO 6o. DEBERES POR PARTE DEL GOBIERNO NACIONAL. Dentro de los deberes que estarán a cargo del GobiernoNacional, se determinan los siguientes:

Deberes del Gobierno Nacional:

1. Establecer a través de las guías de atención que para esto emita el Ministerio de la Protección Social, con la metodologíaaprobada y basadas en evidencia las directrices, criterios y procedimientos de diagnóstico y tratamiento de los pacientes quepadezcan enfermedades huérfanas, identicadas como tal, de acuerdo a los criterios de selección.

2. Evaluar y denir a través del proceso denido con la Comisión de Regulación en Salud (CRES), los servicios de pruebasdiagnósticas que es necesario incluir en el plan de benecios con su respectivo ajuste de UPC, para que las aseguradoras deplanes de benecios puedan garantizar el estudio y diagnóstico.

3. Estudiar, coordinar y promover e implementar con organismos especializados públicos y privados, del orden nacional einternacional, el desarrollo de investigaciones en procura de estudiar las enfermedades huérfanas, buscando la posibilidad de




diagnósticos tempranos en pro de una mejor calidad y expectativa de vida.

4. El Gobierno Nacional a través del Ministerio de la Protección Social y los Entes Territoriales, en conjunto con las diferentesasociaciones de pacientes y cientícas, entre otros grupos interesados, establecerá una serie de acciones tendientes a la divulgación de las enfermedades huérfanas, con el objetivo de crear sensibilidad y conciencia socia l en razón de dichas enfermedades.

ARTÍCULO 7o. REGISTRO NACIONAL DE PACIENTES QUE PADECEN ENFERMEDADES HUÉRFANAS. El Gobierno Nacionalimplementará un sistema de información de pacientes con enfermedades huérfanas.

Con el registro de pacientes se busca generar un sistema de información básico sobre enfermedades huérfanas que proporcione un mayor conocimiento sobre la incidencia de los casos, la prevalencia, la mortalidad o en su defecto el número de casosdetectados en cada área geográca, permitiendo identicar los recursos sanitarios, sociales y cientícos, que se requieren,neutralizar la intermediación en servicios y medicamentos, evitar el fraude y garantizar que cada paciente y su cuidador o familiaen algunos casos, recibe efectivamente el paquete de servicios diseñado para su atención con enfoque de protección social.

PARÁGRAFO. El Ministerio de la Protección Social contará con 6 meses a partir de la promulgación de la presente ley parareglamentar el presente artículo.

ARTÍCULO 8o. MEDICAMENTOS PARA ENFERMEDADES HUÉRFANAS. Con el n de mejorar el acceso de los pacientes a losmedicamentos huérfanos y una mejor administración de los recursos nancieros, se faculta al Gobierno Nacional para que enun plazo de un año adopte un sistema de negociación y compra, que podrá ser centralizado, con las farmacéuticas y laboratorios productores e importadores de medicamentos y tecnologías diagnósticas, para la atención de este tipo de patologías, quepermita el acceso equitativo para todos los pacientes.

CAPÍTULO IV.INCENTIVOS PARA CONSOLIDAR LA ATENCIÓN Y EL DESARROLLO DEL CONOCIMIENTO CIENTÍFICO DE LAS ENFER

MEDADES HUÉRFANAS.

ARTÍCULO 9o. CENTROS PAR A EL MANEJO DE ENFERMEDADES HUÉRFANAS. El Ministerio de la Protección Social regla

mentará la conformación de una red de centros de referencia para la atención de los pacientes que padezcan enfermedadeshuérfanas, en la cual participarán los distintos actores del Sistema General de Seguridad Social en Salud, según sus competencias. La red estará conformada por 3 subredes:

1. Red de Centros de Diagnóstico

2. Red de Centros de Tratamiento

3. Red de Farmacias para suministro y seguimiento a tratamientos farmacológicos.

Los Centros de Referencia deberán acreditar experiencia, además de contar con el personal idóneo y calicado, de acuerdoa los criterios que para cada subred dena el Ministerio de la Protección Social, con los cuales se seleccionarán, evaluarán yrehabilitarán periódicamente.

PARÁGRAFO. A part ir de la expedición de la presente ley, el Ministerio de la Protección Social contará con un término de seismeses para reglamentar el presente artículo.

ARTÍCULO 10. CAPACITACIÓN Y DIVULGACIÓN DEL CONOCIMIENTO SOBRE ENFERMEDADES HUÉRFANAS ALTALENTO HUMANO EN SALUD. Además de los criterios académicos ya desarrollados por el Ministerio de la Protección Socialpara la capacitación del personal de talento humano en salud, en concordancia a lo establecido con la Ley 1164 de 2007, a través




del Consejo Nacional de Talento Humano en Salud, impulsará las acciones tendientes a promover la capacitación a nivel depregrado, posgrado y docente asistencial que permitan la capacitación y divulgación del conocimiento de las enfermedadeshuérfanas, a todas las ocupaciones y profesiones de la salud.

ARTÍCULO 11. DE LA INVESTIGACIÓN. El Gobierno Nacional estimulará a través de los mecanismos que para esto expida elMinisterio de la Protección Social, bajo la asesoría del Consejo Nacional de Talento Humano en Salud, de acuerdo con la Ley 1164

de 2007, los mecanismos de promoción y participación, para la investigación cientíca de los diagnósticos tempranos y posiblesmedicamentos, tratamientos preventivos, aspectos sicológicos y psiquiátricos asociados con estas enfermedades no solo desdeel punto de vista de los pacientes sino de sus familiares.

ARTÍCULO 12. INSERCIÓN SOCIAL. El Gobierno Nacional diseñará estrategias que propendan la inclusión e integración social de la población de pacientes con enfermedades huérfanas, ta les como: acceso a bienes y servicios, a educación y al mercadolaboral; identicando las barreras de acceso y las prácticas institucionales de discriminación con el n de establecer mecanismospara su eliminación.

CAPÍTULO V.INSPECCIÓN, VIGILANCIA Y CONTROL.

ARTÍCULO 13. DE LA INSPECCIÓN, VIGILANCIA Y CONTROL. La Superintendencia Nacional de Salud, en ejercicio de susatribuciones de inspección, vigilancia y control, se encargará del seguimiento y la vigilancia de las acciones que los actores delsistema deban cumplir para la atención de los pacientes que padecen enfermedades huérfanas.

ARTÍCULO 14. ESTÁNDARES DEL SISTEM A DE INSPECCIÓN, VIGILANCIA Y CONTROL DE LA SUPERINTENDENCIA NACIONAL DE SALUD. Para cumplir con las funciones de inspección, vigilancia y control, la Superintendencia Nacional de Saludejercerá sus funciones teniendo como base los siguientes estándares:

1. Acceso a la atención. Se encargará de velar por el efectivo cumplimiento de los derechos que tiene la población que padecelas enfermedades huérfanas.

2. Prestación de servicios de atención en salud. Su objetivo es vigilar que la prestación de los servicios de atención en saludindividual y colectiva a los pacientes con enfermedades huérfanas se haga en condiciones de disponibilidad, accesibilidad,aceptabilidad y estándares de calidad, en las fases de promoción, prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación.

3. Información. Vigilar que los actores del Sistema garanticen la producción de los datos con calidad, cobertura, pertinencia,oportunidad y transparencia.

ARTÍCULO 15. COOPERACIÓN INTERNACIONAL. El Gobierno Nacional podrá establecer estrategias de Cooperación Internacional, para facilitar el logro de los nes de la presente ley, así como implementar mecanismos que permitan el desarrollo deproyectos estratégicos con otros Estados para promover el tratamiento integral para las personas que padecen enfermedadeshuérfanas.

ARTÍCULO 16. VIGENCIA. La presente ley rige a partir de su sanción y publicación.

El Presidente del honorable Senado de la República, JAVIER CÁCERES LEAL.

El Secretario General del honorable Senado de la República,EMILIO OTERO DAJUD.




El Presidente de la honorable Cámara de Representantes,ÉDGAR ALFONSO GÓMEZ ROMÁN.

El Secretario General de la honorable Cámara de Representantes, JESÚS ALFONSO RODRÍGUEZ CAM ARGO.

REPÚBLICA DE COLOMBIA – GOBIERNO NACIONALPublíquese y cúmplase.

Dada en Bogotá, D. C., a 2 de julio de 2010.

ÁLVARO URIBE VÉLEZ

El Ministro de Hacienda y Crédito Público,ÓSCAR IVÁN ZULUAGA ESCOBAR

El Ministro de la Protección Social,DIEGO PALACIO BETANCOURT




Anexo 3

REGULATION (EC) - No 141/2000 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 16 December 1999 onorphan medicinal products

THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION,Having regard to the Treaty establishing the European Community, and in particular Article 95 thereof,

Having regard to the proposal from the Commission,Having regard to the opinion of the Economic and Social Committee, Acting in accordance with the procedure laid down in Article 251 of the Treaty, Whereas:

. (1) some conditions occur so infrequently that the cost of developing and bringing to the market a medicinalproduct to diagnose, prevent or treat the condition would not be recovered by the expected sales of the medicinal product; thepharmaceutical industry would be unwil ling to develop the medicinal product under normal market conditions; these medicinalproducts are called ‘orphan’;

. (2) patients suffering from rare conditions should be entitled to the same quality of treatment as other patients; itis therefore necessary to stimulate the research, development and bringing to the market of appropriate medications by the

pharmaceutical industry; incentives for the development of orphan medicinal products have been available in the United Statesof America since 1983 and in Japan since 1993;

. (3) in the European Union, only limited action has been taken so far, whether at national or at Community level, tostimulate the development of orphan medicinal products; such action is best taken at Community level in order to take advantage of the widest possible market and to avoid the dispersion of limited resources; action at Community level is preferable touncoordinated measures by the Member States which may result in distortions of competition and barr iers to intra-Communitytrade;

. (4) orphan medicinal products eligible for incentives should be easily and unequivocally identied; it seems most appropriate to achieve this result through the establishment of an open and transparent Community procedure for the designationof potential medicinal products as orphan medicinal products;

. (5) objective criteria for designation should be established; those criteria should be based on the prevalence of thecondition for which diagnosis, prevention or treatment is sought; a prevalence of not more than ve affected persons per 10thousand is generally regarded as the appropriate threshold; medicinal products intended for a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic condition should be eligible even when the prevalence is higher than ve per 10 thousand;

. (6) a Committee composed of experts appointed by the Member States should be established to examine applicationsfor designation; this Committee should also include three representatives of patients’ associat ions, designated by the Commission, and three other persons, also designated by the Commission, on a recommendation from the European Agency for theEvaluation of Medicinal Products (hereinafter referred to as ‘the Agency’); the Agency should be responsible for the adequatecoordination between the Committee on orphan medicinal products and the Committee on proprietary medicinal products;

. (7) patients with such conditions deserve the same quality, safety and efcacy in medicinal products as other patients;orphan medicinal products should therefore be submitted to the normal evaluation process; sponsors of orphan medicinalproducts should have the possibility of obtaining a Community authorisation; in order to facilitate the granting or the maintenance of a Community authorisation, fees to be paid to the Agency should be waived at least in part; the Community budgetshould compensate the Agency for the loss in revenue thus occasioned;

. (8) experience in the United States of America and Japan shows that the strongest incentive for industry to invest inthe development and marketing of orphan medicinal products is where there is a prospect of obtaining market exclusivity for




a certain number of years during which part of the investment might be recovered; data protection under Article 4 of CouncilDirective 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products is not a sufcient incentive for that purpose; Member States acting independently cannotintroduce such a measure without a Community dimension as such a provision would be contradictory to Directive 65/65/EEC; ifsuch measures were adopted in an uncoordinated manner by the Member States, this would create obstacles to intraCommunitytrade, leading to distortions of competition and running counter to the single market; market exclusivity should however be

limited to the therapeutic indication for which orphan medicinal product designation has been obtained, without prejudice toexisting intellectual property rights; in the interest of patients, the market exclusivity granted to an orphan medicinal productshould not prevent the marketing of a similar medicinal product which could be of signicant benet to those affected by thecondition;

. (9) sponsors of orphan medicinal products designated under this Regulation should be entitled to the full benetof any incentives granted by the Community or by the Member States to support the research and development of medicinalproducts for the diagnosis, prevention or treatment of such conditions, including rare diseases;

. (10) the specic programme Biomed 2, of the fourth framework programme for research and technological development (1994 to 1998), supported research on the treatment of rare diseases, including methodologies for rapid schemes for thedevelopment of orphan medicinal products and inventories of avai lable orphan medicinal products in Europe; those grants wereintended to promote the establishment of cross national cooperation in order to implement basic and clinica l research on rarediseases; research on rare diseases continues to be a priority for the Community, as it has been included in the fth frameworkprogramme for research and technological development (1998 to 2002); this Regulation establishes a legal framework which wil lallow the swif t and effective implementation of the outcome of this research;

. (11) rare diseases have been identied as a priority area for Community action within the framework for action in theeld of public health; the Commission, in its communication concerning a programme of Community action on rare diseases within the framework for action in the eld of public health has decided to give rare diseases priority within the public healthframework; the European Parliament and the Council have adopted Decision No 1295/1999/EC of 29 April 1999 adopting aprogramme of Community action on rare diseases within the framework for action in the eld of public health (1999 to 2003),including actions to provide information, to deal with clusters of rare diseases in a population and to support relevant patient

organisations; this Regulation implements one of the priorities laid down in this programme of action,HAVE ADOPTED THIS REGULATION:

Article 1Purpose

The purpose of this Regulation is to lay down a Community procedure for the designation of medicinal products as orphanmedicinal products and to provide incentives for the research, development and placing on the market of designated orphanmedicinal products.

Article 2Denitions

For the purposes of this Regulat ion:. (a) ‘medicinal product’ means a medicinal product for human use, as dened in Article 2 of Directive 65/65/EEC;. (b) ‘orphan medicinal product’ means a medicinal product designated as such under the terms and conditions of this

Regulation;. (c) ‘sponsor’ means any legal or natural person, established in the Community, seeking to obtain or having obtained

the designation of a medicinal product as an orphan medicinal product;. (d) ‘Agency’ means the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.




Article 3Criteria for designation

1. A medicinal product shall be designated as an orphan medicinal product if its sponsor can establish:(a) that it is intended for the diagnosis, prevention or treatment of a life-threatening or chronically debilitating condition

affecting not more than ve in 10 thousand persons in the Community when the application is made, or that it is intended forthe diagnosis, prevention or treatment of a li fe-threatening, seriously debilitating or serious and chronic condition in the Community and that without incentives it is unlikely that the marketing of the medicinal product in the Community would generatesufcient return to justify the necessary investment;

and(b) that there exists no satisfactory method of diagnosis, prevention or treatment of the condition in question that has been

authorised in the Community or, if such method exists, that the medicinal product will be of signicant benet to those affected

by that condition.

2. The Commission shall adopt the necessary provisions for implementing this Article in the form of an implementing Regulation in accordance with the procedure laid down in Article 72 of Council Regulation (EEC) No

2309/93.

Article 4Committee for Orphan Medicinal Products

1. A Committee for Orphan Medicinal Products, hereinafter referred to as ‘the Committee’, is hereby set up within the Agency.

2. The task of the Committee shall be:. (a) to examine any application for the designation of a medicinal product as an orphan medicinal prod

uct which is submitted to it in accordance with this Regulation;. (b) to advise the Commission on the establishment and development of a policy on orphan medicinal

products for the European Union;. (c) to assist the Commission in liaising internationally on matters relating to orphan medicinal products,

and in liaising with patient support groups;. (d) to assist the Commission in drawing up detailed guidelines.

3. The Committee shall consist of one member nominated by each Member State, three members nominatedby the Commission to represent patients’ organisations and three members nominated by the Commission onthe basis of a recommendation from the Agency. The members of the Committee shall be appointed for a term ofthree years, which shall be renewable. They may be accompanied by experts.

4. The Committee shall elect its Chairman for a term of three years, renewable once.

5. The representatives of the Commission and the Executive Director of the Agency or his representative mayattend all meetings of the Committee.

6. The Agency shall provide the secretariat of the Committee.

7. Members of the Committee shall be required, even after their duties have ceased, not to disclose any information of the k ind covered by the obligation of professional secrecy.




Article 5Procedure for designation and removal from the register

1. In order to obtain the designation of a medicinal product as an orphan medicinal product, the sponsor shallsubmit an application to the Agency at any stage of the development of the medicinal product before the application for marketing authorisation is made.

2. The application shall be accompanied by the following particulars and documents:(a) name or corporate name and permanent address of the sponsor;(b) active ingredients of the medicinal product;(c) proposed therapeutic indication;(d) justication that the criteria laid down in Article 3(1) are met and a description of the stage of development,

including the indications expected.

3. The Commission shall, in consultation with the Member States, the Agency and interested parties, draw updetailed guidelines on the required format and content of applications for designation.

4. The Agency shall verify the validity of the application and prepare a summary report to the Committee. Where appropriate, it may request the sponsor to supplement the particulars and documents accompanyingthe application.

5. The Agency shall ensure that an opinion is given by the Committee within 90 days of the receipt of a validapplication.

6. When preparing its opinion, the Committee shall use its best endeavours to reach a consensus. If such aconsensus cannot be reached, the opinion shall be adopted by a majority of two-thirds of the members of theCommittee. The opinion may be obtained by written procedure.

7. Where the opinion of the Committee is that the application does not satisfy the criteria set out in Article

3(1), the Agency shall forthwith inform the sponsor. Within 90 days of receipt of the opinion, the sponsor maysubmit detailed grounds for appeal, which the Agency shall refer to the Committee. The Committee shall consider whether its opinion should be revised at the following meeting.

8. The Agency shall forthwith forward the nal opinion of the Committee to the Commission, which shalladopt a decision within 30 days of receipt of the opinion. Where, in exceptional circumstances, the draft decisionis not in accordance with the opinion of the Committee, the decision shall be adopted in accordance with theprocedure laid down in Article 73 of Regulation (EEC) No 2309/93. The decision shall be notied to the sponsorand communicated to the Agency and to the competent authorities of the Member States.

9. The designated medicinal product shall be entered in the Community Register of Orphan Medicinal Products.

10. Each year the sponsor shall submit to the Agency a report on the state of development of the designated medicinal product.

11. To have the designation of an orphan medicinal product transferred to another sponsor, the holder of the designationshall make specic application to the Agency. In consultation with the Member States, the Agency and interested parties, theCommission shall draw up detailed guidelines on the form in which applications for transfer shall be made and the content ofsuch applications and all the particulars of the new sponsor.




12. A designated orphan medicinal product shall be removed from the Community Register of Orphan Medicinal Products:. (a) at the request of the sponsor;. (b) if it is established before the market authorisation is granted that the criteria laid down in Article 3 are no longer

met in respect of the medicinal product concerned;. (c) at the end of the period of market exclusivity as laid down in Article 8.

Article 6Protocol assistance

1. The sponsor of an orphan medicinal product may, prior to the submission of an application for marketing author isation,request advice from the Agency on the conduct of the various tests and trials necessary to demonstrate the quality, safety andefcacy of the medicinal product, in accordance with Article 51(j) of Regulation (EEC) No 2309/93.

2. The Agency shall draw up a procedure on the development of orphan medicinal products, covering regulatory assistance forthe denition of the content of the application for authorisation within the meaning of Article 6 of Regulation (EEC) No 2309/93.

Article 7Community marketing authorisation

1. The person responsible for placing on the market an orphan medicinal product may request that authorisation to placethe medicinal product on the market be granted by the Community in accordance with the provisions of Regulation (EEC) No2309/93 without having to justify that the medicinal product qualies under Part B of the Annex to that Regulation.

2. A special contribution from the Community, distinct from that provided for in Article 57 of Regulation (EEC) No 2309/93,shall be al located every year to the Agency. The contribution shall be used exclusively by the Agency to waive, in part or in total,all the fees payable under Community rules adopted pursuant to Regulation (EEC) No 2309/93. A detailed report of the use madeof this special contribution shall be presented by the Executive Director of the Agency at the end of each year. Any surplus occurring in a given year shall be carried forward and deducted from the special contribution for the following year.

3. The marketing authorisation granted for an orphan medicinal product shall cover only those therapeutic indications whichfull the criteria set out in Article 3. This is without prejudice to the possibility of applying for a separate marketing authorisationfor other indications outside the scope of this Regulation.

Article 8Market exclusivity

1.Medicinal product is granted pursuant to Regulation (EEC) No 2309/93 or where all the Member States have granted marketing authorisations in accordance with the procedures for mutual recognition laid down in Articles 7 and 7a of Directive 65/65/EEC or Article 9 of Council Directive 75/319/EEC of 20 May 1975 on the approximation of provisions laid down by law, regulationor administrative action relating to medicinal products, and without prejudice to intellectual property law or any other provisionof Community law, the Community and the Member States shall not, for a period of 10 years, accept another application for amarketing authorisation, or grant a marketing authorisation or accept an application to extend an existing marketing authorisation, for the same therapeutic indication, in respect of a similar medicinal product.

2. This period may however be reduced to six years if, at the end of the fth year, it is established, in respect of the medicinalproduct concerned, that the criteria laid down in Article 3 are no longer met, inter alia, where it is shown on the basis of availableevidence that the product is sufciently protable not to justify maintenance of market exclusivity. To that end, a Member Stateshall inform the Agency that the criterion on the basis of which market exclusivity was granted may not be met and the Agency




shall then initiate the procedure laid down in Article 5. The sponsor shall provide the Agency with the information necessaryfor that purpose.

3. By way of derogation from paragraph 1, and without prejudice to intellectual property law or any other provision of Community law, a marketing authorisation may be granted, for the same therapeutic indication, to a similar medicinal product if:

. (a) the holder of the marketing authorisation for the original orphan medicinal product has given his consent to the

second applicant, or. (b) the holder of the marketing authorisation for the original orphan medicinal product is unable to supply sufcient

quantities of the medicinal product, or. (c) the second applicant can establish in the application that the second medicinal product, although similar to the

orphan medicinal product already authorised, is safer, more effective or otherwise clinically superior.

4. The Commission shall adopt denitions of ‘similar medicinal product’ and ‘clinical superiority’ in the form of an implementing Regulation in accordance with the procedure laid down in Article 72 of Regulation (EEC) No 2309/93.

5. The Commission shall draw up detailed guidelines for the application of this Article in consultation with the MemberStates, the Agency and interested parties. Where a marketing authorisation in respect of an orphan

Article 9Other incentives

1. Medicinal products designated as orphan medicinal products under the provisions of this Regulation shall be eligible forincentives made available by the Community and by the Member States to support research into, and the development and availability of, orphan medicinal products and in particular aid for research for small- and medium-sized undertakings provided forin framework programmes for research and technological development.

2. Before 22 July 2000, the Member States shall communicate to the Commission detailed information concerning any measure they have enacted to support research into, and the development and availability of, orphan medicinal products or medicinal products that may be designated as such. That information shall be updated regularly.

3. Before 22 January 2001, the Commission shall publish a detailed inventory of all incentives made available by the Community and the Member States to support research into, and the development and availability of, orphan medicinal products.That inventory shall be updated regularly.

Article 10General report

Before 22 January 2006, the Commission shall publish a general report on the experience acquired as a result of the application of this Regulation, together with an account of the public health benets which have been obtained.

Article 11Entry into force

This Regulation shall enter into force on the day of its publication in the Ofcial Journal of the European Communities.It shall apply as f rom the date of adoption of the implementing Regulations provided for in Article 3 and Article 8.This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States. Done at Brussels, 16 December

1999.For the European Parliament The President N. FONTAINEF h C il Th P id K HEMILÄ

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