Enfermedad de Alzheimer preclinica. Presente y futuro de su prevencion y tratamiento

Dr. Gonzalo Sanchez Benavides

Redefiniendo la Enfermedad de Alzheimer

• EA en fase preclínica

• Estudios de prevención primaria y prevención secundaria

EA preclínica: evolución

• EA preclínica: sujetos que muestran neuropatología EA post-mortem en ausencia de síntomas Hubbard et al., 1990

• El desarrollo de marcadores in vivo permite actualmente aplicar este concepto a personas cognitivamente sanas

• Hay CONTROVERSIA acerca de cómo se define este estado

Normal pathology No symptoms

Moderate pathology

Memory disorders

Intense pathology

Dementia

Clinical Research Medical attention Differential diagnosis

Incipient AD pathology

No symptoms

Pathological continuum

Normal Dementia due to AD Mild Cognitive

Impairment due to AD AD Preclinical Stage

El nuevo concepto de enfermedad de Alzheimer

EA es una entidad clínico-biológica con un fenotipo clínico que abarca desde cognición normal a demencia severa

Evidencia en EA presintomática

• Presintomática: estado que supone la seguridad de desarrollo de EA (portadores de mutaciones autosómicas dominantes)

• Asintomática: estado en el que existe evidencia biológica de la enfermedad (al menos un biomarcador) en ausencia de sintomatología clínica

Dubois et al., 2010

Propuestas de EA asintomática

• NIA/AA

• Incorpora el estudio de los factores de riesgo (para prevención primaria

NIA/AA 2011

• Basado en el modelo de Jack 2010

NIA/AA 2011 Primero AMILOIDE

Propuestas de EA preclínica asintomática

• IWG2

Lancet Neurol 2014

• IWG2

• Requiere CO-OCURRENCIA de amiloidosis y neurodegeneración (hiperfosforilación de tau)

• Respecto a NIA/AA disminuye la sensibilidad pero aumenta la especificidad

Concepto de riesgo de EA

• Bajo/alto riesgo de desarrollar EA

• Interacción entre las características del sujeto y el estatus de biomarcadores determinan el riesgo

• Características del sujeto

– Modificables (riesgo vascular, reserva cognitiva...)

– No modificables (APOE status, edad...)

Alto/bajo riesgo de EA

• Sujetos a bajo riesgo son tributarios de participar en estudios observacionales o de intervención de bajo coste/riesgo (cambios de estilo de vida como dieta, ejercicio físico....)

• Sujetos a alto riesgo serían tributarios de participar en estudios o bien que supongan más riesgos, o sean más costosos y que impliquen outcomes cognitivos o clínicos a corto plazo

• El reciente documento de consenso (2016) propone la dicotomía:

– Evidencia de EA, definida por CO-ocurrencia de

patologia amiloide y tau EA preclínica – Situación de riesgo de EA, definida por amiloide +

OR Tau+ RIESGO de EA

Biomarcadores

• Patofisiológicos/diagnósticos

– Presencia de amiloide (Ab42 LCR o PET)

– Presencia de tau (LCR o PET)

• Topográficos o pronósticos

– Atrofia hipocampica

– Grosor de la corteza cerebral

– Hipometabolismo en FDG-PET

Biomarcadores

• Patofisiológicos/diagnósticos

– Presencia de amiloide (Ab42 LCR o PET)

– Presencia de tau (LCR o PET)

• Topográficos o pronósticos

– Atrofia hipocampica

– Grosor de la corteza cerebral

– Hipometabolismo en FDG-PET

Gispert, J.D, Rami, L, Sanchez-Benavides, G, Falcon, C, Tucholka, A, Rojas, S, Molinuevo, J.L, Nonlinear cerebral atrophy patterns across the Alzheimer’s Disease continuum: Impact of APOE4 genotype, Neurobiology of Aging (2015)

Patrones de atrofia cerebral no lineares a lo largo del continuo de la EA.

Patrones de atrofia cerebral no lineares a lo largo del continuo de la EA.

Gispert, J.D, Rami, L, Sanchez-Benavides, G, Falcon, C, Tucholka, A, Rojas, S, Molinuevo, J.L, Nonlinear cerebral atrophy patterns across the Alzheimer’s Disease continuum: Impact of APOE4 genotype, Neurobiology of Aging (2015)

Nonlinear cerebral atrophy patterns across the Alzheimer’s Disease continuum

Gispert, J.D, Rami, L, Sanchez-Benavides, G, Falcon, C, Tucholka, A, Rojas, S, Molinuevo, J.L, Nonlinear cerebral atrophy patterns across the Alzheimer’s Disease continuum: Impact of APOE4 genotype, Neurobiology of Aging (2015), doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.06.027.

Prevalencia de positividad de amiloide en personas cognitivamente sanas

Jansen et al., JAMA 2015

10% a los 50 años

Incremento de 3% a 5%

cada 5 años

43% a los 90 años

Factores relevantes en la evolución a EA sintomática

Dubois et al., 2016

Factores modificables

• Depression

• (midlife) hypertension

• Physical inactivity

• Diabetes

• (midlife) obesity

• Hyperlipidemia

Se estima que un tercio de los casos de EA son atribuibles estos factores de riesgo

Deckers et al., 2015

Estudios observacionales relevantes para el estudio de la EA preclínica

El proyecto ALFA

Objetivo: estudios observacionales para caracterizar las fases fisiopatológicas iniciales de la EA, a fin de poder desarrollar fármacos que retrasen o prevengan el comienzo de la enfermedad. • ALFA registry: data base de mas de 6000 voluntarios dispuestos a

colaborar en investigación clínica.

• ALFA parent cohort: cohorte de 2743 sujetos con caracterización inicial (historia familiar, haplotipo ApoE, estudio cognitiva, de hábitos de vida, factores de riesgo vascular, neuroimaging).

• ALFA plus study: estudio longitudinal a largo plazo para definir de forma exhaustiva los diferentes fenotipos de riesgo de desarrollo de la EA.

ALFA PARENT COHORT

Criterios de inclusión

Población “enriquecida” para factores de riesgo de EA

Población “enriquecida” para factores de riesgo de EA

• Clinical Family history, socio-demographics, physical exam, etc.

• Cognitive Cognitive tests, personality and mental health questionnaires

• Life habits Quality of life, diet, physical activity, drugs and toxics, caregiver burden, etc.

Tests and assessments (every 3 years)

• Biological samples Blood, urine and CSF

• Neuroimaging MRI and beta-amyloid PET

ALFA + cohort study

It will include 500 cognitively normal participants, between 45 -65 years old, enriched for family history and ApoE genotype

PR

IMA

RY

PR

EVEN

TIO

N

SEC

ON

DA

RY

PR

EVEN

TIO

N

TREA

TMEN

T

Amyloid PET Cognitive impairment

Prevención primaria

Objective: To reduce cognitive impairment in

an at risk population through a 2-year multi-

domain life-style intervention

Target population: 60-77 year old persons

(n= 1200) from previous population-based non-

intervention studies (FINRISK, D2D)

Inclusion criteria: Dementia Risk Score and

cognitive performance

Sc

ree

nin

g

1s

t B

as

eli

ne

vis

ít

2n

d B

as

eli

ne

vis

it

RA

ND

OM

IZA

TIO

N

INTENSIVE INTERVENTION

REGULAR HEALTH ADVICE

INT

ER

VE

NT

ION

KIC

K-O

FF

MINI-

INTERVENTION

3 6 9 12 15 18 21 24

NUTRITION:

7 group sessions,

3 individual sessions

COGNITIVE TRAINING: 9 group sessions

Independent training

EXERCISE: 1-2x/wk muscle

2-4x/wk aerobic

EXERCISE: 2x/wk muscle

4-5x/vk aerobic

EXERCISE: 2x/wk muscle strength training

5x/wk aerobic training

MONITORING AND MANAGEMENT OF

METABOLIC AND VASCULAR RISK FACTORS

Nurse: Visit every 3 months, Physician: 3 additional visits

months

INTERVENTION SCHEDULE

AlfaLife

• Estudio abierto, de intervención, prospectivo, de prevención primaria, para el

control de posible factores de riesgo de EA potencialmente modificables.

• 400 participantes

Prevención Secundaria

Consorcio cuyo fin es desarrollar una infraestructura que

permita de una manera eficiente realizar estudios de prueba de

concepto multi-brazo y adaptativos para el desarrollo de

fármacos y combinaciones de fármacos para la prevención de la

Enfermedad de Alzheimer.

• Prevenir la EA.

• Estudiar el comportamiento de los biomarcadores para definir perfiles de riesgo (bajo, medio, alto riesgo).

• Desarrollar ensayos adaptativos y perpetuos de prueba de concepto para intervención secundaria.

Objetivos

41

El ensayo adaptable EPAD

42

Conclusiones

• Existe un continuo en EA

• Esta nueva conceptualización permite nuevos abordajes terapeuticos

• Interevenciones que se han mostrado ineficaces en fases avanzadas de la enfermedad pueden ser eficaces en fases tempranas

Gracias por su atención