enciclopedia oit tomo 1 capítulo 33. toxicología

TOXICOLOGIA

HERRAMIENTAS Y ENFOQUES

Directora del captulo Ellen K. Silbergeld

33METODOS DE ENSAYO EN TOXICOLOGIA Philippe Grandjean . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.44 Evaluacin de la toxicidad gentica

SumarioSUMARIO

Introduccin

Biomarcadores

Ellen K. Silbergeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.2

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TOXICOLOGIA

Definiciones y conceptos

Toxicocintica Duan Djuric. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.8 Organo diana y efectos crticos Marek Jakubowski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.16 Efectos de la edad, el sexo y otros factores Spomenka Teliman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.18 Determinantes genticos de la respuesta txica Daniel W. Nebert y Ross A. McKinnon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.21MECANISMOS DE LA TOXICIDAD

Bo Holmberg, Johan Hgberg y Gunnar Johanson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.3

TOXICOLOGIA REGULADORA

Introduccin y conceptos Philip G. Watanabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.29 Lesin celular y muerte celular Toxicologa gentica InmunotoxicologaBenjamin F. Trump e Irene K. Berezesky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.33

R. Rita Misra y Michael P. Waalkes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.35

Joseph G. Vos y Henk van Loveren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.39 Toxicologa de rganos diana Ellen K. Silbergeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.44

La toxicologa en la regulacin de la salud y la seguridad Ellen K. Silbergeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.57 Principios de la identificacin de los peligros: el enfoque japons Masayuki Ikeda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.57 El enfoque estadounidense de la evaluacin del riesgo de los txicos para la reproduccin y agentes neurotxicos Ellen K. Silbergeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.60 Enfoques en la identificacin de los peligros: la IARC Harri Vainio y Julian Wilbourn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.65 Apndice: evaluaciones globales de carcinogenicidad para los humanos: monografas de la IARC, volmenes 1-69 (836). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.69 Evaluacin del riesgo de carcinogenicidad: otros enfoques Cees A. van der Heijden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.76

ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

33.1

SUMARIO

33.1

33. TOXICOLOGIA

Ensayos de toxicidad in vitro Joanne Zurlo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.51 Relaciones estructura-actividad Ellen K. Silbergeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.55

David M. DeMarini y James Huff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.49


INTRODUCCIONINTRODUCCION

Ellen K. Silbergeld La toxicologa es el estudio de los venenos o, en una definicin ms precisa, la identificacin y cuantificacin de los efectos adversos asociados a la exposicin a agentes fsicos, sustancias qumicas y otras situaciones. En ese sentido, la toxicologa es tributaria, en materia de informacin, diseos de la investigacin y mtodos, de la mayora de las ciencias biolgicas bsicas y disciplinas mdicas, de la epidemiologa y de determinadas esferas de la qumica y la fsica. La toxicologa abarca desde estudios de investigacin bsica sobre el mecanismo de accin de los agentes txicos hasta la elaboracin e interpretacin de pruebas normalizadas para determinar las propiedades txicas de los agentes. Aporta una importante informacin tanto a la medicina como a la epidemiologa de cara a comprender la etiologa de las enfermedades, as como sobre la plausibilidad de las asociaciones que se observan entre stas y las exposiciones, incluidas las exposiciones profesionales. Cabe dividir la toxicologa en disciplinas normalizadas, como la toxicologa clnica, la forense, la de investigacin y la reguladora; otra clasificacin hace referencia a los sistemas o procesos orgnicos que se ven afectados, y tenemos entonces la inmunotoxicologa o la toxicologa gentica; puede presentarse tambin desde el punto de vista de sus funciones, y entonces se habla de investigacin, realizacin de ensayos y evaluacin de los riesgos. La presentacin completa de la toxicologa en esta Enciclopedia no es una tarea fcil. El presente captulo no contiene un compendio de informacin sobre la toxicologa o sobre los efectos adversos de determinados agentes concretos. Esta ltima informacin es ms fcil obtenerla en las bases de datos que se estn actualizando continuamente y a las que se hace referencia en la ltima seccin de este captulo. Tampoco se pretende situar la toxicologa en el contexto de sus subdisciplinas especficas, como la toxicologa forense. Se ha pretendido ms bien ofrecer una informacin que sea de inters para todos los tipos de actividades toxicolgicas y para la utilizacin de la toxicologa en diversas especialidades y esferas de la medicina. Los temas que se tratan en este captulo se han enfocado de una manera esencialmente prctica y con miras a integrarlos en los fines generales de la Enciclopedia en su conjunto. Al elegir los temas se ha procurado asimismo facilitar las referencias cruzadas dentro de la obra. En la sociedad moderna, la toxicologa es ya un elemento importante de la salud ambiental y de la salud en el trabajo. Ello es as porque muchas organizaciones, tanto gubernamentales como no gubernamentales, utilizan la informacin toxicolgica para evaluar y regular los peligros presentes tanto en el lugar de trabajo como en el medio ambiente general. La toxicologa es un componente crucial de las estrategias de prevencin, pues proporciona informacin sobre peligros potenciales en los casos en que no hay una exposicin humana amplia. Los mtodos de la toxicologa son asimismo muy utilizados por la industria en el desarrollo de productos, pues permiten obtener una informacin valiosa para el diseo de determinadas molculas o formulaciones. El captulo se inicia con cinco artculos sobre los principios generales de la toxicologa, principios que es importante tener en cuenta al abordar la mayora de los temas de esta disciplina . Los primeros principios generales se refieren a la comprensin de las relaciones entre la exposicin externa y la dosis interna. En la terminologa moderna, con exposicin se hace referencia a las concentraciones o cantidad de una sustancia con que estn en contacto los individuos o las poblaciones las cantidades presentes en un determinado volumen de aire o de agua,33.2

o en una determinada masa de suelo. El trmino dosis se refiere a la concentracin o cantidad de una sustancia que hay en el interior de una persona u organismo expuesto. En el mbito de la salud laboral, las normas y directrices suelen expresarse en trminos de exposicin, o de concentraciones lmite permisibles en situaciones concretas, como por ejemplo en el aire del lugar de trabajo. Esos lmites de exposicin se basan en hiptesis o informaciones sobre la relacin entre la exposicin y la dosis; no obstante, es frecuente que no se pueda obtener informacin sobre la dosis interna. As, en muchos estudios sobre salud laboral, slo cabe establecer asociaciones entre la exposicin y la respuesta o efecto. En algunos casos se han establecido normas basadas en la dosis (por ejemplo, niveles permisibles de plomo en sangre o de mercurio en orina). Aunque estas medidas presentan una correlacin ms directa con la toxicidad, sigue siendo no obstante necesario, a efectos de controlar los riesgos, calcular retrospectivamente los niveles de exposicin asociados con esos efectos. El siguiente artculo trata de los factores y hechos que determinan las relaciones entre la exposicin, la dosis y la respuesta. Los primeros factores tienen que ver con la captacin, la absorcin y la distribucin los procesos que determinan el transporte efectivo de las sustancias desde el medio externo hasta el cuerpo, por vas de entrada como la piel, los pulmones o el aparato digestivo. Esos procesos se sitan en la interfase entre los seres humanos y su medio ambiente. En el caso de los segundos factores, los del metabolismo, se trata de comprender la forma en que el cuerpo hace frente a las sustancias que ha absorbido. Algunas sustancias se transforman mediante procesos metablicos de la clula, que pueden incrementar o reducir su actividad biolgica. Para mejorar la interpretacin de los datos toxicolgicos se han elaborado los conceptos de rgano diana y efecto crtico. Dependiendo de la dosis, la duracin y la ruta de exposicin, y tambin de factores del husped como la edad, muchos agentes txicos pueden inducir diversos efectos en los rganos y organismos. Una de las misiones principales de la toxicologa es identificar el efecto o grupos de efectos importantes con miras a prevenir enfermedades irreversibles o debilitadoras. Una parte destacada de esa tarea es la identificacin del rgano que se ve afectado en primer lugar o que se ve ms afectado por un agente txico: es lo que se denomina el rgano diana. Una vez en el rgano diana es necesario identificar el hecho o hechos importantes que indican la intoxicacin o dao, a fin de comprobar que el rgano se ha visto afectado ms all de su variabilidad normal. Es lo que se denomina el efecto crtico; puede ser el primer hecho en una sucesin de fases fisiopatolgicas (como la excrecin de protenas de bajo peso molecular como efecto crtico en la toxicidad renal), o puede ser el efecto primero y potencialmente irreversible de un proceso patolgico (como la formacin de un aducto de ADN en la carcinognesis). Estos conceptos son importantes en el mbito de la salud en el trabajo porque definen los tipos de toxicidad y la enfermedad clnica asociados con determinadas exposiciones, y en la mayora de los casos la reduccin de la exposicin est orientada a prevenir no tanto cualquier tipo de efecto en cualquier rgano cuanto los efectos crticos en los rganos diana. En los dos artculos siguientes se estudian importantes factores del husped que afectan a muchos tipos de respuestas a muchos tipos de agentes txicos. Se trata de los determinantes genticos, o factores heredados de susceptibilidad/resistencia, y de la edad, el sexo y otros factores como la dieta o la existencia simultnea de una enfermedad infecciosa. Esos factores pueden afectar tambin a la exposicin y la dosis modificando la captacin, la absorcin, la distribucin y el metabolismo. Como muchos de estos factores presentan variaciones en las poblaciones de

INTRODUCCION



trabajadores de todo el mundo, es esencial que los especialistas en salud en el trabajo y los encargados de formular las polticas comprendan la forma en que esos factores pueden contribuir a la variabilidad de las respuestas entre unas poblaciones y otras y entre individuos de una misma poblacin. Estas consideraciones son especialmente importantes en las sociedades con poblaciones heterogneas. La variabilidad de las poblaciones humanas es un elemento que hay que tener en cuenta al evaluar los riesgos de las exposiciones profesionales y al extraer conclusiones racionales del estudio de organismos no humanos en las investigaciones o ensayos toxicolgicos. En la seccin siguiente se ofrecen dos panoramas generales de la toxicologa desde el punto de vista de sus mecanismos. Desde la ptica mecanicista, los toxiclogos modernos estiman que todos los efectos txicos se manifiestan en primer lugar a nivel celular; por consiguiente, las respuestas celulares son las primeras indicaciones del contacto del cuerpo con un agente txico. Se considera adems que esas respuestas comprenden toda una serie de hechos, desde la lesin hasta la muerte. Se denomina lesin celular a unos procesos especficos que utilizan las clulas, que es la unidad mnima de organizacin biolgica dentro de los rganos, para responder al problema que se les plantea. Entre esas respuestas figuran cambios en la funcin de procesos celulares, como los de la membrana y su capacidad de captar, liberar o excluir sustancias, la sntesis dirigida de protenas a partir de aminocidos y el recambio de componentes celulares. Esas respuestas pueden ser comunes a todas las clulas lesionadas, o pueden ser especficas de determinados tipos de clulas pertenecientes a determinados sistemas orgnicos. La muerte celular es la destruccin de clulas de un sistema orgnico como consecuencia de una lesin celular irreversible o no compensada. Los agentes txicos pueden causar la muerte celular como un proceso agudo que se revela de varias maneras, como perjudicando la transferencia de oxgeno, pero otras veces la muerte celular es consecuencia de una intoxicacin crnica. Despus de la muerte celular puede producirse una sustitucin en algunos sistemas orgnicos pero no en todos, aunque en algunas circunstancias la proliferacin de clulas inducida por la muerte celular puede considerarse una respuesta txica. Aun cuando no hay muerte celular, las lesiones celulares reiteradas pueden inducir una tensin en los rganos que pone en peligro su funcin y que afecta a su descendencia. Se examinan despus en el captulo varios temas ms especficos, que se agrupan en las categoras siguientes: mecanismos, mtodos de ensayo, regulacin y evaluacin del riesgo. En la mayora de los artculos sobre los mecanismos se analizan ms los sistemas diana que los rganos diana. Esto refleja la prctica habitual de la toxicologa y la medicina modernas, que no estudian tanto rganos aislados como sistemas orgnicos. As, por ejemplo, la seccin de toxicologa gentica no se centra en los efectos txicos de los agentes sobre un rgano especfico, sino ms bien en el material gentico como diana de la accin txica.

Anlogamente, en el artculo sobre inmunotoxicologa se examinan los diversos rganos y clulas del sistema inmunitario como dianas de los agentes txicos. En los artculos sobre los mtodos de la toxicologa se ha adoptado un punto de vista eminentemente prctico: se describen los mtodos de identificacin de los peligros que se utilizan en la actualidad en muchos pases, es decir, los mtodos para obtener informacin relacionada con las propiedades biolgicas de los agentes. Figuran a continuacin cinco artculos sobre la aplicacin de la toxicologa en el establecimiento de normas y la formulacin de polticas, desde la identificacin de los peligros hasta la evaluacin de los riesgos. Se presenta la prctica habitual en varios pases, as como la de la IARC. En estos artculos el lector entender cmo se integra la informacin obtenida en los ensayos toxicolgicos con inferencias bsicas y mecanicistas para obtener la informacin cuantitativa que se utiliza para establecer los niveles de exposicin o adoptar otras medidas de control de los peligros en el lugar de trabajo y en el medio ambiente general. El lector interesado en informacin detallada sobre determinados agentes txicos y sus exposiciones puede consultar el resumen de las bases de datos toxicolgicos existentes que figura en el Volumen III (vase Bases de datos de toxicologa en el captulo Manejo seguro de las sustancias qumicas, que contiene informacin sobre muchas de estas bases de datos, sus fuentes de informacin, mtodos de evaluacin e interpretacin y formas de acceso). Junto con la Enciclopedia, esas bases de datos ofrecen a los especialistas en salud en el trabajo, a los trabajadores y a las empresas la posibilidad de obtener y utilizar informacin toxicolgica actualizada, as como la evaluacin de los agentes txicos efectuada por organismos nacionales e internacionales. En este captulo se estudian sobre todo los aspectos de la toxicologa que tienen que ver con la salud y la seguridad en el trabajo. Por esa razn no se abordan especficamente las subdisciplinas de la toxicologa clnica y la toxicologa forense. En esas subdisciplinas, y tambin en el campo de la salud ambiental, se utilizan muchos de los mismos principios y enfoques que aqu se describen. Esos principios y enfoques son igualmente aplicables a la evaluacin de los efectos de los agentes txicos sobre poblaciones no humanas, cuestin que ocupa un lugar importante en las polticas ambientales de muchos pases. Aunque se ha puesto especial inters en recoger las perspectivas y experiencias de los expertos y tcnicos de todos los sectores y de muchos pases, es posible que el lector advierta un cierto sesgo hacia los cientficos acadmicos del mundo desarrollado. Aunque la directora del captulo y los autores de los artculos son de la opinin de que los principios y la prctica de la toxicologa son internacionales, es muy posible que se pongan de manifiesto aqu los problemas del sesgo cultural y la escasez de experiencia. La directora del captulo espera que los lectores de la Enciclopedia ayuden a ampliar lo ms posible la perspectiva en las sucesivas actualizaciones y ampliaciones de esta importante obra de referencia.

DEFINICIONES Y CONCEPTOSDEFINICIONES Y CONCEPTOS

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TOXICOLOGIA

Bo Holmberg, Johan Hgberg y Gunnar Johanson

Exposicin, dosis y respuesta

Toxicidad. La capacidad intrnseca que posee un agente qumico de producir efectos adversos sobre un rgano. Xenobiticos. Sustancias extraas, es decir, extraas al organismo. Lo contrario son los compuestos endgenos. Entre los

xenobiticos figuran los frmacos, las sustancias qumicas industriales, los venenos presentes en la naturaleza y los contaminantes del medio ambiente. Peligro. La posibilidad de que la toxicidad sea efectiva en un contexto o situacin determinados. Riesgo. La probabilidad de que se produzca un efecto adverso especfico. Suele expresarse como el porcentaje de casos de una poblacin dada durante un determinado perodo de tiempo. La estimacin del riesgo puede basarse en casos reales o en una proyeccin de casos futuros a partir de extrapolaciones.


33.3

DEFINICIONES Y CONCEPTOS

33.3

33. TOXICOLOGIA


Las expresiones categoras de toxicidad y clasificacin de la toxicidad se utilizan a veces en el mbito de las actividades de regulacin. Las categoras de toxicidad se refieren a una calificacin arbitraria de las dosis o niveles de exposicin que causan efectos txicos. Se habla as de sumamente txico, muy txico, moderadamente txico, etc. Lo ms frecuente es que estas expresiones se apliquen a la toxicidad aguda. La clasificacin de la toxicidad se refiere a la agrupacin de las sustancias qumicas en categoras generales conforme a su efecto txico principal. Se habla as de sustancias alergnicas, neurotxicas, carcingenas, etc. Esta clasificacin puede ser til en el mbito administrativo como advertencia y como informacin. La relacin dosis-efecto es la relacin entre la dosis y el efecto a nivel individual. Un incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo, de la clula o de la molcula diana. Hay algunos efectos txicos, como la muerte o el cncer, que no tienen grados, sino que son efectos de todo o nada. La relacin dosis-respuesta es la relacin entre la dosis y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto. Al incrementarse la dosis lo normal es que aumente el nmero de individuos afectados en la poblacin expuesta. El establecimiento de las relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta es esencial en toxicologa. En los estudios mdicos (epidemiolgicos) suele utilizarse como criterio para aceptar una relacin causal entre un agente y una enfermedad el hecho de que el efecto o la respuesta sean proporcionales a la dosis. Pueden establecerse varias curvas de dosis-respuesta respecto de una misma sustancia qumica una curva para cada tipo de efecto. En la mayora de los efectos txicos (cuando se estudian en poblaciones grandes), la curva de dosis-respuesta tiene una forma sigmoidea. Hay por lo general un intervalo de dosis bajas en el que no se detecta respuesta alguna; al aumentar la dosis, la respuesta sigue una curva ascendente que normalmente llega a una meseta cuando la respuesta es del 100 %. La curva de dosis-respuesta refleja las variaciones entre individuos de una misma poblacin. La pendiente de la curva vara segn la sustancia qumica de que se trate y tambin entre los diferentes tipos de efectos. En el caso de algunas sustancias que tienen efectos especficos (carcingenos, iniciadores, mutgenos) la curva de dosis-respuesta podra ser lineal desde la dosis cero dentro de un determinado intervalo de dosis. Esto significa que no hay un umbral y que hasta las dosis pequeas representan un riesgo. Por encima de ese intervalo de dosis, el riesgo puede incrementarse a una tasa superior a la lineal. La variacin de la exposicin a lo largo del da y la duracin total de la exposicin a lo largo de toda la vida del sujeto pueden ser importantes para el resultado (respuesta) ya sea como un nivel de dosis media, promediado o incluso integrado. Los picos de exposicin muy altos pueden ser ms nocivos que un nivel de exposicin ms uniforme. As ocurre en el caso de algunos disolventes orgnicos. En el de algunas sustancias carcingenas, en cambio, se ha demostrado experimentalmente que el fraccionamiento de una nica dosis en varias exposiciones con la misma dosis total puede ser ms eficaz en la produccin de tumores. La dosis suele definirse como la cantidad de un xenobitico que entra en un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal). La dosis puede expresarse de diferentes maneras (ms o menos informativas): dosis de exposicin, que es la concentracin en el aire del contaminante que se inhala durante un determinado perodo de tiempo (en el mbito de la higiene industrial, normalmente ocho horas), o dosis absorbida o retenida (llamada tambin carga corporal en higiene industrial), que es la cantidad presente en el cuerpo en un determinado momento durante la exposicin o despus de ella. La dosis tisular es la cantidad de33.4

sustancia en un determinado tejido, y la dosis diana es la cantidad de sustancia (por lo general un metabolito) unida a la molcula crtica. La dosis diana puede expresarse en mg de sustancia qumica unida por mg de una determinada macromolcula del tejido. Para la aplicacin de este concepto se precisa informacin sobre el mecanismo de la accin txica a nivel molecular. La dosis diana est asociada con ms precisin al efecto txico. La dosis de exposicin y la carga corporal pueden obtenerse con ms facilidad, pero su relacin con el efecto es menos precisa. En el concepto de dosis se suele incluir un elemento temporal, aun cuando no se exprese siempre. Segn la ley de Haber, la dosis terica es D = ct, donde D es la dosis, c es la concentracin del xenobitico en el aire y t la duracin de la exposicin a la sustancia qumica. Cuando este concepto se utiliza al nivel de rganos o molculas diana, puede utilizarse la cantidad por mg de tejido o de molcula en un perodo de tiempo determinado. El aspecto temporal suele ser ms importante para comprender las exposiciones reiteradas y los efectos crnicos que en el caso de las exposiciones nicas y los efectos agudos. Se producen efectos aditivos cuando hay una exposicin a una combinacin de sustancias qumicas en la que simplemente se suman las diversas toxicidades individuales (1+1= 2). Cuando varias sustancias actan a travs del mismo mecanismo se presupone la aditividad de sus efectos, aunque no siempre ocurre as en la realidad. La interaccin entre varias sustancias puede tener como resultado una inhibicin (antagonismo), en la que el efecto es menor de lo que sera la suma de los efectos individuales (1+1< 2). Tambin puede ocurrir lo contrario, es decir, que una combinacin de sustancias produzca un efecto mayor que la suma de los efectos individuales (mayor respuesta entre individuos o incremento de la frecuencia de respuesta en una poblacin), y entonces se habla de sinergismo (1+1>2). El tiempo de latencia es el tiempo que transcurre entre la primera exposicin y la aparicin de un efecto o respuesta observable. Esta expresin suele utilizarse en el caso de los efectos de los carcingenos, en los que los tumores pueden aparecer mucho tiempo despus del comienzo de la exposicin y a veces mucho tiempo despus de que sta haya cesado. Un umbral de dosis es un nivel de la dosis por debajo del cual no hay ningn efecto observable. Se cree que existen umbrales en el caso de determinados efectos, como los efectos txicos agudos, pero no en el de otros, como los efectos carcingenos (por iniciadores de la formacin de aductos de ADN). No obstante, la mera ausencia de respuesta en una poblacin dada no debe entenderse como prueba de la existencia de un umbral. La ausencia de respuesta podra deberse a sencillos fenmenos estadsticos: es posible que un efecto adverso que se produce con baja frecuencia no sea detectable en una poblacin pequea. La DL50 (dosis letal) es la dosis que produce una mortalidad del 50 % en una poblacin animal. La DL50 sola considerarse en la bibliografa ms antigua como una medida de la toxicidad aguda de las sustancias qumicas. A mayor DL50, menor toxicidad aguda. De una sustancia qumica muy txica (con una DL50 baja) se dice que es potente. No hay una correlacin necesaria entre la toxicidad aguda y la toxicidad crnica. La DE50 (dosis efectiva) es la dosis que produce en el 50 % de los animales un efecto especfico no letal. El NOEL (NOAEL) es el nivel sin efecto (adverso) observado, o la dosis ms alta que no produce efecto txico. Para establecer un NOEL se necesitan mltiples dosis, una poblacin amplia e informacin complementaria para garantizar que la ausencia de respuesta no es un mero fenmeno estadstico. El LOEL es la mnima dosis efectiva observada en una curva de dosis-respuesta, (es decir, la dosis mnima) que produce un efecto.




Un factor de seguridad es un nmero convencional, arbitrario, por el que se divide el NOEL o el LOEL obtenidos en experimentos con animales para establecer una dosis permisible provisional en los seres humanos. Suele utilizarse en la esfera de la toxicologa alimentaria, pero puede emplearse tambin en la toxicologa laboral. A veces se utiliza tambin un factor de seguridad para extrapolar a poblaciones mayores datos obtenidos en poblaciones pequeas. Los factores de seguridad van de 100 a 103. Tpicamente, un factor de seguridad de 2 puede ser una proteccin suficiente contra efectos menos graves (como la irritacin), mientras que en efectos muy graves (como el cncer) puede utilizarse hasta un factor de 1.000. Sera conveniente sustituir la expresin factor de seguridad por factor de proteccin o incluso por factor de incertidumbre. Ello reflejara mejor las incertidumbres cientficas, como si datos de dosis-respuesta exactos pudieran trasladarse de animales a seres humanos para una determinada sustancia qumica, efecto txico o circunstancia de exposicin. Las extrapolaciones son estimaciones tericas, cualitativas o cuantitativas, de la toxicidad (extrapolaciones del riesgo) que se obtienen trasladando datos de una especie a otra o bien una serie de datos de dosis-respuesta (generalmente en el intervalo de dosis altas) a zonas de la dosis-respuesta sobre las que no existen datos. Por lo general han de hacerse extrapolaciones para predecir las respuestas txicas fuera del intervalo de observacin. Para las extrapolaciones se elaboran modelos matemticos que se basan en el conocimiento del comportamiento de la sustancia qumica en el organismo (modelos toxicocinticos) o en el conocimiento de las probabilidades estadsticas de que se produzcan determinados hechos biolgicos (modelos biolgicos o mecanicistas). Algunos organismos nacionales han elaborado complejos modelos de extrapolacin como mtodo formalizado de predecir riesgos con fines de regulacin. (Vase ms adelante en este mismo captulo el anlisis de la evaluacin del riesgo.) Los efectos sistmicos son efectos txicos que se producen en tejidos alejados de la ruta de absorcin. El rgano diana es el rgano principal o ms sensible afectado tras la exposicin. Una misma sustancia qumica que entra en el cuerpo por diferentes rutas de exposicin, tasa de dosis, sexo y especie puede afectar a diferentes rganos diana. La interaccin entre las sustancias qumicas, o entre las sustancias qumicas y otros factores, puede afectar tambin a diferentes rganos diana. Los efectos agudos son los que se producen tras una exposicin limitada y poco tiempo despus de sta (horas, das), y pueden ser reversibles o irreversibles. Los efectos crnicos se producen tras una exposicin prolongada (meses, aos, decenios) y/o persisten despus de que haya cesado la exposicin. La exposicin aguda es una exposicin de corta duracin, mientras que la exposicin crnica es una exposicin de larga duracin (a veces toda la vida). La tolerancia a una sustancia qumica es el fenmeno que se produce cuando repetidas exposiciones tienen como resultado una respuesta ms baja de la que sera de esperar sin tratamiento previo.

atraviesan por difusin. El etanol, que es una pequea molcula hidro y liposoluble, se difunde rpidamente a travs de las membranas celulares. Difusin de cidos y bases dbiles. Los cidos y bases dbiles pueden atravesar fcilmente las membranas en su forma liposoluble no ionizada, mientras que las formas ionizadas son demasiado polares para pasar. El grado de ionizacin de estas sustancias depende del pH. Si entre un lado y otro de una membrana hay un gradiente de pH, se acumularn en slo uno de los lados. La excrecin urinaria de los cidos y bases dbiles depende en gran medida del pH de la orina. El pH fetal o embrionario es algo ms alto que el pH materno, lo que produce una ligera acumulacin de cidos dbiles en el feto o embrin. Difusin facilitada. El paso de una sustancia puede verse facilitado por transportadores presentes en la membrana. La difusin facilitada se asemeja a los procesos enzimticos en que se produce con la mediacin de una protena y en que es muy selectiva y saturable. Hay otras sustancias que pueden inhibir el transporte facilitado de los xenobiticos. Transporte activo. Algunas sustancias atraviesan las membranas celulares mediante un transporte activo. Ese transporte se realiza con la mediacin de protenas transportadoras en un proceso anlogo al de las enzimas. El transporte activo es similar a la difusin facilitada, pero puede producirse en contra de un gradiente de concentracin. Necesita un aporte de energa, y un inhibidor metablico puede bloquear el proceso. Los contaminantes ambientales casi nunca se transportan activamente. Una excepcin es la secrecin y reabsorcin activas de metabolitos cidos en los tbulos renales. La fagocitosis es un proceso en virtud del cual clulas especializadas, como los macrfagos, capturan (engloban) partculas y despus las digieren. Esta modalidad de transporte desempea un papel importante por ejemplo en la eliminacin de partculas de los alveolos. Transporte en los flujos corporales. Las sustancias se mueven asimismo por el cuerpo con el movimiento del aire en el sistema respiratorio durante la respiracin y con los movimientos de la sangre, la linfa o la orina. Filtracin. Debido a la presin hidrosttica u osmtica, grandes cantidades de agua atraviesan los poros del endotelio. Todo soluto que sea suficientemente pequeo se filtrar junto con el agua. Hay cierto nivel de filtracin en el lecho de capilares de todos los tejidos, pero es importante sobre todo en la formacin de la orina primaria en el glomrulo renal. La absorcin es el paso de una sustancia del medio ambiente al organismo. Por lo general se entiende no slo como el hecho de atravesar la barrera tisular sino tambin como su llegada ulterior a la circulacin sangunea. Absorcin pulmonar. Los pulmones son la principal ruta de depsito y absorcin de pequeas partculas suspendidas en el aire, gases, vapores y aerosoles. En el caso de los gases y vapores muy hidrosolubles, una parte importante de la absorcin se produce en la nariz y el rbol respiratorio, pero en el caso de las sustancias menos solubles se produce principalmente en los alveolos pulmonares. Los alveolos poseen una superficie enorme (alrededor de 100 m2 en los humanos). Adems, la barrera de difusin es sumamente pequea, slo dos delgadas capas de clulas y una distancia de micras entre el aire alveolar y la circulacin sangunea sistmica. Ello hace que los pulmones sean un rgano muy eficiente para el intercambio no slo de oxgeno y dixido de carbono, sino tambin de otros gases y vapores. En general, la difusin por la pared alveolar es tan rpida que no limita la captacin. La velocidad de absorcin, sin embargo, depende ms del flujo (ventilacin pulmonar, gasto cardaco) y de la33.5

Absorcin

Captacin y disposicinProcesos de transporteDifusin. Para entrar en el organismo y llegar al lugar en el que producen el dao, las sustancias extraas han de atravesar varias barreras, entre ellas las clulas y sus membranas. La mayora de las sustancias txicas atraviesa las membranas pasivamente, por difusin. Por este proceso, las molculas hidrosolubles pequeas pasan por los canales acuosos, y las molculas liposolubles se disuelven en la parte lipdica de la membrana y despus la



33.5

33. TOXICOLOGIA


solubilidad (coeficiente de reparto sangre/aire). Otro factor importante es la eliminacin metablica. La importancia relativa de estos factores en la absorcin pulmonar vara mucho segn la sustancia de que se trate. La actividad fsica tiene como consecuencia un aumento de la ventilacin pulmonar y del gasto cardaco, y un descenso del riego sanguneo en el hgado (y por ende de la velocidad de biotransformacin). En el caso de muchas sustancias inhaladas ello hace que aumente notablemente la absorcin pulmonar. Absorcin percutnea. La piel es una barrera muy eficiente. Aparte de su funcin termorreguladora, protege al organismo de los microorganismos, la radiacin ultravioleta y otros agentes nocivos, y tambin de la prdida de agua excesiva. La distancia de difusin en la dermis es del orden de dcimas de milmetro. Adems, la capa de queratina opone mucha resistencia a la difusin de la mayora de las sustancias. No obstante, en el caso de algunas sustancias suele producirse una absorcin drmica significativa con resultado de toxicidad sustancias liposolubles muy txicas como por ejemplo los insecticidas organofosforados y los disolventes orgnicos. Lo ms frecuente es que esa absorcin significativa se produzca como consecuencia de la exposicin a sustancias lquidas. La absorcin percutnea de vapores puede ser importante en el caso de los disolventes con presin de vapor muy baja y gran afinidad por el agua y la piel. Absorcin gastrointestinal. Se produce tras la ingestin accidental o deliberada de las sustancias. A veces se tragan partculas de mayor tamao originalmente inhaladas y depositadas en el tracto respiratorio, de donde llegan a la faringe por transporte mucociliar. Prcticamente todas las sustancias solubles se absorben de manera eficiente desde el tracto grastrointestinal. El bajo pH del intestino puede facilitar por ejemplo la absorcin de los metales. Otras rutas. En los ensayos de toxicidad y otros experimentos pueden utilizarse, por razones de comodidad, rutas de administracin especiales que son muy poco frecuentes y por lo general no se dan en la exposicin profesional. Entre esas rutas figuran las inyecciones intravenosas (IV), subcutneas (sc), intraperitoneales (ip) e intramusculares (im). En general, las sustancias se absorben ms deprisa y de manera ms completa por esas rutas, especialmente por la inyeccin IV. Ello hace que se produzcan breves pero importantes picos de concentracin que pueden incrementar la toxicidad de una dosis.

acumulacin gradual en el organismo a lo largo del tiempo. Muchos xenobiticos son muy liposolubles y tienden a acumularse en el tejido adiposo, mientras que otros tienen una especial afinidad por el hueso. En el hueso, por ejemplo, el calcio puede intercambiarse por cationes de plomo, estroncio, bario y radio, mientras que los grupos hidroxilo pueden intercambiarse por flor. Barreras. Los vasos sanguneos del cerebro, los testculos y la placenta tienen unas caractersticas anatmicas especiales que inhiben el paso de las molculas grandes, como las protenas. Esas caractersticas, que suelen denominarse barreras hematoenceflica, hematotesticular y hematoplacentaria, pueden dar la falsa impresin de que impiden el paso de cualquier sustancia, pero la realidad es que tienen poca o ninguna importancia en el caso de los xenobiticos capaces de atravesar por difusin las membranas celulares. Unin a la sangre. Las sustancias pueden unirse a los glbulos rojos o a componentes del plasma, o pueden estar tambin en forma libre en la sangre. El monxido de carbono, el arsnico, el mercurio orgnico y el cromo hexavalente tienen una gran afinidad por los glbulos rojos, mientras que el mercurio inorgnico y el cromo trivalente prefieren las protenas plasmticas. Hay otras sustancias que tambin se unen a las protenas del plasma. Slo la fraccin libre puede llegar por filtracin o difusin a los rganos de eliminacin. Por consiguiente, la unin a la sangre puede incrementar el tiempo de retencin de una sustancia en el organismo y sin embargo reducir su captacin por los rganos diana.

La distribucin de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinmico que depende de las velocidades de absorcin y eliminacin, as como del flujo sanguneo en los diferentes tejidos y de las afinidades de stos por la sustancia. Las molculas hidrosolubles pequeas no cargadas, los cationes monovalentes y la mayora de los aniones se difunden con facilidad y acaban por conseguir una distribucin relativamente uniforme por todo el cuerpo. El volumen de distribucin es la cantidad de una sustancia que hay en el cuerpo en un momento determinado dividida por la concentracin en la sangre, el plasma o el suero en ese momento. Este valor no tiene nada que ver con el volumen fsico, pues muchas sustancias no se distribuyen de manera uniforme por el organismo. Un volumen de distribucin inferior a 1 l/kg de peso corporal indica una distribucin preferencial en la sangre (o en el suero o en el plasma), mientras que los valores superiores a 1 indican una preferencia por los tejidos perifricos, como el tejido adiposo en el caso de las sustancias liposolubles. La acumulacin es la retencin de una sustancia en un tejido o en un rgano a unos niveles superiores a los de su concentracin en la sangre o el plasma. Puede tratarse tambin de una33.6

Distribucin

La eliminacin es la desaparicin de una sustancia del cuerpo. Puede consistir en su excrecin al exterior del organismo o en su transformacin en otras sustancias que no son captadas por un determinado mtodo de medicin. La velocidad de desaparicin puede expresarse mediante la constante de eliminacin, la vida media biolgica o el aclaramiento. Curva de concentracin-tiempo. La curva de concentracin en sangre (o plasma) en relacin con el tiempo es una forma cmoda de describir la captacin de un xenobitico por el organismo y su desaparicin de l. El rea bajo la curva (ABC) es la integral de la concentracin en la sangre (plasma) a lo largo del tiempo. Cuando no hay saturacin metablica u otros procesos no lineales, la ABC es proporcional a la cantidad de sustancia absorbida. La vida media biolgica (o vida media) es el tiempo que se necesita, a partir del momento en que cesa la exposicin, para reducir a la mitad la cantidad presente en el organismo. Como muchas veces es difcil valorar la cantidad total de una sustancia, se emplean mtodos de medicin como la concentracin en sangre (plasma). El concepto de vida media debe utilizarse con prudencia, ya que sta puede modificarse, por ejemplo, con la dosis y la duracin de la exposicin. Adems, muchas sustancias poseen complejas curvas de declinacin, con varias vidas medias. La biodisponibilidad es la fraccin de una dosis administrada que entra en la circulacin sistmica. Cuando no hay aclaramiento presistmico, o metabolismo de primer paso, la fraccin es 1. En la exposicin oral, el aclaramiento presistmico puede deberse al metabolismo en el contenido gastrointestinal, las paredes intestinales o el hgado. El metabolismo de primer paso reduce la absorcin sistmica de la sustancia y en cambio incrementa la absorcin de sus metabolitos. Ello puede hacer que se modifique el cuadro de toxicidad. El aclaramiento es el volumen de sangre (plasma) por unidad de tiempo del que se ha eliminado por completo una sustancia.

Eliminacin




Para distinguirlo del aclaramiento renal, se suele hablar por ejemplo de aclaramiento total, metablico o sanguneo (plasmtico). El aclaramiento intrnseco es la capacidad que poseen las enzimas endgenas de transformar una sustancia, y se expresa tambin en volumen por unidad de tiempo. Si el aclaramiento intrnseco de un rgano es muy inferior al flujo sanguneo, se dice que el metabolismo est limitado por la capacidad. A la inversa, si el aclaramiento intrnseco es muy superior al flujo sanguneo, se dice que el metabolismo est limitado por el flujo.

la captacin y disposicin de sustancias inhaladas a partir de ajustes fisiolgicos conocidos de la ventilacin y el gasto cardaco. Un inconveniente es que requieren una gran cantidad de datos independientes.

Excrecin

La excrecin es la salida del organismo de una sustancia y de sus productos de biotransformacin. Excrecin en la orina y la bilis. El principal rgano excretor es el rin. Algunas sustancias, especialmente los cidos de alto peso molecular, se excretan con la bilis. Una fraccin de las sustancias biliares excretadas puede reabsorberse en el intestino. Este proceso, denominadocirculacin enteroheptica, es habitual en las sustancias conjugadas tras la hidrlisis intestinal del conjugado. Otras rutas de excrecin. Algunas sustancias, como los disolventes orgnicos y productos de descomposicin como la acetona, son lo suficientemente voltiles para que una fraccin considerable pueda excretarse en el aire espirado despus de la inhalacin. Pequeas molculas hidrosolubles y tambin liposolubles se segregan fcilmente al feto a travs de la placenta y a la leche en los mamferos. Para la madre, la lactancia puede ser una ruta excretora cuantitativamente importante en el caso de sustancias liposolubles persistentes. Los hijos pueden estar expuestos secundariamente a travs de la madre durante el embarazo y durante la lactancia. Los compuestos hidrosolubles pueden excretarse hasta cierto punto en el sudor y la saliva, pero estas rutas son en general de escasa importancia. No obstante, como se produce y se traga un gran volumen de saliva, la excrecin por esta va puede contribuir a la reabsorcin del compuesto. Algunos metales como el mercurio se excretan unindose de manera permanente a los grupos sulfhidrilo de la queratina presente en el pelo.

Modelos toxicocinticos

Los modelos matemticos son instrumentos importantes para entender y describir la captacin y disposicin de sustancias extraas. Estos modelos son en su mayora compartimentales, es decir, representan al organismo dividido en uno o ms compartimentos. Un compartimento es un volumen qumica y fsicamente terico en el que se supone que la sustancia se distribuye de manera homognea e instantnea. Los modelos sencillos pueden expresarse como una suma de trminos exponenciales, mientras que los ms complicados exigen efectuar procedimientos numricos en ordenador para resolverlos. Los modelos pueden subdividirse en dos categoras: descriptivos y fisiolgicos. En los modelos descriptivos, el ajuste a los datos medidos se realiza modificando los valores numricos de los parmetros del modelo o incluso la propia estructura de ste. La estructura del modelo normalmente tiene poco que ver con la estructura del organismo. Las ventajas del enfoque descriptivo son que se realizan pocos supuestos y que no se necesitan datos adicionales. Un inconveniente es que no son demasiado tiles para efectuar extrapolaciones. Los modelos fisiolgicos se construyen a partir de datos fisiolgicos y anatmicos y otros datos independientes. Despus el modelo se depura y se valida mediante su comparacin con datos experimentales. Una ventaja de los modelos fisiolgicos es que pueden utilizarse para realizar extrapolaciones. Por ejemplo, puede predecirse la influencia de la actividad fsica enENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

La biotransformacin es un proceso que lleva a una conversin metablica de los compuestos extraos (xenobiticos) presentes en el organismo. Suele denominarse tambin metabolismo de xenobiticos. Por regla general, el metabolismo convierte los xenobiticos liposolubles en grandes metabolitos hidrosolubles que pueden excretarse con facilidad. La biotransformacin se realiza principalmente en el hgado. Todos los xenobiticos captados en el intestino son transportados al hgado por un nico vaso sanguneo (la vena porta). Cuando se capta en pequeas cantidades, una sustancia extraa puede metabolizarse completamente en el hgado antes de llegar a la circulacin general y a otros rganos (efecto de primer paso). Los xenobiticos inhalados se distribuyen por la circulacin general hasta llegar al hgado. En ese caso slo se metaboliza en el hgado una fraccin de la dosis antes de llegar a otros rganos. Las clulas hepticas contienen diversas enzimas que oxidan los xenobiticos. Por lo general, esa oxidacin activa el compuesto lo hace ms reactivo que la molcula precursora. En la mayora de los casos, el metabolito oxidado vuelve a ser metabolizado por otras enzimas en una segunda fase. Esas enzimas conjugan el metabolito con un sustrato endgeno, de manera que la molcula se hace ms grande y ms polar, lo cual facilita la excrecin. Tambin en otros rganos como el pulmn y el rin hay enzimas que metabolizan los xenobiticos. En esos rganos pueden desempear funciones especficas y cualitativamente importantes en el metabolismo de determinados xenobiticos. A veces metabolitos formados en un rgano se metabolizan an ms en otro. Tambin pueden participar en la biotransformacin las bacterias intestinales. Los metabolitos de xenobiticos pueden excretarse por los riones o a travs de la bilis. Pueden exhalarse tambin a travs de los pulmones, o unirse a molculas endgenas del organismo. Entre biotransformacin y toxicidad hay una relacin compleja. Puede entenderse la biotransformacin como un proceso necesario para la supervivencia. Protege al organismo de la toxicidad impidiendo que se acumulen en l sustancias nocivas. Sin embargo, en ese proceso pueden formarse, como productos intermedios, metabolitos reactivos que son potencialmente nocivos. Este fenmeno se denomina activacin metablica. De esta manera, la biotransformacin puede tambin inducir toxicidad. Metabolitos intermedios oxidados que no se conjugan pueden unirse a estructuras celulares y daarlas. Cuando por ejemplo un metabolito de xenobitico se une al ADN puede inducirse una mutacin (vase Toxicologa gentica). Si el sistema de biotransformacin est sobrecargado, puede producirse una destruccin masiva de protenas esenciales o de membranas lipdicas. Y ello puede desembocar en muerte celular (vase Lesin celular y muerte celular). Metabolismo es una palabra que suele utilizarse indistintamente con biotransformacin. Indica las reacciones qumicas de descomposicin o sntesis que se producen en el cuerpo gracias a la accin catalizadora de las enzimas. En el organismo se metabolizan los nutrientes procedentes de los alimentos, los compuestos endgenos y los xenobiticos. Se habla de activacin metablica cuando un compuesto menos reactivo se convierte en una molcula ms reactiva. Este fenmeno se da generalmente durante las reacciones de la Fase 1.33.7DEFINICIONES Y CONCEPTOS

Biotransformacin

33.7

33. TOXICOLOGIA


Se habla de desactivacin metablica cuando una molcula activa o txica se convierte en un metabolito menos activo. Este fenmeno se da generalmente durante las reacciones de la Fase 2. En algunos casos un metabolito desactivado puede reactivarse, por ejemplo mediante escisin enzimtica. Las reacciones de la Fase 1 son el primer paso en el metabolismo de los xenobiticos. Suelen consistir en la oxidacin del compuesto. Por lo general, la oxidacin hace que el compuesto sea ms hidrosoluble y facilita las reacciones ulteriores. Las enzimas citocromo P450 son un grupo de enzimas que oxidan preferentemente los xenobiticos en reacciones de la Fase 1. Estas enzimas estn especializadas en hacer frente a determinados grupos de xenobiticos que poseen determinadas caractersticas. Tambin utilizan como sustratos molculas endgenas. Las enzimas citocromo P450 son inducidas por los xenobiticos de una manera especfica. La obtencin de datos sobre la induccin del citocromo P450 puede proporcionar informacin de la naturaleza de exposiciones anteriores (vase Determinantes genticos de la respuesta txica). Por reacciones de la Fase 2 se entiende el segundo paso del metabolismo de los xenobiticos. Suelen consistir en que el compuesto oxidado se conjuga con una molcula endgena, es decir, se acopla a ella. Esta reaccin incrementa an ms su hidrosolubilidad. Muchos metabolitos conjugados se excretan activamente en el rin. Las transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de la Fase 2. Conjugan los xenobiticos con compuestos endgenos como el glutatin, aminocidos, el cido glucurnico o sulfatos. El glutatin es una molcula endgena, un tripptido, que se conjuga con xenobiticos en reacciones de la Fase 2. Est presente en todas las clulas (y en altas concentraciones en las clulas hepticas) y suele ofrecer proteccin contra xenobiticos activados. Cuando el glutatin se agota pueden producirse reacciones txicas entre metabolitos xenobiticos activados y protenas, lpidos o ADN. Se habla de induccin cuando enzimas que participan en la biotransformacin intensifican su actividad o aumentan en cantidad como respuesta a la exposicin a xenobiticos. En algunos casos, al trmino de unos pocos das la actividad enzimtica puede haberse multiplicado varias veces. La induccin suele estar equilibrada, de manera que las reacciones de la Fase 1 y de la Fase 2 se incrementan simultneamente. Ello puede llevar a una biotransformacin ms rpida y puede explicar la tolerancia. A la inversa, una induccin desequilibrada puede aumentar la toxicidad. Puede haber una inhibicin de la biotransformacin cuando dos xenobiticos son metabolizados por la misma enzima. Los dos sustratos tienen que competir entre s, y por lo general uno de ellos es el elegido. En ese caso el segundo sustrato no se metaboliza, o slo se metaboliza lentamente. Como en el caso de la induccin, la inhibicin puede incrementar o reducir la toxicidad. La activacin del oxgeno es un fenmeno que pueden desencadenar los metabolitos de determinados xenobiticos. Pueden autooxidarse bajo la produccin de especies de oxgeno activado. Esas especies derivadas del oxgeno, entre las que figuran el superxido, el perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo, pueden daar el ADN y lpidos y protenas de las clulas. La activacin del oxgeno interviene tambin en los procesos inflamatorios. Se observa una variabilidad gentica entre individuos en muchos genes que codifican enzimas de la Fase 1 y la Fase 2. La variabilidad gentica puede explicar por qu determinados individuos son ms susceptibles que otros a los efectos txicos de los xenobiticos.33.8

TOXICOCINETICATOXICOCINETICA

Duan Djuric

El organismo humano es un complejo sistema biolgico que est organizado en diversos niveles, desde el molecular-celular hasta el de los tejidos y rganos. Es un sistema abierto, que intercambia materia y energa con su medio ambiente a travs de numerosas reacciones bioqumicas que estn en equilibrio dinmico. El medio ambiente puede estar contaminado por diversos txicos. Cuando molculas o iones txicos penetran en ese sistema frreamente coordinado desde el medio en que un individuo trabaja o vive pueden verse perturbados, reversible o irreversiblemente, los procesos bioqumicos normales de la clula, o incluso producirse lesiones y muerte de la clula (vase Lesin celular y muerte celular). El proceso de penetracin de un txico desde el medio ambiente hasta los lugares en que va a producir su efecto txico dentro del organismo puede dividirse en tres fases: 1. La fase de exposicin, que comprende todos los procesos que se producen entre diversos txicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Los txicos pueden sufrir transformaciones qumicas, degradacin, biodegradacin (por microorganismos) y desintegracin. 2. La fase toxicocintica, que comprende la absorcin de los txicos en el organismo y todos los procesos subsiguientes:transporte por los fluidos corporales, distribucin y acumulacin en tejidos y rganos, biotransformacin en metabolitos y eliminacin del organismo (excrecin) de los txicos y/o metabolitos. 3. La fase toxicodinmica, que se refiere a la interaccin de los txicos (molculas, iones, coloides) con lugares de accin especficos en las clulas o dentro de ellas receptores, con el resultado ltimo de un efecto txico. En esta seccin nos ocuparemos exclusivamente de los procesos toxicocinticos que se producen en el interior del organismo humano tras la exposicin a txicos presentes en el medio ambiente. Las molculas o iones txicos presentes en el medio ambiente penetran en el organismo a travs de la piel y las mucosas o a travs de las clulas epiteliales del tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal, segn cul sea el punto de entrada. Esto significa que las molculas y los iones txicos han de atravesar membranas celulares de esos sistemas biolgicos, as como un complejo sistema de membranas interiores de la clula. Todos los procesos toxicocinticos y toxicodinmicos se producen en el nivel molecular-celular. Son muchos los factores que influyen en esos procesos, y que cabe dividir en dos grupos bsicos: La constitucin qumica y las propiedades fisicoqumicas de los txicos. La estructura de la clula, especialmente las propiedades y funcin de las membranas que rodean la clula y sus orgnulos interiores.

Propiedades fisicoqumicas de los txicos

In 1854 el toxiclogo ruso E.V. Pelikan empez a estudiar la relacin existente entre la estructura qumica de una sustancia y su actividad biolgica, es decir, la relacin estructura-actividad. La estructura qumica determina directamente las propiedades fisicoqumicas, algunas de las cuales son responsables de la actividad biolgica.ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

TOXICOCINETICA


A la hora de definir la estructura qumica se pueden utilizar como descriptores numerosos parmetros, que cabe dividir en varios grupos: 1. Fisicoqumicos: Generales: punto de fusin, punto de ebullicin, presin de vapor, constante de disociacin (pKa), coeficiente de particin de Nernst (P), energa de activacin, calor de reaccin, potencial de reduccin, etc. Elctricos: potencial de ionizacin, constante dielctrica, momento dipolar, coeficiente masa/carga, etc. Quimicocunticos: carga atmica, energa de enlace, energa de resonancia, densidad electrnica, reactividad molecular, etc. 2. Estricos: volumen, forma y superficie de la molcula, forma de la subestructura, reactividad molecular, etc. 3. Estructurales: nmero de enlaces, nmero de anillos (en compuestos policclicos), grado de ramificacin, etc. En el caso de cada txico es necesario seleccionar una serie de descriptores relacionados con un determinado mecanismo de actividad. No obstante, desde el punto de vista toxicocintico hay dos parmetros que son de importancia general para todos los txicos: El coeficiente de particin de Nernst (P), que establece la solubilidad de las molculas txicas en el sistema bifsico octanol (aceite)agua, la cual est en correlacin con su lipo o hidrosolubilidad. Este parmetro influye considerablemente en la distribucin y acumulacin de las molculas txicas en el organismo. La constante de disociacin (pKa), que define el grado de ionizacin (disociacin electroltica) de las molculas de un txico en cationes y aniones a un determinado pH. Esta constante representa el pH al que se consigue una ionizacin del 50 %. Las molculas pueden ser lipfilas o hidrfilas, pero los iones son solubles exclusivamente en el agua de los fluidos y tejidos corporales. Conociendo el pKa se puede calcular, mediante la ecuacin de Henderson-Hasselbach, el grado de ionizacin de una sustancia para cada pH. En el caso de los polvos y aerosoles inhalados influyen tambin en su toxicocintica y toxicodinmica el tamao, la forma, la superficie y la densidad de las partculas.

cabezas hidrfilas constituyen la superficie exterior e interior de la membrana, mientras que las colas lipfilas se extienden hacia el interior de la membrana, que contiene agua, diversos iones y molculas. Las protenas y glicoprotenas se insertan en la bicapa lpidica (protenas intrnsecas) o se unen a la superficie de la membrana (protenas extrnsecas). Estas protenas contribuyen a la integridad estructural de la membrana, pero pueden funcionar tambin como enzimas, transportadores, paredes porosas o receptores. La membrana es una estructura dinmica que puede desintegrarse y reconstruirse con otra proporcin distinta de lpidos y protenas, segn sus necesidades funcionales. La regulacin de la entrada y salida de sustancias en la clula es una de las funciones bsicas de las membranas exterior e interiores. Algunas molculas lipfilas pasan directamente a travs de la bicapa lipdica. El transporte de las molculas e iones hidrfilos se efecta a travs de los poros. Las membranas responden a los cambios de condiciones abriendo o cerrando determinados poros de diversos tamaos. En el transporte de sustancias, incluidas las txicas, a travs de la membrana intervienen los procesos y mecanismos siguientes: Difusin a travs de la bicapa lipdica. Difusin a travs de los poros. Transporte por un transportador (difusin facilitada). Procesos activos: Transporte activo por un transportador. Endocitosis (pinocitosis).33. TOXICOLOGIATOXICOCINETICA

Estructura y propiedades de las membranas

La clula eucaritica de los organismos humanos y animales est rodeada por una membrana citoplasmtica que regula el transporte de sustancias y mantiene la homeostasis celular. Tambin poseen membranas los orgnulos de la clula (ncleo, mitocondrias). El citoplasma celular est compartimentado por intrincadas estructuras membranosas, el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi (endomembranas). Todas estas membranas son similares desde el punto de vista estructural, pero varan en su contenido de lpidos y protenas. El marco estructural de las membranas es una capa doble o bicapa de molculas de lpidos (fosfolpidos, esfingolpidos, colesterol). El elemento fundamental de una molcula de fosfolpido es el glicerol, con dos de sus grupos OH esterificados por cidos grasos alifticos de 16-18 tomos de carbono, y el tercer grupo esterificado por un grupo fosfato y un compuesto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). En los esfingolpidos, la base es la esfingosina. La molcula de lpidos es anfiptica porque consta de una cabeza hidrfila polar (aminoalcohol, fosfato, glicerol) y una cola formada por dos lneas gemelas que es apolar (cidos grasos). La bicapa lipdica est organizada de tal manera que las

Es el movimiento de molculas e iones a travs de la bicapa lipdica o de poros desde una zona de alta concentracin, o de alto potencial elctrico, a otra de escasa concentracin o potencial (a favor de corriente). La diferencia de concentracin o de carga elctrica es la fuerza impulsora que influye en la intensidad del flujo en ambas direcciones. En el estado de equilibrio, las entradas sern iguales a las salidas. La velocidad de difusin obedece a la ley de Fick, que dice que es directamente proporcional a la superficie de membrana disponible, a la diferencia en el gradiente de concentracin (carga) y al coeficiente de difusin caracterstico, e inversamente proporcional al grosor de la membrana. Las molculas lipfilas pequeas atraviesan fcilmente la capa de lpidos de la membrana, segn el coeficiente de particin de Nernst. Las molculas lipfilas grandes, las molculas hidrosolubles y los iones utilizan para atravesar la membrana los canales acuosos de los poros. En el caso de las molculas influyen su tamao y su configuracin espacial. En el caso de los iones, adems del tamao es decisivo el tipo de carga. Las molculas proteicas de las paredes de los poros pueden cargarse positiva o negativamente. Los poros estrechos tienden a ser selectivos los ligandos con carga negativa permiten pasar slo a los cationes, y los que tienen carga positiva slo a los aniones. Cuando el dimetro del poro es mayor el factor dominante es el flujo hidrodinmico, que permite pasar a iones y molculas segn la ley de Poiseuille. Esta filtracin es una consecuencia del gradiente osmtico. En algunos casos los iones pueden entrar mediante determinadas molculas complejas ionforas que pueden ser producidas por microorganismos de efecto antibitico (nonactina, valinomicina, gramacidina, etc.).

Difusin


33.9

33.9


Difusin facilitada o catalizada

Para este proceso es necesario que haya en la membrana un transportador, por lo general una molcula proteica (permeasa). El transportador se une selectivamente a determinadas sustancias, en una especie de conjunto sustrato-enzima. Otras molculas similares (incluidas las txicas) pueden competir por el transportador especfico hasta que se alcanza el punto de saturacin. Los txicos pueden competir por el transportador, y cuando se unen a l de manera irreversible el transporte se bloquea. Cada tipo de transportador presenta una velocidad de transporte caracterstica. Cuando el transporte se efecta en ambas direcciones se habla de intercambio por difusin.

de 30 m2 (espiracin) a 100 m2 (inspiracin profunda), tras la cual hay una red de unos 2.000 km de capilares. Este sistema, que se ha ido desarrollando a lo largo de la evolucin, est contenido en un espacio relativamente pequeo (la cavidad torcica) y cuenta con la proteccin de las costillas. Desde el punto de vista anatmico y fisiolgico, el TR puede dividirse en tres compartimientos: La parte superior o compartimiento nasofarngeo (NF), que se inicia en los orificios de la nariz y se extiende hasta la faringe y la laringe; funciona como un sistema de acondicionamiento del aire. El rbol traqueobronquial (TB), integrado por numerosos tubos de diversos tamaos que llevan el aire a los pulmones. El compartimiento pulmonar (P), que consta de millones de alveolos (sacos de aire) dispuestos en formas arracimadas. El epitelio de la regin nasofarngea absorbe fcilmente los txicos hidrfilos. Todo el epitelio de las regiones NF y TB est recubierto por una pelcula de agua. Los txicos lipfilos se absorben parcialmente en las regiones NF y TB, pero sobre todo en los alveolos mediante su difusin por las membranas alveolocapilares. La velocidad de absorcin depende de la ventilacin pulmonar, el gasto cardaco (flujo sanguneo por los pulmones), la solubilidad del txico en la sangre y su velocidad de metabolizacin. El intercambio de gases se realiza en los alveolos. La pared alveolar consta de un epitelio, un armazn intersticial de membrana basal, tejido conectivo y el endotelio capilar. La difusin de los txicos es muy rpida por estas capas, que tienen alrededor de 0,8 m de grosor. En los alveolos, el txico pasa de la fase rea a la fase lquida (sangre). La velocidad de absorcin (distribucin aire/sangre) de un txico depende de su concentracin en el aire alveolar y del coeficiente de particin de Nernst de la sangre (coeficiente de solubilidad). En la sangre, el txico puede disolverse en la fase lquida por simples procesos fsicos o puede unirse a las clulas sanguneas y/o los componentes del plasma en funcin de su afinidad qumica o por adsorcin. La sangre contiene un 75 % de agua, y por eso los gases y vapores hidrfilos son muy solubles en el plasma (por ejemplo los alcoholes). Los txicos lipfilos (como el benceno) suelen unirse a clulas o macromolculas como la albmina. En el momento mismo en que se inicia la exposicin pulmonar se producen dos procesos contrarios: absorcin y desorcin. El equilibrio entre ambos depende de la concentracin de txico en el aire alveolar y en la sangre. Al comienzo de la exposicin la concentracin de txico en la sangre es 0, y la retencin en la sangre casi del 100 %. Al proseguir la exposicin, se alcanza un equilibrio entre absorcin y desorcin. Los txicos hidrfilos alcanzan rpidamente ese equilibrio, y la velocidad de absorcin depende ms de la ventilacin pulmonar que del flujo sanguneo. Los txicos lipfilos necesitan ms tiempo para llegar al equilibrio, y por eso la velocidad de absorcin est determinada por el flujo de sangre no saturada. El depsito de partculas y aerosoles en el TR depende de factores fsicos y fisiolgicos, as como del tamao de las partculas. En resumen, cuanto ms pequea es la partcula tanto ms dentro del TR llega en su penetracin. La retencin baja y relativamente constante de partculas de polvo en el pulmn de personas muy expuestas (como los mineros) sugiere la existencia de un sistema muy eficaz de eliminacin de las partculas. En la parte superior del TR (traqueobronquial), la eliminacin corre a cargo de un manto mucociliar. En la parte pulmonar funcionan tres mecanismos distintos: 1) manto mucociliar, 2) fagocitosis y 3) penetracin directa de las partculas a travs de la pared alveolar.ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

Transporte activo

En el transporte de algunas sustancias que son vitales para las clulas se utiliza un tipo especial de transportador, que es capaz de realizar su funcin en contra del gradiente de concentracin o de potencial elctrico (contra corriente). Este transportador es muy estereoespecfico y puede saturarse. Para este tipo de transporte contra corriente se requiere energa. La energa necesaria se obtiene mediante la escisin (hidrlisis) cataltica de molculas de ATP a ADP por la enzima adenosin trifosfatasa (ATP-asa). Los txicos pueden interferir ese transporte inhibiendo de manera competitiva o no competitiva el transportador o tambin inhibiendo la actividad de la ATP-asa. La endocitosis se define como un mecanismo de transporte en el que la membrana celular rodea material invaginndose para formar una vescula que lo transporta por la clula. Cuando el material es lquido, el proceso se denomina pinocitosis. En algunos casos el material est unido a un receptor, y el conjunto es transportado por una vescula de la membrana. Este tipo de transporte lo utilizan especialmente las clulas epiteliales del tracto gastrointestinal, as como las clulas del hgado y el rin.

Endocitosis

Absorcin de txicos

Las personas se hallan expuestas a numerosos txicos que estn presentes en el medio ambiente profesional o general, y que pueden penetrar en el organismo humano por tres vas de entrada principales: A travs del tracto respiratorio, por inhalacin de aire contaminado. A travs del tracto gastrointestinal, por ingestin de comida y bebida contaminadas. A travs de la piel, por penetracin drmica, tambin llamada percutnea. En el caso de la exposicin en la industria, la principal va de entrada de txicos es la inhalacin, seguida por la penetracin percutnea. En la agricultura, los casos de exposicin a plaguicidas por absorcin a travs de la piel equivalen prcticamente a los casos en que se combinan la inhalacin y la penetracin percutnea. En la poblacin general, la exposicin se produce sobre todo por ingestin de comida y bebida contaminadas, seguida de la inhalacin y, con menos frecuencia, de la penetracin percutnea.

Absorcin por el tracto respiratorio

La absorcin en los pulmones es la principal va de entrada de numerosos txicos que estn en suspensin en el aire (gases, vapores, humos, nieblas, polvos, aerosoles, etc.). El tracto respiratorio (TR) es un sistema ideal para el intercambio de gases, pues posee una membrana cuya superficie es33.10TOXICOCINETICA


Las primeras 17 de las 23 ramas del rbol traqueobronquial poseen clulas epiteliales ciliadas. Merced a sus impulsos, esos cilios estn moviendo constantemente un manto mucoso hacia la boca. Las partculas depositadas en ese manto mucociliar se tragan en la boca (ingestin). La superficie del epitelio alveolar tambin est recubierta de un manto mucoso, que se mueve hacia el manto mucociliar. A ello hay que aadir que las clulas mviles especializadas los fagocitos engloban partculas y microorganismos en los alveolos y migran en dos posibles direcciones: Hacia el manto mucociliar, que los transporta hasta la boca. Por los espacios intercelulares de la pared alveolar hasta llegar al sistema linftico del pulmn; las partculas tambin pueden penetrar directamente por esta va.

La exposicin combinada a otros txicos, que puede producir efectos de sinergia o de antagonismo en los procesos de absorcin. La presencia de agentes complejantes/quelantes. La accin de la microflora del TGI (alrededor de 1,5 kg), unas 60 especies distintas de bacterias que pueden biotransformar los txicos. Es necesario mencionar tambin la circulacin enteroheptica. Los txicos y/o metabolitos polares (glucurnidos y otros conjugados) se excretan con la bilis al duodeno. All las enzimas de la microflora los hidrolizan, y los productos liberados pueden reabsorberse y llegar al hgado por la vena porta. Este mecanismo es muy peligroso en el caso de las sustancias hepatotxicas, pues permite su acumulacin temporal en el hgado. En el caso de los txicos que se biotransforman en el hgado en metabolitos menos txicos o no txicos, la ingestin puede ser una va de entrada menos peligrosa. Tras ser absorbidas en el TGI, las sustancias son transportadas por la vena porta hasta el hgado, donde pueden detoxificarse parcialmente por biotransformacin.

transporte transcelular por difusin a travs de la capa lipdica y/o los poros de las membranas celulares, as como filtracin por los poros difusin paracelular a travs de las zonas de contacto entre unas clulas y otras difusin facilitada y transporte activo endocitosis y mecanismo de bombeo de las vellosidades. Algunos iones metlicos txicos utilizan sistemas de transporte especializados para elementos esenciales: el talio, el cobalto y el manganeso utilizan el sistema del hierro, mientras que el plomo parece que utiliza el sistema del calcio. Son muchos los factores que influyen en la velocidad de absorcin de txicos en las diversas partes del TGI: Las propiedades fisicoqumicas de los txicos, especialmente el coeficiente de particin de Nernst y la constante de disociacin; en el caso de las partculas es importante su tamao a menor tamao, mayor solubilidad. La cantidad de alimentos presente en el TGI (efecto de dilucin). El tiempo de permanencia en cada parte del TGI (desde unos minutos en la boca hasta una hora en el estmago y muchas horas en el intestino). La superficie de absorcin y la capacidad de absorcin del epitelio. El pH local, que rige la absorcin de txicos disociados; en el pH cido del estmago se absorben con ms rapidez los compuestos cidos no disociados. El peristaltismo (movimiento intestinal por accin de los msculos) y el flujo sanguneo local. Las secreciones gstricas e intestinales, que transforman los txicos en productos ms o menos solubles; la bilis es un agente emulsionante que produce complejos ms solubles (hidrotropa).33.11

Absorcin transepidrmica por difusin a travs de la membrana (barrera) lipdica, sobre todo de sustancias lipfilas (disolventes orgnicos, plaguicidas, etc.) y en pequea medida de algunas sustancias hidrfilas a travs de los poros. Absorcin transfolicular alrededor del tallo del pelo hasta penetrar en el folculo piloso, evitando as la barrera de la membrana; esta absorcin se produce nicamente en las zonas de la piel que tienen vello. Absorcin a travs de los conductos de las glndulas sudorparas, que tienen una seccin transversal de entre el 0,1 y el 1 % aproximadamente de la superficie total de piel (la absorcin relativa presenta esa misma proporcin). Absorcin a travs de la piel cuando sta sufre lesiones mecnicas, trmicas o qumicas o por enfermedades cutneas; en esos casos se produce una horadacin de las capas de la piel, incluida la barrera lipdica, lo que abre la puerta a la entrada de agentes txicos y nocivos. La velocidad de absorcin percutnea depende de muchos factores: La concentracin del txico, el tipo de vehculo (medio) y la presencia de otras sustancias.33.11


TOXICOCINETICA

33. TOXICOLOGIA

Se pueden ingerir txicos mediante deglucin accidental, consumo de alimentos y bebidas contaminados o deglucin de partculas procedentes del TR. Todo el canal digestivo, desde el esfago hasta el ano, est construido bsicamente de la misma manera: una capa mucosa (epitelio) bajo la cual hay tejido conectivo y despus una red de capilares y msculo liso. El epitelio externo del estmago es muy rugoso para incrementar la superficie de absorcin/secrecin. El intestino contiene gran cantidad de pequeos salientes (vellosidades), que absorben los materiales por bombeo. La superficie activa de absorcin en el intestino es de unos 100 m2. En el tracto gastrointestinal (TGI) todos los procesos de absorcin presentan gran actividad:

Absorcin por el tracto gastrointestinal

La piel (con una superficie de 1,8 m2 en una persona adulta) recubre la superficie del cuerpo junto con las membranas mucosas de los orificios corporales. Es una barrera contra los agentes fsicos, qumicos y biolgicos, manteniendo la integridad y homeostasis del cuerpo y realizando muchas otras funciones fisiolgicas. La piel consta bsicamente de tres capas: la epidermis, la piel propiamente dicha (dermis) y el tejido subcutneo (hipodermis). Desde el punto de vista toxicolgico la que ms nos interesa aqu es la epidermis. Est constituida por muchas capas de clulas. La capa superior es una superficie irregular de clulas muertas aplanadas (estrato crneo), bajo la cual hay una capa continua de clulas vivas (estrato crneo compacto) seguida de una tpica membrana lipdica y despus por los estratos lcido, granuloso y mucoso. La membrana lipdica es una barrera protectora, pero en las partes velludas de la piel penetran por ella tanto los folculos pilosos como los canales de las glndulas sudorparas. As pues, la absorcin por la piel puede producirse por cualquiera de los mecanismos siguientes:

Absorcin por la piel (drmica o percutnea)


El contenido hdrico de la piel, su pH y su temperatura, el flujo sanguneo local, la transpiracin, la superficie de piel contaminada y el grosor de la piel. Caractersticas anatmicas y fisiolgicas de la piel debidas al sexo y la edad, a variaciones individuales, a diferencias entre diversos grupos tnicos y razas, etc.

Transporte de los txicos por la sangre y la linfa

Tras ser absorbidos por alguna de esas vas de entrada, los txicos llegan a la sangre, la linfa u otros fluidos corporales. La sangre es el principal vehculo de transporte de los txicos y sus metabolitos. La sangre es un rgano lquido en circulacin que lleva a las clulas el oxgeno y l as sustancias vitales que necesitan y extrae de ellas los productos de desecho del metabolismo. Contiene asimismo componentes celulares, hormonas y otras molculas que intervienen en muchas funciones fisiolgicas. Impulsada por la actividad del corazn, la sangre corre por el interior de un sistema circulatorio de vasos que es relativamente estanco y que est en condiciones de alta presin. Debido a la alta presin hay una parte del lquido que se escapa del sistema por filtracin. El sistema linftico realiza la labor de drenaje gracias a su delicada malla de pequeos capilares linfticos, de finas paredes, que se ramifican por los tejidos y rganos blandos. La sangre es una mezcla de una fase lquida (plasma, 55 %) y clulas slidas (45 %). El plasma contiene protenas (albminas, globulinas, fribringeno), cidos orgnicos (lctico, glutmico, ctrico) y muchas otras sustancias (lpidos, lipoprotenas, glicoprotenas, enzimas, sales, xenobiticos, etc.). Los componentes celulares de la sangre son los eritrocitos (Er), los leucocitos, los reticulocitos, los monocitos y las plaquetas. Los txicos se absorben en forma de molculas y de iones. En el pH de la sangre, algunos txicos forman partculas coloidales, que sera la tercera forma presente en el lquido. Las molculas, los iones y los coloides de txicos se pueden transportar por la sangre de diversas maneras: Unindose fsica o qumicamente a los componentes de la sangre, sobre todo a los Er. Disolvindose fsicamente en el plasma en estado libre. Unindose a uno o varios tipos de protenas plasmticas, formando compuestos con los cidos orgnicos o enlazndose con otras fracciones del plasma. En su mayora, los txicos presentes en la sangre se encuentran unos en estado libre en el plasma y otros unidos a los eritrocitos y componentes del plasma. La distribucin depende de la afinidad de las sustancias txicas por esos componentes. Todas las fracciones se encuentran en un equilibrio dinmico. Algunos txicos son transportados por los elementos de la sangre sobre todo por los eritrocitos, muy raras veces por los leucocitos. Pueden adsorberse en la superficie de los eritrocitos o pueden unirse a los ligandos estromticos. Cuando penetran en el eritrocito pueden unirse al hemo (por ejemplo, el monxido de carbono y el selenio) o a la globina (Sb111, Po210). Algunos de los txicos que transportan los eritrocitos son el arsenio, el cesio, el torio, el radn, el plomo y el sodio. El cromo hexavalente se une exclusivamente a los eritrocitos, y el cromo trivalente a las protenas plasmticas. En el caso del zinc hay una competencia entre los eritrocitos y el plasma. Alrededor del 96 % del plomo lo transportan los eritrocitos. El mercurio orgnico se une sobre todo a los eritrocitos, mientras que el mercurio inorgnico lo transporta esencialmente la albmina del plasma. Las fracciones pequeas de berilio, cobre, telurio y uranio son transportadas por los eritrocitos. La mayor parte de los txicos la transportan el plasma o sus protenas. Estn presentes muchos electrlitos como iones en un33.12

equilibrio con molculas no disociadas libres o unidas a las fracciones plasmticas. Esta fraccin inica de los txicos es muy difusible, lo que hace que penetre en los tejidos y rganos atravesando las paredes de los capilares. En el plasma puede haber gases y vapores disueltos. Las protenas plasmticas ofrecen a la absorcin de txicos una superficie total de entre 600 y 800 km2. Las molculas de albmina poseen alrededor de 109 ligandos catinicos y 120 aninicos a disposicin de los iones. Muchos iones son transportados parcialmente por la albmina (por ejemplo el cobre, el zinc y el cadmio), al igual que compuestos como los dinitro- y ortocresoles, los derivados nitro- y halogenados de hidrocarburos aromticos y los fenoles. Las molculas de globulina (alfa y beta) transportan pequeas molculas de txicos as como algunos iones metlicos (cobre, zinc y hierro) y partculas coloidales. El fibringeno tiene afinidad por determinadas molculas pequeas. En la unin de las txicos con las protenas plasmticas participan muchos tipos de enlaces: fuerzas de Van der Waals, atraccin de cargas, asociacin entre grupos polares y apolares, puentes de hidrgeno y enlaces covalentes. Las lipoprotenas plasmticas transportan txicos lipfilos como los PCB. Las otras fracciones del plasma son tambin un vehculo de transporte. La afinidad de los txicos por protenas plasmticas sugiere su afinidad por protenas de los tejidos y rganos durante la fase de distribucin. Los cidos orgnicos (lctico, glutamnico, ctrico) forman complejos con algunos txicos. Los elementos alcalinotrreos y los pertenecientes al grupo de las tierras raras, as como algunos elementos pesados en forma de cationes, forman complejos asimismo con cidos orgnicos oxi- y amino. Todos estos complejos son por lo general difusibles y se distribuyen con facilidad por los tejidos y rganos. Agentes fisiolgicamente quelantes del plasma, como la transferrina y la metalotionena, compiten con los cidos orgnicos y con los aminocidos para conseguir cationes con los que formar quelatos estables. Los iones libres difusibles, algunos complejos y algunas molculas libres pasan fcilmente de la sangre a los tejidos y rganos. La fraccin libre de los iones y molculas est en equilibrio dinmico con la fraccin unida. La concentracin de un txico en la sangre determinar la velocidad de su distribucin por los tejidos y rganos, o su paso de stos a la sangre.

Distribucin de los txicos en el organismo

El organismo humano puede dividirse en los compartimentos siguientes: 1) rganos internos, 2) piel y msculos, 3) tejidos adiposos, 4) tejidos conectivos y huesos. Esta clasificacin se basa principalmente en el grado de perfusin vascular (sangunea) en orden de mayor a menor. Por ejemplo, los rganos internos (incluido el cerebro), que representan slo el 12 % del peso corporal total, reciben alrededor del 75 % del volumen total de sangre. En cambio, los tejidos conectivos y los huesos (15 % del peso corporal total) reciben slo un 1 % del volumen total de sangre. Por lo general, los rganos internos, que estn muy perfundidos, consiguen la concentracin ms alta de txicos en el tiempo ms corto, as como un equilibrio entre la sangre y ese compartimento. La captacin de txicos por tejidos menos perfundidos es mucho ms lenta, pero la retencin es superior y el tiempo de permanencia mucho ms largo (acumulacin) debido a la escasa perfusin. Hay tres componentes que son de gran importancia para la distribucin intracelular de los txicos: el contenido de agua, los lpidos y las protenas presentes en las clulas de los diversos tejidos y rganos. El orden de compartimentos antes sealado se

TOXICOCINETICA



corresponde tambin en gran medida con el orden decreciente de contenido de agua en sus clulas. Los txicos hidrfilos se distribuyen ms rpidamente a los fluidos y clulas del cuerpo que tienen un alto contenido de agua, y los txicos lipfilos a las clulas que tienen un mayor contenido de lpidos (tejido graso). El organismo posee algunas barreras que obstaculizan la penetracin de algunos grupos de txicos, sobre todo los hidrfilos, en determinados rganos y tejidos, como por ejemplo las siguientes: La barrera hematoenceflica (o cerebroespinal), que limita la entrada de molculas grandes y txicos hidrfilos en el cerebro y el SNC; consiste en una capa muy tupida de clulas endoteliales; pueden atravesarla por tanto los txicos lipfilos. La barrera placentaria, que tiene un efecto similar sobre la penetracin de los txicos en el feto desde la sangre de la madre. La barrera histohematolgica en las paredes de los capilares, que es permeable para las molculas de tamao pequeo y mediano y para algunas de las de mayor tamao, as como para los iones. Como se ha sealado anteriormente, slo las formas libres de los txicos en el plasma (molculas, iones, coloides) estn disponibles para penetrar por las paredes de los capilares que participan en la distribucin. Esa fraccin libre est en equilibrio dinmico con la fraccin unida. La concentracin de los txicos en la sangre est en equilibrio dinmico con su concentracin en los rganos y tejidos, lo que determina su retencin (acumulacin) o su salida de ellos. Afectan tambin a la distribucin el estado general del organismo, el estado funcional de los rganos (especialmente la regulacin neurohumoral), el equilibrio hormonal y otros factores. La retencin de un txico en un determinado compartimento es por lo general temporal, y puede redistribuirse a otros tejidos. La retencin y la acumulacin se basan en la diferencia entre las velocidades de absorcin y eliminacin. La duracin de la retencin en un compartimento se expresa mediante la vida media biolgica, que es el tiempo que tarda en reducirse al 50 % la cantidad de txico presente en el tejido u rgano, por redistribucin, translocacin o eliminacin del organismo. Durante la distribucin y la retencin en diversos rganos y tejidos tienen lugar procesos de biotransformacin. Esta produce metabolitos ms polares y ms hidrfilos, que se eliminan con ms facilidad. Una velocidad de biotransformacin baja de un txico lipfilo tiene por lo general como consecuencia su acumulacin en un compartimento. Desde el punto de vista de su afinidad, de su tendencia a retenerse y acumularse en un determinado compartimento, los txicos pueden dividirse en cuatro grupos principales: 1. Los txicos solubles en los fluidos corporales, que se distribuyen de manera uniforme en funcin del contenido de agua de los compartimentos. De esta forma se distribuyen muchos cationes monovalentes (por ejemplo, litio, sodio, potasio o rubidio) y algunos aniones (por ejemplo, cloro o bromo). 2. Los txicos lipfilos, que presentan una fuerte afinidad por los rganos y tejidos que son ricos en lpidos (SNC y tejido graso y adiposo respectivamente). 3. Los txicos que forman partculas coloidales, que son atrapadas por clulas especializadas del sistema reticuloendotelial (SRE) de los rganos y tejidos. Los cationes tri y tetravalentes (lantano, cesio, hafnio) se distribuyen en el SRE de los tejidos y rganos. 4. Los txicos que presentan una fuerte afinidad por los huesos y el tejido conectivo (elementos osteotrpicos o buscadores de hueso), como los cationes divalentes (por ejemplo, calcio, bario, estroncio, radn, berilio, aluminio, cadmio o plomo).ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

Acumulacin en tejidos ricos en lpidos

Retencin en el sistema reticuloendotelial

En cada tejido y rgano hay un determinado porcentaje de las clulas que est especializado en la actividad fagocitaria, es decir, en capturar microorganismos, partculas, coloides, etc. Es lo que se llama el sistema reticuloendotelial (SRE), que comprende clulas tanto fijas como mviles (fagocitos). Estas clulas estn presentes en forma no activa. El incremento del nmero de esos microbios o de esas partculas activa las clulas hasta llegar a un punto de saturacin. Las txicos en forma de coloides son capturados por el SRE de los rganos y tejidos. La distribucin depende del tamao de las partculas coloidales. Las mayores se retienen preferentemente en el hgado. Cuando son de menor tamao, se produce una distribucin ms o menos uniforme entre el bazo, la mdula sea y el hgado. La eliminacin de los coloides desde el SRE es muy lenta, aunque las partculas pequeas se eliminan algo ms deprisa.

Acumulacin en los huesos

Se han identificado unos 60 elementos que son osteotrpicos, es decir, buscadores de hueso. Los elementos osteotrpicos pueden dividirse en tres grupos: 1. Elementos que representan o sustituyen a componentes fisiolgicos del hueso. De veinte de ellos hay cantidades considerables, mientras que los dems estn presentes como elementos traza. En condiciones de exposicin crnica, tambin pueden penetrar en la matriz mineral de las clulas seas metales txicos como el plomo, el aluminio y el mercurio. 2. Los elementos alcalinotrreos y otros elementos que forman cationes y que tienen un dimetro inico similar al del calcio son intercambiables con ste en el mineral seo. Asimismo, algunos aniones son intercambiables con aniones (fosfato, hidroxilo) del mineral seo.33.13TOXICOCINETICA

33.13

33. TOXICOLOGIA

En el hombre estndar de 70 kg , alrededor del 15 % del peso corporal es tejido adiposo, proporcin que con la obesidad puede llegar hasta el 50 %. Pero esa fraccin lpida no est distribuida de manera uniforme. El cerebro (SNC) es un rgano rico en lpidos, y los nervios perifricos estn rodeados por las clulas de Schwann, ricas en lpidos, que constituyen la llamada vaina de mielina. Todos estos tejidos se prestan a la acumulacin de txicos lipfilos. En este compartimento se pueden distribuir numerosos txicos no electrlitos y no polares que tengan un coeficiente de particin de Nernst adecuado, as como numerosos disolventes orgnicos (alcoholes, aldehdos, cetonas, etc.), hidrocarburos clorados (incluidos insecticidas organoclorados como el DDT), algunos gases inertes (radn), etc. En el tejido adiposo se acumulan txicos debido a su escasa vascularizacin y a su menor velocidad de biotransformacin. En este caso la acumulacin de txicos puede ser una especie de neutralizacin temporal, pues no hay dianas para el efecto txico. No obstante, siempre hay un peligro potencial para el organismo, pues los txicos presentes en este compartimento pueden volver a la circulacin. El depsito de txicos en el cerebro (SNC) o en el tejido rico en lpidos de la vaina de mielina del sistema nervioso perifrico es muy peligroso. Los neurotxicos se depositan aqu directam

enciclopedia oit tomo 1 capítulo 33. toxicología

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