el tratamiento de la dm2 desde una nueva perspectiva:ideglira · de dosis vs. adición de iasp ......
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El tratamiento de la DM2 desde una nueva
perspectiva:IDegLira
Dr. Diego Fernández GarcíaServicio Endocrinología y Nutrición
Hospital Virgen de la Victoria, Málaga
2ASCARICA 2016
No tengo ningún conflicto de interés…
50% de mi tiempo asistencial estádedicado a personas con diabetes
De éstos, un alto porcentaje sonDM‐2 con basal o multidosisasociada a OBESIDAD
Menos del 50% consigue objetivos
La realidad de mi consulta …
Hipócrates460-370 aCHipócrates460-370 aC
“Primun non nocere. ”
Caso clínico ¿ HbA1c ≥ 1.6%? ¿cómo?Caso clínico ¿ HbA1c ≥ 1.6%? ¿cómo?
HbA1C como predictor de hipoglucemia
Weinstock et al, J Clin Endocrinol Metab 98: 3411–3419, 2013
CR
.MO
RA
LES
2
Un mejor cumplimiento se asocia a mejor control
HbA
1caj
usta
da
5.2
6.8
8.8
4.0
7.6
8.4
7.2
5.6
4.4
Adherencia (%)1000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
8.0
6.06.4
4.8
Cada 10% de incremento en la adherencia al ADOs se asoció con una disminución en la HbA1c de un 0,1% (p=0,0004)
Asociación entre HbA1c y adherencia, ajustada para HbA1c basal y pauta de antid. oral
21:00Características del fármaco idealDM2: mejor adherencia si se consigue pérdida ponderalCaracterísticas del fármaco idealDM2: mejor adherencia si se consigue pérdida ponderal
DEMASIADAS NORMAS ?
Consensos previos a 2012-2013Basados en insulin-resistencia y disfunción de célula β
La complejidad de la fisiopatología de la diabetes puede beneficiarse de un enfoque que se dirija a varios órganos
Tejido adiposoActivación del receptorde insulina
Músculo esqueléticoEliminación de la glucosa
HígadoProducción de glucosa hepática
GLP-1, péptido 1 similar al glucagón; *en estudios con animalesBaggio, Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57
CerebroIngesta energéticaSaciedadAprendizaje y memoria*Neuroprotección
HígadoProducción de glucosa hepática
PáncreasSecreción de insulina y glucagóndependiente de la glucosa Síntesis de la insulinaMasa de células Beta*
CorazónCardioprotecciónFunción cardíaca
Tracto GIVaciado gástrico
Análogo de GLP-1
Insulina Basal
Cambios en HbA1c (Global vs Otras terapias)
Eng C, Lancet, 2014
Eng C, Lancet, 2014
Hipos (Globlal, vs otras terapias)
Eng C, Lancet, 2014
Peso (Global, vs otras terapias)
Basal + aRGLP vs Basal/Plus: HbA1c
-0,74 -0,7
-0,39
-0,7 -0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,
aRGLP1 Basal/Plus
Liraglutida Aspártica Lixisenatida Glulisina
HbA
1c (
%)
BEGI N VI CTOZA ADD ON GET GOAL DUO 2
Basal + aRGLP vs Basal/Plus: PESO
-2,8
-0,6
0,9 1,
-3,4
-2,3
-1,1
0,
1,1
2,3
aRGLP1 Basal/Plus
Liraglutida Aspártica Lixisenatida Glulisina
Peso
(Kg)
BEGI N VI CTOZA ADD ON GET GOAL DUO 2
-3,7 Kg - 1,6 Kg
Basal + aRGLP vs Basal/Bolo: HbA1c
-1,1
-0,9 -0,7
-1,1
-0,7
-0,9
-1,4
-1,1
-0,8
-0,6
-0,3
0,
aRGLP1 Bolos (x3)
HbA
1c (
%)
Exenat ( X2 ) / lispro ( X3 ) Albiglut ida/ lispro ( X3 ) Lix isenat ida/ Glulisina ( X3 )
4 B HARMONY 6 GET GOAL DUO 2
Basal + aRGLP vs Basal/Bolo: Peso
-2,5
-0,7 -0,6
2,1
0,8 1,4
-3,
-1,5
0,
1,5
3,
aRGLP1 Basal/Bolo
• Exenat (X2)/lispro (X3) Albiglu da/ lispro (X3) Lixisena da/ Glulisina (X3)
4 B HARMONY 6 GET GOAL DUO 2
Peso
(Kg)
- 4 ,6 - 1 ,5 - 2
SWITCH 2 – Fase 3b
* Maintenance phaseBMI, body mass index; IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine (U100); OAD, oral antidiabetic drugs; OD, once daily; T2D,type 2 DMCompany Announcement, 29 January 2016; Clinicaltrials.gov number: NCT02030600
Se pueden mejorar los análogos lentos?
[A. rGLP-1 + Insulina basal]Insulina Degludec + Liraglutida en combinación fija[A. rGLP-1 + Insulina basal]Insulina Degludec + Liraglutida en combinación fija
1 U I Deg + 0 .0 3 6 m g liraglut ida
1 Unidad
1 0 U I Deg + 0 .3 6 m g liraglut ida
1 0 Unidades
2 0 U I Deg + 0 .7 2 m g liraglut ida
2 0 Unidades
5 0 U I Deg + 1 .8 m g liraglut ida
5 0 Unidades Li
ragl
utid
a
1.8 mg
50 U
Insulina degludec
1 U IDegLira = 1 U insulina degludec + 0.036 mg liraglutida
50 u 1.8 mg
33 u 1.188 mg
17 u 0.612 mg
I DegLira
IDegLira: Programa de Desarrollo Clínico (DUAL)
DUAL I IDegLira
comparado con los monocomponentes añadidos
a ADO
DUAL I I IDegLira comparado con
IDeg en pacientes tratados previamente con insulina basal
DUAL I I I Cambio de un tratamiento diario con AR de GLP-1 vs.
Terapia sin cambios
DUAL I V Adición de IDegLira a SU
vs. placebo
DUAL V IDegLira vs. optimización de
insulina basal
DUAL intensificación
( DUAL V ext .) Intensificación a >50 U
de dosis vs. adición de IAsp
DUAL VI Titulación sencilla
Titulación de una vs. dos veces a la semana
Ensayos en fase3 a Ensayos en fase 3 b
en progreso
Finalizado Estado del ensayo
Datos no comunicados
Datos comunicados Estado de com unicación:
ESCENARIOS CLÍNICOS
IDegLira en pacientes con una glucemia no controlada con ADO: – DUAL I y IV
IDegLira en pacientes con una glucemia no controlada con GLP-1 RA: – DUAL III
IDegLira en pacientes con una glucemia no controlada con insulina basal :– DUAL II and V
DUAL I extensión: IDegLira vs Ideg vs Liraglutida (52 Semanas)
Objetivo principal
Confirmar la superioridad de Xultophy sobre Victoza y la no‐inferioridad de Xultophy frente a la Tresiba conrespecto a la variación de la HbA1c entre el nivel basal y la semana 26.
Objetivo secundario
Confirmar la superioridad de Xultophy frente Tresiba después de 26 semanas de tratamiento en:•GPA•número de episodios hipoglucémicos confirmados•AMG de 9 puntos•Dosis diaria de insulina•Episodios hipoglucémicos confirmados•Control del peso corporal•Acontecimientos adversos
Objetivos 24
DUAL I extensiónDiseño del estudio
*Singapore, age ≥21 yearspio, pioglitazone Gough et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014:2;885–93; Gough et al. Diabetes Obes Metab 2015; doi: 10.1111/dom.12498
Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data p values are from an ANCOVA model; EOT, end of treatmentGough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR
IDegLira (n=833)
IDeg (n=413)
Liraglutide (n=414)
Week 26 Week 52
5,65,86,06,26,36,56,76,97,17,37,57,77,88,08,2
-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time (weeks)
HbA
1c(%
)
0.0
7.1%
6.9%
6.4%
∆HbA1c EOT
−1.21%
−1.40%
−1.84%*
*p<0.0001 vs. IDeg and vs. liraglutide
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL I: HbA1c
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL I: HbA1c
-4
-2
-1
1
3
-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed dataEstimated treatment differences and p values are from an ANCOVA modelGough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR
Cha
nge
in b
ody
wei
ght
(kg)
Time (weeks)
IDegLira (n=833)
IDeg (n=413)
Liraglutide (n=414)
Week 26 Week 52
−2.80 kg p<0.0001
2.66 kgp<0.0001
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL I: Peso[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL I: Peso
0,00
0,75
1,50
2,25
3,00
0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52,
Time (weeks)
Rate ratio: 8.52
p<0.0001
Rate ratio: 0.63
p<0.0001
Cumulative hypoglycaemia data are from safety analysis set (SAS). Rate ratios and p values are from a negative binomial model using FAS. HbA1c data are mean from FAS with LOCFGough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR
6.9%
6.4%
HbA1c
7.1%Cum
ulat
ive
epis
odes
per
sub
ject
IDegLira (n=825)
IDeg (n=412)
Liraglutide (n=412)
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL I: Hipoglucemia[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL I: Hipoglucemia
2610xx iPro: V2 (HbA1c 8.4%) - V28 (HbA1c 5.8%)
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL I: un paciente de Mezquita-Raya[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL I: un paciente de Mezquita-Raya
DUAL IV: IdegLira en Pacientes Previamente Tratados con SU
Objetivo principalConfirmar la superioridad de Xultophy® en comparación con el placebo en el control de laglucemia como tratamiento añadido en pacientes con diabetes tipo 2 no tratados previamentecon insulina y cuya glucemia no estaba controlada con SU con o sin metformina después de 26semanas de tratamiento
Objetivo secundarioComparar la eficacia y seguridad generales de la adición de Xultophy® y placebo en pacientes condiabetes tipo 2 no tratados previamente con insulina y cuya glucemia no estaba controlada conSU con o sin metformina después de 26 semanas de tratamiento
Objetivos
DUAL IVDiseño del estudio
FPG self-measured using a glucometer calibrated to convert blood glucose measurements to plasma glucose values. Titration adjustments performed twice weekly.FPG, fasting plasma glucose; IDegLira, insulin degludec/liraglutide combination; SU, sulphonylurea
Rodbard et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A255-A256; abstract 1003-P
DUAL IVPrincipales evidencias clínicas
Severe hipoglucemia in two IDegLira subjects‡
‐1,5
‐1,6
‐1,2
‐0,8
‐0,4
0,0 –0.5
p<0.0001 ‐1,1
‐0,8
‐0,4
0,0
0,4
0,8
–1.0
0.5
Cha
nge
in H
bA1c
(%
)
Cha
nge
in w
eigh
t (k
g)
0
1
2
3
4
1.3
3.5
hipo
gluc
emia
rat
e (a
cont
ecim
ient
os/
patie
nt-y
ear)
IDegLira Placebo IDegLira Placebo
IDegLira Placebo
HbA1 c Peso Hipoglucem ia confirm ada
EOT HbA1c
6.4% 7.4%
p<0.001
p<0.0001
DUAL III: IdegLira en Pacientes Previamente tratados con GLP1 AR
Objetivo principalConfirmar la superioridad de Xultophy® en comparación con el placebo en elcontrol de la glucemia como tratamiento añadido en pacientes con diabetes tipo2 no tratados previamente con insulina y cuya glucemia no estaba controlada conGLP1 AR con o sin metformina después de 26 semanas de tratamientoObjetivo secundarioComparar la eficacia y seguridad generales de la adición de Xultophy® y placeboen pacientes con diabetes tipo 2 no tratados previamente con insulina y cuyaglucemia no estaba controlada con GLP1 AR con o sin metformina después de 26semanas de tratamiento
Objetivos 25
DUAL IIIDiseño del estudio
Insulin-naive patients with
type 2 diabetes (N=438)
IDegLira: Start ing dose:
16 dose steps (16 U IDeg + 0.6 mg liraglutide)
Maxim um dose 50 dose steps (50U insulin degludec and 1.8 mg liraglutide)
Titrate to glycaemic target of 4–5 mmol/L
(72–90 mg/dL)
Randomised 2:1
0 26
Unchanged GLP- 1 RA + m et form in ± pio ± SU ( n= 1 4 6 )
I DegLira + m et form in ± pio ± SU ( n= 2 9 2 )
Criterios de inclusión
Type 2 diabetes GLP‐1 (max dose) + met ± pio ± SU HbA1c 7.0–9.0% Age ≥18 years BMI ≤40 kg/m2
27 semana Follow-up End of trial
DUAL IIIPrincipales evidencias clínicas
‐1,4
‐1,1
‐0,7
‐0,4
0,0 –0.3
p<0.001 ‐2
‐1
0
1
2
2
–0.8
2.0
Cha
nge
in H
bA1c
(%
)
Cha
nge
in w
eigh
t (k
g)
0
1
2
3
4
0.1
2.8
hipo
gluc
emia
rat
e (a
cont
ecim
ient
os/
patie
nt-y
ear)
IDegLira Unchanged GLP-1RA
IDegLira Unchanged GLP-1RA
IDegLira Unchanged GLP-1RA
HbA1 c Peso Hipoglucem ia confirm ada
–1.3
EOT HbA1c
6.4% 7.4%
p<0.001
Severe hipoglucemia in one IDegLira subject‡
‡Severe: An episode requiring assistance from another person to actively administer carbohydrate, glucagon or other resuscitative actions
p<0.001
IDegLira in subjects uncontrolled on a GLP-1RAResumen princiaples evidencias del DUAL III
GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonistLinjawi et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A255; abstract 1002-P
End- of- t r ial HbA1 c ( % )
DUAL I I I
6 .4
7.8
GLP‐1 switch
Change in HbA1 c ( % )
DUAL I I I
GLP‐1 switch
- 1 .3
Change in body w eight ( kg)
DUAL I I I
GLP‐1 switch
2 .0
hipoglucem ia ( acontecim ientos/ subject -year)
DUAL I I I
GLP‐1 switch
2 .8
ÁC1
Diapositiva 38
ÁC1 Traducir Águeda Calderón; 28/08/2015
DUAL II: IdegLira en Pacientes Previamente Tratados con Insulina Basal
Objetivo principalConfirmar la superioridad de Xultophy® vs. Tresiba® en el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2Objetivo secundarioComparar los parámetros globales de eficacia y seguridad de Xultophy® y Tresiba® después de 26 semanas de tratamiento en los siguientes criterios de valoración:
•GPA•AMG de 9 puntos•Dosis diaria de insulina•Hipoglucemia•Peso corporal•Acontecimientos adversos
Objetivos 23
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL II: diseño[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL II: diseño
Buse J et al. IDF 2013: OP-0082
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL II: HbA1c
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL II: HbA1c
5,5
6,4
7,3
8,1
9,0
9,9
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Time (weeks)
HbA
1c (
%)
0.0
-1.90% 6.9%
p<0.0001
∆ HbA1 C EOT
8.0% -0.89%
IDeg (n=199)
IDegLira (n=199)
Buse J et al. IDF 2013: OP-0082
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL II: Peso[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL II: Peso
-3,5
-2,8
-2,2
-1,5
-0,8
-0,2
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Cha
nge
in b
ody
wei
ght
(kg)
−2.51 kg p<0.0001
Time (weeks)
IDeg (n=199)
IDegLira (n=199)
Absolute change in m ean body w eight
0.0 kg
-2.7 kg
Buse J et al. IDF 2013: OP-0082
[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL II: Hipoglucemia[A. rGLP-1 + Insulina basal]IDegLira – DUAL II: Hipoglucemia
0,0
0,1
0,3
0,4
0,6
0,7
0,8
1,0
1,1
1,3
1,4
0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26,
Rate ratio: 0.66 p=0.13
Cum
ulat
ive
epis
odes
pe
r su
bjec
t IDegLira (n=199)
IDeg (n=199)
Time (weeks)
DUAL VDiseño del estudio
DUAL VHbA1c over time
Mean observed values with error bars (standard error mean) based on full analysis set and LOCF imputed data Treatment difference is estimated from an ANCOVA analysis while ∆ values are observed LOCF‐‐‐ADA/EASD HbA1c target <7.0%; AACE HbA1c target ≤6.5% AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ADA, American Diabetes Association, EASD, European Association for the Study of DiabetesBuse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43‐A44; abstract 166‐OR
5,5
6,4
7,3
8,1
9,0
‐2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
7.1%
6.6% HbA
1c (
%)
Time (semanas)
IDegLira (n=278)
IGlar (n=279)
EOT
Treatment difference: –0.59%; p<0.001
∆ HbA1 C
–1.81%
–1.13%
0.0
DUAL VSujetos que alcanzan objetivos de control
Values are based on full analysis set and LOCF imputed dataOdds ratios (IDegLira/IGlar) are from a logistic regression modelBuse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43‐A44; abstract 166‐OR
71,6
54,3
38,8
47,
29,4
12,2
0,
25,
50,
75,
100,
OR: 3.45 [2.36;5.05];
p<0.001 OR: 3.24 [2.24;4.70];
p<0.001 OR: 5.53
[3.49;8.77]; p<0.001
Perc
enta
ge o
f su
bjec
ts ac
hiev
ing
targ
ets
(%)
IDegLira (n=278)
IGlar (n=279)
HbA1c <7% HbA1c <7% without hipoglucemia
HbA1c <7% without hipoglucemia
and weight gain
DUAL VCambios en peso
Mean observed values with error bars (standard error mean) based on full analysis set and LOCF imputed dataTreatment difference is estimated from an ANCOVA analysis while ∆ values are observed LOCFBuse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43‐A44; abstract 166‐OR
‐2,6
‐1,3
0,0
1,3
2,6
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
IDegLira (n=278)
IGlar (n=279)
Treatment difference: –3.2 kg; p<0.001
Cha
nge
in b
ody
wei
ght
(kg)
+1.8 kg
–1.4 kg
Time (semanas)
DUAL VDosis diaria de insulina
*There was no maximum dose for IGlarMean observed values with error bars (standard error mean) based safety analysis set and LOCF imputed dataTreatment difference is estimated from an ANCOVA analysisBuse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR
IDegLira (n=278)
IGlar (n=279)
0
18
35
53
70
0 7 13 20 26
Dos
e (u
nits
)
Time (semanas)
Treatment difference:
–25.47 units p<0.001
41 units
66 units
EOT
DUAL VHipoglucemia confirmada
Mean cumulative function based on safety analysis setTreatment ratio is estimated from a negative binomial model based on full analysis setBuse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR
0,0
0,6
1,3
1,9
2,5
0, 6,5 13, 19,5 26,
Num
ber
of e
piso
des
per
subj
ect Treatment
ratio: 0.43
p<0.001
Time (semanas)
IDegLira (n=278)
IGlar (n=279)
IDegLira IGlar
HbA1c semana 26 6.6% 7.1%
• En los cinco estudios finalizados, IDegLira redujo la HbA1c media por debajo del 7% (6,4-6,9%)
• La reducción media de la HbA1c con IDegLira osciló entre 1,3% y 1,9%
• IDegLira provocó una pérdida de peso en pacientes cuya enfermedad no estaba controlada con insulina basal y no causó ningún efecto en el peso (±0,5 kg) después de ADO. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con un AR de GLP-1 ganaron 2 kg de peso con IDegLira
• IDegLira tuvo un riesgo bajo de hipoglucemia que osciló entre 1,5-3,8 acontecimiento/paciente-años de exposición
• IDegLira se toleró bien con un perfil de acontecimientos adversos que se corresponde con el de sus componentes individuales.
Conclusiones
Buse et al. Diabetes Care 2014;37:2926–33; Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR; Linjawi et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A255; abstract 1002-P; Gough et al. Diabetes Obes Metab 2015; doi: 10.1111/dom.12498; Xultophy® Summary of product characteristics (SmPC), 2014; Rodbard et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A255-A256; abstract 1003-P