el adn bajo el efecto solar

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  • 36 INVESTIGACIN Y CIENCIA, agosto 2012

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    El ADN bajo el efecto del solLos mecanismos fotoqumicos que alteran el ADN de las clulas cutneas durante la exposicin solar aumentan el riesgo de cncer de piel

    B I O Q U M I C A

    L bronceada se practica en Europa desde principios del siglo . Hasta el siglo , la tez plida consti-tua una prueba de pertenencia a la aristocracia; las clases obrera y campesina, que desempeaban su actividad al aire libre, presentaban la tez bronceada. Ms tarde, la revolucin industrial conllev la reclusin de los obreros en las fbricas, lejos del sol, mientras que las clases sociales aco-modadas redescubran el turismo de balneario. En 1936, con la aparicin de las vacaciones pagadas, la piel bronceada se con-virti en un fenmeno de moda.

    Se descubrieron entonces los efectos perniciosos de la expo-sicin prolongada al sol y el peligro de las quemaduras solares. En efecto, los rayos ultravioleta del sol provocan cncer de piel. Se cambi la formulacin de las cremas solares (que surgieron [d[bZ[Y[d_eZ['/(&fWhWYedl[hj_hbWi[d[YWY[ibjheiYed-tra los rayos ultravioleta B, ya que se crea que solo esta peque-a parte del espectro solar resultaba perjudicial para la piel. Pero mediante qu mecanismos?

    Desde el decenio de los sesenta del siglo se han venido estudiando los efectos de los rayos ultravioleta sobre el ADN (el portador de la informacin gentica) de las clulas cutneas. Se

    Las radiaciones ultravioleta del sol provocan lesiones en el ADN que pueden dar lugar a mutaciones ge-nticas.

    Hasta ahora, se crea que los rayos ultravioleta B eran los ms perjudi-ciales, al desencadenar reacciones qumicas entre las bases del ADN.

    Sin embargo, aunque son menos absorbidos por el ADN, los rayos ultravioleta A provocan lesiones similares.

    La identificacin de estos daos o fotoproductos en el ADN ayuda a comprender mejor la aparicin de mutaciones y del cncer de piel.

    E N S N T E S I S

    Thierry Douki, Jean-Luc Ravanat, Dimitra Markovitsi y velyne Sage

    Thierry Douki es bioqumico del Comisariado de la Energa Atmica de Francia (CEA) y dirige el Laboratorio de Lesiones de los cidos Nucleicos en Grenoble, donde Jean-Luc Ravanat trabaja tambin como bioqumico del CEA. Dimitra Markovitsi es fotoqumica del CNRS y dirige el Laboratorio Francis Perrin en el CEA de Saclay. velyne Sage es biloga del CNRS en el Laboratorio de Biologa de las Radiaciones, en el Instituto Curie de Orsay.

  • Agosto 2012, InvestigacionyCiencia.es 37

    Los rayos ultravioleta A, B y C del sol alteran las bases del ADN. Los ultravioleta C (UVC) son los ms energticos y los ms absorbidos por el ADN, pero la atmsfera los refleja por completo: no consiguen llegar a la Tierra. Tan solo un peque-o porcentaje de los ultravioleta B (UVB) y alrededor del 30 por ciento de los ultravioleta A (UVA) atraviesan la atmsfe-ra, de manera que la radiacin que incide sobre la superficie terrestre est compuesta por un 95 por ciento de UVA y un 5 por ciento de UVB. Aunque ambos resultan menos perjudicia-les para el ADN de las clulas cutneas que los UVC, desen-cadenan reacciones qumicas que generan fotoproductos. Ade-ms, los UVA favorecen la formacin de radicales libres. Estas molculas (fotoproductos y radicales libres) pueden provocar mutaciones e incluso cncer.

    Rayos ultravioleta B yyDm

    Rayos ultravioleta A yyDm

    Rayos ultravioleta A Dm

    Rayos ultravioleta B Dm

    ADN

    BaseEsqueleto del ADNClula cutnea daada

    Radicales libres

    Fotoproducto

    Unin entre mUDy

    Ncleo

    Rayos ultravioleta C

    2DmD` solar

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    descubri que los rayos ultravioleta B (UVB) creaban enlaces entre determinados tomos de la molcula de ADN, mientras que los ultravioleta A (UVA) actuaban de forma indirecta, al al-terar diversos componentes celulares. El efecto de los ltimos se asociaba sobre todo al envejecimiento de la piel. Por lo tan-to, los UVB, aunque menos abundantes en la radiacin solar que incide sobre la piel, parecan los ms peligrosos.DeeXijWdj["Z[iZ[dWb[iZ[bWZYWZWZ[beidel[djWi[h[-

    conoce tambin el impacto de los UVA: no solo representan una parte importante del espectro de la radiacin solar que alcan-za la piel sino que, adems, se ha visto que pueden provocar tu-mores en animales de laboratorio. Asimismo, en fecha ms re-ciente hemos demostrado que en el ADN generan el mismo tipo de enlaces qumicos que los UVB, alteraciones que pueden dar lugar a mutaciones genticas, e incluso cncer.

    LA POBLACIN EXPUESTA AL SOLEn 2008, un estudio sociolgico de la Seguridad Social y del Ins-tituto Nacional de la Salud y la Investigacin Mdica de Francia demostraba que, si bien la mayora de la poblacin reconoca los riesgos asociados a la exposicin solar, su comportamiento en bWifbWoWideh[[`WXWjWbYh[[dY_W0c[deiZ[bWj[hY[hWfWhj[i[protega y la mayora tomaba el sol durante las horas del da de mayor irradiacin. No sorprende por tanto que, en Europa, el nmero de casos de cncer de piel aumente entre un cinco y un siete por ciento anual y que, en Francia, se diagnostiquen al ao 90.000 nuevos casos y fallezcan 1300 personas. Cmo provocan cncer las radiaciones ultravioleta?

    El ADN posee una estructura qumica compleja que le per-c_j[h[fb_YWhi[[bc[dj[ojhWZkY_hi[[dfhej[dWi$;ij|\ehcW-do por bases nitrogenadas o nucleotdicas (adenina, citosina, guanina y timina) unidas a un esqueleto de azcares y fosfa-tos. Y se compone de dos hebras enrolladas en forma de doble hlice. Sin embargo, numerosos agentes qumicos o fsicos pue-den daar las bases o el esqueleto. A veces, tales daos se tra-ZkY[d[dckjWY_ed[i"[iZ[Y_h"[dceZ_YWY_ed[iZ[bW_d\ehcW-cin gentica. Las clulas afectadas pueden empezar a multipli-

    carse de forma incontrolada, la primera etapa de los mecanismos que dan lugar al cncer.

    La radiacin ultravioleta tiene, por consiguiente, la capaci-dad de alterar el ADN. La presencia de esos rayos en la luz so-lar contribuye en gran medida a los problemas que esta oca-siona en la salud pblica. Causan la mayora de los tumores cu-tneos: los carcinomas y los melanomas. Los segundos, los menos frecuentes (menos del diez por ciento de los tumores cutneos), despiertan especial preocupacin por dos motivos: por un lado, las clulas del melanoma se propagan fcilmente y forman metstasis; por otro, todava no existe ningn tra-tamiento contra ellos.

    Desde hace tiempo se estudian los daos de la radiacin ul-jhWl_eb[jWieXh[[b7:D1beifh_c[heijhWXW`eiZWjWdZ[dWb[ide los aos cincuenta. Se sabe que por efecto de la radiacin, las bases del ADN reaccionan y forman fotoproductos, pero to-dava no se conocen todas las etapas del proceso.

    Los rayos ultravioleta del sol estn constituidos por foto- nes con una amplia gama de energa. Los ultravioleta C (UVC), que presentan las menores longitudes de onda (entre 200 y 280 nanmetros), son los ms energticos y los que el ADN ab-iehX[YedcWoeh[YWY_W$BeiKL8[djh[(.&o)(&dWdc[-tros) y los UVA (entre 320 y 400 nanmetros) poseen menos energa que los UVC. Pero la capa de ozono de la atmsfera im-pide el paso de los UVC emitidos por el sol, de una gran mayo-ra de los UVB y de dos terceras partes de los UVA. La luz so-bWhgk[WbYWdpWbWikf[hY_[j[hh[ijh[Yedj_[d["fehjWdje"kd95 por ciento de radiacin UVA y un cinco por ciento de UVB, porcentajes que varan en funcin de la hora del da, la latitud y la altitud.

    FOTONES QUE ALTERAN EL ADNLa longitud de onda de la radiacin incidente determina la na-turaleza de los daos causados en el ADN y, por tanto, las con-i[Yk[dY_WiX_eb]_YWi$DejeZWibWiceZ_YWY_ed[iZ[b7:Dh[-sultan perjudiciales y no todas son eliminadas por los sistemas Y[bkbWh[iZ[h[fWhWY_dZ[b][decWYedbWc_icW[YWY_W$

    Adems, el ADN presenta un mxi-mo de absorcin en la regin de los ra-yos UVC (a 257 nanmetros), absorcin que disminuye en los UVB y que se vuelve an ms dbil en los UVA. Los UVC son, pues, los ms absorbidos, Wkdgk[jWcX_dbeic|ih[[`WZeifehla atmsfera hacia el espacio. Por el contrario, los UVA son los menos ab-sorbidos, pero los que mejor atraviesan la atmsfera y, en consecuencia, los ms abundantes. Ahora bien, al ser absor-bidos por el ADN, los UVB desencade-nan reacciones fotoqumicas entre las bases. Por su parte, los UVA provocan la oxidacin del ADN por medio de me-canismos indirectos.

    En 2003, nuestros equipos del Co-misariado de la Energa Atmica (CEA) en Grenoble y del Instituto Curie de-mostraron que, adems de daar el ADN mediante mecanismos de oxida-cin, los UVA provocaban alteraciones semejantes a las de los UVB. Obtuvi-mos esos resultados en cultivos celula-

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    280240 360 400320

    Longitud de onda (en nanmetros)

    Ultravioleta C Ultravioleta B Ultravioleta A

    y`yymyDU`Dmy%

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    La doble hebra de ADN absorbe, sobre todo, los rayos ultravioleta C. Esta absorcin (azul) es menor en los ultravioleta B y muy dbil en los ultravioleta A. Sin embargo, la luz solar que incide sobre la superficie de la Tierra, desprovista de ultravioleta C, contiene un 5 por ciento de ultravioleta B y un 95 por ciento de ultravioleta A (blanco). Por tanto, aunque es-tos ltimos sean absorbidos en menor medida por el ADN, desencadenan ciertas reaccio-nes qumicas. PO

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    res y, en 2006, en colaboracin con el Instituto de In-l[ij_]WY_dF_[hh[

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    dos de las cuatro bases del ADN se ven afectadas: la timina y la citosina, pertenecientes a la familia de las pirimidinas. Cuando estas se hallan adyacentes en una hebra de ADN se generan en-tre ellas nuevos enlaces covalentes (uniones qumicas fuertes), lo que da lugar a fotoproductos dimricos.

    Por qu las pirimidinas son las nicas que reaccionan cuan-do se encuentran excitadas? Estas presentan un enlace doble entre dos tomos de carbono. En 1958, el equipo holands de R. Beukers y W. Berends describi el primer producto resultante de la redistribucin de los dobles enlaces de dos timinas. Una de esas estructuras, que contiene un anillo de cuatro tomos, es un dmero del tipo del ciclobutano. Tras ese descubrimiento i[_Z[dj_YWhedejhei\ejefheZkYjeioi[fkieZ[cWd_[ijegk[entre dos citosinas, o entre una timina y una citosina, se pro-duca el mismo tipo de reacciones.

    En el ADN se generan, por tanto, un gran nmero de foto-productos. Para detectarlos, se han desarrollado mtodos bio-qumicos, como la fabricacin de anticuerpos de conejo que re-conocen los fotoproductos, y de qumica analtica, que permite separar los fotoproductos del ADN mediante tcnicas cromato-]h|YWi$=hWY_WiW[ieiWlWdY[ifk[Z[YkWdj_YWhi[bW\ehcW-cin de distintos fotoproductos.

    Se ha observado que, bajo los efectos de los rayos ultravio-leta, las secuencias timina-timina y timina-citosina reaccionan ms que las parejas citosina-timina y ci-jei_dW#Y_jei_dW$7Z[c|iZ[_dk_h[dbW[YWY_WZ[bWh[WYY_d"bWi[Yk[dY_WW\[Y-ta tambin a la proporcin entre dme-ros del tipo del ciclobutano y fotoproduc-tos de tipo (6-4). Esta relacin entre los distintos fotoproductos es igual en el ADN puro en disolucin y en las clulas cutneas aisladas: una vez que el fotn ^Wi_ZeWXiehX_Ze"[b[djehdeceZ_YWpoco la fotoqumica del ADN. En cambio, el rendimiento de las reacciones en la piel resulta menor que en las clulas cu-tneas aisladas debido a la pigmentacin del tejido. En efecto, la melanina, un bio-polmero que absorbe las radiaciones ul-travioleta, ejerce un efecto protector: las pieles bronceadas, ms ricas en melani-na, resisten mejor los rayos del sol.7Z[c|iZ[bW[YWY_W[dbW\ehcWY_d

    de fotoproductos, se han determinado otras caractersticas de los daos causa-dos en el ADN. En primer lugar, se sabe que los fotoproductos de la citosina son bastante inestables: al reaccionar con una molcula de agua se convierten en deri-vados del uracilo, una base del ARN, el otro cido nucleico presente en las clu-las. En segundo lugar, que aparecen hete-rogeneidades en la localizacin de los fotoproductos a lo largo de un gen: cier-tas regiones reaccionan ms que otras y, por tanto, presentan mayor cantidad de fotoproductos. Sin duda, este tipo de va-riaciones se deben a efectos estructurales. O^ Woejhei\WYjeh[igk[ceZ_YWdbWh[WY-tividad local, como la presencia de prote-dWi`WZWiieXh[[b7:D$

    DE LA LESIN A LA MUTACINQu ocurre cuando el ADN es alterado y forma fotoproductos? Una cadena de acontecimientos, estudiada tanto en sistemas sencillos como en la piel humana, ha permitido explicar el efec-to biolgico de la radiacin ultravioleta y muchas de las carac-tersticas de los tumores cutneos.

    Para empezar, se demostr que los fotoproductos podan desencadenar la apoptosis celular, una muerte programada que evita la divisin de las clulas que presentan alteraciones en el genoma.

    Por otro lado, desde el decenio de los setenta del siglo se ha venido comprobando, en estudios realizados en cultivos ce-lulares, que las mutaciones del ADN provocadas por las radia-ciones ultravioleta conllevan la formacin de dmeros timina-citosina o citosina-citosina. A comienzos de la dcada de los no-venta, Douglas Brash, de la Facultad de Medicina de Yale, y sus colaboradores descubrieron esas mismas mutaciones en el gen de la protena p53, lo que reforzaba el inters por el efecto de los rayos ultravioleta, ya que en la mayora de los tumores cu-tneos se producen tales mutaciones.

    Ms tarde se determin el modo en que la alteracin del ADN daba lugar a la aparicin de mutaciones. Mediante la sntesis de fragmentos de ADN que contenan lesiones conocidas, se de-mostr que las polimerasas, las enzimas que replican el ADN,

    C O N S E C U E N C I A S

    Qu le ocurre al ADN daado?Bajo los efectos de la radiacin ultravioleta, las bases de ADN sufren una serie de reacciones qumicas. En una de ellas, la timina forma dos enlaces con la citosina y genera un producto del tipo del ciclobutano (a). En el interior de una clula, el ADN daado de este modo puede seguir tres vas. A menudo, el fotoproducto desencadena la muerte de la clula y, en conse-cuencia, l mismo resulta eliminado junto con la clula (b). Con menor frecuencia, provoca una mutacin (c): reacciona con una molcula de agua, de manera que el anillo de la citosina en el fotoproducto se convierte en un derivado del uracilo, una base de estructura similar a la de la timina. Si la clula se divide, este ADN es replicado por enzimas que no reconocen la citosina (porque se ha transformado en uracilo) y la toman por una timina: sintetizan, por tanto, una hebra mutada en la que una timina sustituye a la citosina original. Sin embargo, en las clulas existen sistemas de reparacin (d). Una enzima reconoce el fotoproducto y otras separan las dos hebras del ADN: se elimina la regin lesionada, de manera que otras enzi-mas puedan sintetizar una nueva hebra inalterada.

    ADN

    TiminaCitosina

    2DmD`ultravioleta

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    cometan errores cuando lean la informacin gentica en los lugares donde se hallaban los fotoproductos.

    Cada vez que se divide una clula, su ADN se replica. Nor-malmente, las enzimas de la replicacin copian una hebra de ADN asociando a cada base de la cadena molde una base complementaria en la segunda cadena: a cada timina se le vin-cula una adenina, y a cada citosina, una guanina (y a la inver-sa). Ahora bien, las polimerasas pueden ser engaadas por las citosinas que se han convertido en uracilo en los fotopro-ductos. En efecto, el uracilo se parece mucho a la timina (pero no a la citosina), de manera que durante la sntesis las enzimas incorporan una adenina en la hebra complementaria, en lugar de una guanina.

    Como consecuencia, se observan las siguientes mutacio- nes: cambios de las secuencias timina-citosina en timina-timi-na, y de las secuencias citosina-citosina en timina-timina. Ra-ramente se encuentran mutaciones en las secuencias timina-timina ya que, en cualquier caso, las dos timinas de un dme-ro se hallan asociadas a dos adeninas, estn o no unidas entre s. Adems, si se crean clulas y ratones transgnicos en los que se pueden eliminar uno u otro tipo de fotoproductos, se ha de-mostrado que los responsables de tales mutaciones son, sobre todo, los dmeros del tipo del ciclobutano, no los fotoproduc-tos de tipo (6-4).

    Los rayos UVB resultan por tanto perjudiciales para las clulas (en realidad, hasta ahora, la mayora de los estudios realizados han tenido lugar con los UVB). Sin embargo, to-dos los seres vivos disponen de sistemas de reparacin del ADN. Estos eliminan los fotoproductos y restablecen la se-cuencia original del ADN.

    En los humanos, una serie de protenas se encarga de repa-rar los dmeros en varias etapas. En primer lugar, se localiza el fotoproducto gracias a la deformacin que provoca este en la estructura del ADN. A continuacin, otras protenas cortan la hebra de ADN daada a ambos lados del fotoproducto y dejan [d[bbWkdWXh[Y^W$Fehd"kdWibj_cWifhej[dWih[Yedij_jk-yen la hebra al replicar la regin de ADN que se sita enfrente. Los defectos genticos que inactivan las protenas de ese meca-nismo de reparacin hacen multiplicar por 1000 el riesgo de cncer en los nios afectados por el sndrome xerodermia pig-mentosa, en quienes la exposicin solar resulta muy peligrosa. Lo que constituye una prueba ms del papel de los fotoproduc-tos dimricos en los tumores cutneos.

    OXIDACIN DEL ADN POR LOS UVAA pesar de que los rayos UVA son absorbidos por el ADN en me-nor grado que los UVB, tambin pueden provocar daos en la molcula, e incluso mutaciones. Hace unos treinta aos se pro-

    DESTRUCCIN DEL ADN

    MUTACIN DEL ADN

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    2y``ymym` 3yDD`myDyUDmy%

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    REPARACIN DEL ADN

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    Timina

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    puso una explicacin para ello, la fotosensibilizacin, que supo-ne la intervencin de mecanismos indirectos.

    En ese proceso los fotones no son absorbidos por el ADN, sino por otros constituyentes celulares, como vitaminas o cofac-tores enzimticos. Al interaccionar con un fotn, la molcula fotosensibilizadora pasa a un estado excitado; esta puede reaccionar con molculas adyacentes y desencadenar procesos de oxidacin, fenmeno conocido como estrs oxidativo. En las reacciones de oxidacin intervienen derivados deletreos del oxgeno. La molcula excitada suele transferir su energa al ox-geno molecular (O2) que, a su vez, adquiere un estado excitado denominado oxgeno singlete. Este reacciona fcilmente con compuestos ricos en electrones. Se ha observado que, en el ADN, el oxgeno singlete afecta sobre todo a la guanina. Y en 2004, demostramos que la reaccin del oxgeno singlete con el ADN daba lugar a 8-oxo-7,8-dihidroguanina (8-xoGua).

    Un segundo mecanismo de fotosensibilizacin se produce por la accin de los radicales libres, en especial del radical hidroxi-lo, que posee la capacidad de oxidar las cuatro bases y rompe la cadena de ADN al degradar los azcares. Una ltima va, menos frecuente, consiste en la oxidacin directa del ADN, que tiene lugar cuando la molcula fotosensibilizadora le arranca un elec-trn; una vez ms, ello afecta sobre todo a la guanina.:[dk[le"bWijYd_YWiYhecWje]h|YWioX_egkc_YWif[h#

    miten visualizar los daos del ADN en las clulas expuestas a

    los UVA. La oxidacin de la guanina en 8-oxoGua representa el acontecimiento ms frecuente. Tambin se observan rupturas en la cadena, pero con una probabilidad dos o tres veces me-nor. Las otras tres bases resultan menos daadas que la guani-dW$7Z[c|i"i[^Wfk[ijeZ[cWd_[ijegk[bW\ehcWY_djhWd-sitoria del oxgeno singlete y la produccin de 8-oxoGua supo-nen un 80 por ciento del estrs oxidativo provocado por una irradiacin con UVA.

    La presencia de 8-oxoGua en el ADN da lugar a la mutacin de un par de bases guanina-citosina en timina-adenina. Sin [cXWh]e"[n_ij[kdWh[fWhWY_d[YWpZ[bW.#ene=kW$;bWhi[-nal enzimtico que evita la acumulacin de 8-oxoGua es dis-tinto del que se encarga de reparar los dmeros. La clave resi-de en la ADN-glicosilasa, una enzima que corta los enlaces N-glicosdicos que unen un azcar con una base. Tambin eli-c_dWbWXWi[ceZ_YWZWZ[b7:D"oejhWi[dp_cWij[hc_dWdbWreparacin del ADN mediante la incorporacin de una guani-na inalterada.

    FORMACIN DE FOTOPRODUCTOSPero el efecto de los rayos UVA no se limita al estrs oxidativo, como se haba credo durante mucho tiempo. Uno de los foto-productos dimricos asociados a los UVB, los dmeros del tipo del ciclobutano, forman parte de los daos causados por los UVA en el ADN. Un experimento realizado con bacterias y al-

    E F E C T O S E N L A P I E L

    Los tumores cutneosCon 90.000 nuevos casos cada ao en Fran-cia, los tumores de piel son los ms frecuen-tes. Representan una tercera parte de todos los casos de cncer y el doble de los de mama. Los rayos solares seran responsa-bles de la mayora de los casos. Tal asocia-`xlxDxDUxDxlos tumores se localizaban en las regiones del cuerpo ms expuestas al sol. Por otro lado, los datos epidemiolgicos demuestran un aumento de la frecuencia de este cncer con la irradiacin recibida por los individuos, especialmente aquellos que trabajan al aire libre. Esta tendencia resulta inquietante: desde hace 30 aos se ha producido un ascenso del nmero de casos de cncer de piel en los pases industrializados. Ello se debe al aumento de la exposicin al sol con xx`xD

    De hecho, tras estos datos se esconden numerosas patologas. Los tumores cut-neos surgen a partir de las clulas de la capa superior de la piel, la epidermis, sobre las que incide la mayora de la radiacin. Los queratinocitos representan el 90 por ciento de las clulas epidrmicas. Sintetizan la que-DDjDxDUDxUxxagua que protege e impermeabiliza la piel. Tales clulas se ven alteradas en la mayor parte de los tumores, como en los carcino-

    mas basocelulares, que afectan a los quera-tinocitos ms profundos de la epidermis, en su capa basal. Los carcinomas basocelula-res son los ms frecuentes (ms del 80 por ciento de los tumores cutneos). Se locali-zan fcilmente, se extirpan mediante ciru-ga y no dan lugar a metstasis.

    Menos frecuentes, los carcinomas espi-nocelulares (que se desarrollan en los que-ratinocitos de la capa espinosa, localizada por debajo de la capa basal de la epidermis) revisten mayor gravedad, ya que a veces ori-ginan metstasis. En los melanocitos, las clulas epidrmicas que sintetizan la mela-nina y contribuyen al bronceado de la piel, se origina un tipo de cncer ms infrecuente pero muy grave: el melanoma. Estos tumo-res producen numerosas metstasis en el organismo, incluso durante las primeras eta-pas de su desarrollo.

    Adems, hoy en da no existe ningn tra-tamiento eficaz contra los melanomas y la mortalidad causada por ellos es elevada. Sin embargo, en junio de 2011, el equipo de Corinne Bertolotto, del Instituto Nacio- nal de la Salud y de la Investigacin Mdi- ca (INSERM) de Niza, demostr por qu los melanomas suelen ser tan resistentes a la xDDxlx`xUxmedicamentos. Estas molculas atacan de- terminadas formas mutadas de las protenas responsables del crecimiento incontrolado de las clulas en los melanomas. Solo surti-ran efecto en los pacientes que portan las mutaciones pero, en la mitad de los casos, dan lugar a una disminucin importante y rpida del nmero de clulas tumorales.Melanoma

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    gunos datos dispersos ya haban apuntado en ese sentido; pero nuestros equipos lo corroboraron a mediados del decenio de 2000 al demostrar que los UVA daban lugar a una mayor fre-cuencia de dmeros que de productos de oxidacin.7Z[c|i"beijhWXW`eiZ[ejhei]hkfei^WdYedhcWZegk[

    los dmeros de pirimidina intervienen en la aparicin de muta-ciones en clulas humanas expuestas a rayos UVA. Nuestros equipos han demostrado tambin que la proporcin de los di-l[hiei\ejefheZkYjeiZ_ch_YeiZ_[h[Z[bWeXj[d_ZWYedbeiUVB: no se observan fotoproductos de tipo (6-4) y se forman muy pocos dmeros de citosina; la gran mayora corresponde a dmeros de timina, y los dmeros timina-citosina representan apenas el diez por ciento del total. Estas proporciones aparecen

    en todos los tipos celulares. Adems, al contrario de lo que su-cede con los UVB, la piel protege poco contra la formacin de dmeros asociada a los UVA, ya que la melanina absorbe menos estos rayos.

    El ADN de las clulas expuestas a rayos UVA presenta por tanto una fotoqumica singular: la absorcin de esos fotones por el cido nucleico, aunque dbil, genera numerosos fotopro-ductos. La distinta naturaleza de los daos causados por los UVA y los UVB se debera as a la diferencia entre los estados excitados iniciales del ADN.

    LAS CREMAS SOLARESLos resultados expuestos poseen una especial relevancia. Aun-gk[bW\ehcWY_dZ[Zc[heifehbeiKL7h[ikbj[c[dei[Y_[d-te que la derivada de los UVB, la predominancia de los prime-ros en la luz solar que nos alcanza hace pensar que una fraccin nada despreciable de los fotoproductos mutagnicos proviene de esa regin del espectro. Los datos subrayan tambin las pro-piedades genotxicas de los UVA, que pueden originar mutacio-nes e incluso cncer.

    El riesgo cancergeno de los UVA y su importante contribu-cin al envejecimiento cutneo han llevado a los legisladores a imponer en las cremas solares que se comercializan una foto-proteccin contra esa regin del espectro solar. La comprensin del poder cancergeno de los UVA ha dado lugar a otro cambio: el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cncer ha incluido en la lista de agentes cancergenos los equipos de bron-Y[WZeWhj_Y_WbYedKL7$;b?dij_jkjeDWY_edWbZ[b9|dY[h[d