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Eje Córtico-Límbico-Eje Córtico-Límbico-Hipotálamo-Hipófiso-Hipotálamo-Hipófiso-
Tiroideo Tiroideo
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTAANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTAipbi - Instituto de psiquiatría biológica integral
• Los trastornos de la tiroides frecuentemente se asocian con trastornos mentales
• Pueden inducir trastornos del ánimo y de la función intelectual, desde leves déficits cognitivos y disforia a psicosis y delirium
• Estos trastornos habitualmente revierten al volver al eutiroidismo
• Tripéptido que en animales inferiores tiene funciones noradrenérgicas (factor y receptores ampliamente distribuidos en SNC)
• Estimula a la TSH
• Factor liberador de prolactina (PRL)
• Acción directa estimula la liberación de T4
TRHTRH
TRH y conductaTRH y conducta• Antidepresivo per se
• Potencia efecto de antidepresivos, TEC y l-dopa
• Revierte efectos depresores del SNC de etanol, opioides, BZD, fenotiacinas y fenobarbital
• Acción en el despertar en animales que hibernan
TRH e inmunidadTRH e inmunidad
• Los ejes CLHHTT y CLHHPP tienen propiedades inmunoprotectorasLa TRH regula en forma positiva a la PRLPRL
• La IL1, la IL6 y el FNT aumentan la síntesis de somatostatina, inhibiendo así a la TRH
• IFN gamma también la inhibe• Concentraciones altas de FNT correlacionan
con bajas de T3
TSHTSH
• secreción pulsátil con pico nocturno (entre las 00 y las 03 AM)
TIROIDESTIROIDES
• Enzima clave: peroxidasaperoxidasa, que requiere al yodo y a la tiroglobulina como sustratos
• Secreta principalmente T4; secundariamente T3 y T3 reversa (T3r)
• La T4T4 es una prohormona y la T3T3 es activa• Las concentraciones de hormona tiroidea son
muy estables, sin ritmo diurno• La estabilidad hormonal se debe a los
sensibles mecanismos de feed-back
• En el suero, más del 99,5% de T4 y T3 están unidas a globulina de unión a tiroxina (TBG), albúmina y prealbúmina de unión a tiroxina (TBPA).
• Sólo queda libre menos de 0,5% de T4 y T3 biológicamente activas
• El hígado deioniza la T4 en T3 (5’D tipo I)• Tipo II: presente en hipófisis, grasa parda, pineal,
médula adrenal y placenta. Activa en hipotiroidismo• Tipo III (5D): formadora de T3r. La T3r inhibe a la
5’D, siendo antagonista de la T3 • Necesitan selenio
TIROIDESTIROIDES
DeionizaciónDeionización
T4
5`D I (hepática)
5`D II (extrahepática)
5 D III
T3
T3
T3r
SelenioSelenio
• En hipotiroidismo se evita la deionización de T3 y se facilita la formación de ácido triiodotiroacético (triac) a partir de T3, con alta afinidad por el receptor nuclear de T3 y con vida media corta
• R-nuclear: producto del protoncogen c-erb A. Existen 2 clases de genes, para R-alfa (1 y 2) y para R-beta (1 y 2)
• R-de membrana: son 31- afinidad por T3: depende de glucosa, Ca y AA2- median la endocitosis de T33- estimulado por T4
NEURORREGULACIONNEURORREGULACION• Hay un mecanismo homeostático por el que las
concentraciones de T3 intracelulares en el cerebro son mantenidas en márgenes muy estrechos
• La 5 deiodinasa tipo II aumenta 3-5 veces a las 24 horas de tiroidectomía y disminuye en 80-90% a las 2-4 horas de una inyección saturante de T3
• Se requiere un buen balance tiroideo para que el cerebro funciones normalmente
• La velocidad de conversión de T4 a T3 es varias La velocidad de conversión de T4 a T3 es varias veces mayor en cerebro que en hígadoveces mayor en cerebro que en hígado
• T4 puede ser convertida en T3 en las terminales nerviosas
• Pese a cambios extremos de T4 periférica, T4 y T3 cerebrales se mantienen en márgenes estrechos. Esto sugiere que pequeños cambios de hormonas tiroideas en cerebro pueden producir significativos cambios en la conducta
• El hipertiroidismo aumenta receptores NA beta estriatales y la función de receptores NA alfa 2 presinápticos, y el hipotiroidismo los reduce.
• El hipotiroidismo aumenta serotonina y sustancia P en núcleos cerebrales de rata
PERFIL TIROIDEOPERFIL TIROIDEO• Tiroxina (T4): 5-10 ug/dl• T4 libre: 0,9-1,9 ng/dl• Triyodotironina (T3): 88-162 ng/dl (incluye
hormona unida a proteína)• T3 libre: 250-550 pg/dl• TSH: 0,4-4,6 uU/ml (ritmo diurno, más baja en las
tardes)• Anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulinas
(en tiroiditis autoinmune de Hashimoto)• Prueba de estimulación de TSH por TRH Prueba de estimulación de TSH por TRH
PRUEBA TRH / TSHPRUEBA TRH / TSH
• Basal, 25 y 90 minutos
• Delta TSH superior a 5 ó 7
• TSH a los 25 minutos inferior a 25
• Alterada: ayuno, fallas renales y hepáticas, litio, antipsicóticos y antirrecurrenciales.
30’ 60’ 90’
25
TRH
TSHuUI/ml
Minutos
AUC
CURVAS TRH / TSHCURVAS TRH / TSH• NormalNormal:: delta TSH mayor o igual a 5 ó 7 y TSH a
los 30 minutos inferior a 25• Plana, chata o “blunted”Plana, chata o “blunted”: : delta TSH menor de 5
o 7 (25-30%), probablemente por:– aumento de cortisol secundario al aumento de CRH
(inhibe a hipófisis)– aumento de somatostatina (idem)– down regulation de receptores para TRH de hipófisis
(por aumento de TRH)– disbalance 5-HT/NA
• HiperrespondienteHiperrespondiente:: TSH a los 30 min. superior a 25 (15%). Probable hipotiroidismo subclínico. Estudiar Ac
CURVAS TRH/TSHCURVAS TRH/TSH
Hiperrespondiente: TSH 30 m. > 25 (15-20% DB)
Normal: ΔTSH ≥ 5 o 7TSH 30 m. < 25
Plana, blunted”: ΔTSH < 5 o 7(25-30% DU)
Se estudiaron 34 pacientes depresivos endógenosdepresivos endógenos, con las siguientes respuestas:
• 33% curvas normales• 33% curvas planas (marcador de rasgo;
predominio unipolares)• 33% de curvas hiperrespondientes (marcador de
estado; predominio bipolares cicladores rápidos; 38% con anticuerpos antitiroideos)
TRH / TSH en población adulta TRH / TSH en población adulta ipbi (1996) ipbi (1996)
HIPERTIROIDISMOHIPERTIROIDISMO
• Tumor hipofisario que aumenta la TSH• Falta de regulación hormonal con aumento
de hormona tiroidea (enf. de Graves)• Hiperfunción autónoma de la glánd.
tiroidea• Tejidos tiroideos ectópicos• T3 y/o T4 exógenas (medicamentoso)• Si el hipertiroidismo es primario, la TSH se
encuentra disminuida
• Cuadro de agitación motora• Síntomas cognitivos (falta de concentración,
despersonalización, alteraciones de memoria)• Dx diferencial con manía: disminución de energía,
insomnio pero con necesidad de dormir, pérdida de peso, labilidad, ansiedad, irritabilidad, alteraciones cognitivas y disforia similar a la depresión agitada y en ancianos a la depresión apática
CUADRO DISPLACENTEROCUADRO DISPLACENTERO
HIPOTIROIDISMOHIPOTIROIDISMO
• Por disfunción a nivel del hipotálamo e hipófisis: cursa con TSH y hormona tiroidea basales disminuidas, por falta de estímulo
• Por disfunción primaria tiroidea: cursa con TSH basal aumentada, por falta del freno que normalmente produce la hormona tiroidea sobre el eje
• Grado I: T4 libre basal disminuidaTSH basal aumentada
TRH/TSH: hiperrespuestaNumerosos signos y síntomas
• Grado II: T4 libre normalTSH basal aumentada
TRH/TSH: hiperrespuesta Por lo menos un signo o síntoma
• Grado III: T4 libre basal normal TSH basal normal
TRH/TSH: hiperrespuesta Asintomático
Grado Síntomas T4 T3 TSH
Abierto Evidentes Bajo Generalmentebajo
Muy alto
Leve Leves oinespecíficos
Bajo onormal
Normal Moderadamentealto
Subclínico No Normal Normal Levementeelevado
• Se producen anormalidades regionales en el crecimiento de células nerviosas y alteraciones en la sinaptogénesis
• El feto está protegido hasta el parto
• Relación inversa entre búsqueda de sensaciones y niveles de TSH
• Alteraciones de la personalidad hasta psicosis franca
• Anormalidades tiroideas en pacientes psiquiátricos hospitalizados varía de 6-49% en diversos estudios
• El más frecuente es el síndrome de enfermedad síndrome de enfermedad eutiroideaeutiroidea: concentraciones anormales de iodotironinas en pacientes eutiroideos e hipertiroxinemia leve y transitoria (con TSH transitoriamente elevada)
• Descripta en depresión y esquizofrenia se normaliza con la recuperación
• Se debería a reducción de la conversión extratiroidea de T4 a T3. Es común en muchas enfermedades agudas y crónicas. Su significado es incierto
Función tiroidea en población Función tiroidea en población psiquiátrica generalpsiquiátrica general
• Disminución de T3 (más en depr. psicótica) y aumento de T4. Esto último sería compensatorio para mantener la homeostasis afectiva o un hipertiroidismo relativo. Los ATD disminuyen la T4 dentro del rango normal y se produce un cambio significativo en la relación T4-T3
• “Hipotiroidismo cerebral en el contexto de eutiroidismo sistémico” (Jackson, 98)
• Cuanto más severo es el cuadro se ve mayor disminución de TSH nocturna
• Curva plana: Curva plana: correlación con cronicidad, ansiedad y conducta suicida violenta
DepresiónDepresión
• Son comunes las formas sutiles de disfunción tiroidea, sobre todo en mujeres
• Incluyen respuesta aplanada de TSH a TRH, curva de TSH diurno aplanada, presencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo subclínico.
• La respuesta alterada de TSH a TRH, en presencia de niveles de T3, T4 y TSH normales, sugieren hipotiroidismo central leve
• El tratamiento con T4 podría evitar la evolución hacia hipotiroidismo franco y contribuir a mejorar los síntomas psiquiátricos
• La comorbilidad se observa más en mujeres• Puede agravar la evolución predisponiendo a
ciclos rápidos. En cicladores rápidos un déficit En cicladores rápidos un déficit relativo de la función tiroidea central puede relativo de la función tiroidea central puede predisponer a los cambios de ánimo predisponer a los cambios de ánimo
• La sustitución con T4 resulta útil, pero pueden requerirse dosis altas
• El litio es deletéreo tiroideo, pero no tanto la carbamazepina y el ácido valproico
Trastorno bipolarTrastorno bipolar
• Bipolares con hiperrespuesta: evitar litio; de elección carbamacepina. Se puede adicionar hormona tiroidea (T4)
• Hormonas tiroideas: potencian a las catecolaminas (aumentan la sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos).
• La T3 puede aumentar la cardiotoxicidad de los ATD tricíclicos
• TEC: aumenta el TRH límbico
• Hay poca evidencia de disfunción tiroidea en trastornos de ansiedad
• Los estudios encuentran niveles hormonales normales en trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico
• No obstante, hay evidencia preliminar de elevada prevalencia de bocio y enfermedad tiroidea en pacientes con trastorno de pánico
• En la inducción experimental de crisis de pánico no hay cambios de hormonas tiroideas o de TSH
Trastornos de ansiedadTrastornos de ansiedad
• Pacientes alcohólicos con enfermedad hepática tienen bajos niveles de T3 y elevación de TSH. La reducción de T3 es paralela a la extensión del daño hepático
• La respuesta aplanada de TSH a TRH se observa en 35% de los pacientes durante la privación aguda y en 27% durante la abstinencia
• El aplanamiento de TSH podría ser precursor del alcoholismo (marcador de rasgo y no de estado)
• Pero tiene baja sensibilidad y especificidad como marcador
• A futuro podría ayudar a entender la fisiopatología de la enfermedad, la biología de la vulnerabilidad y la determinación de subtipos
AlcoholismoAlcoholismo
• DA, glucocorticoides, somatostatina, alfa adrenergia, 5-HT e insulina influyen sobre la secreción de TSH
• La disminución de hormona tiroidea puede conducir a un patrón hormonal prepuberal. La T3 restaura el patrón normal
TIROIDES y NUTRICIONTIROIDES y NUTRICION
• Las anormalidades tiroideas son frecuentes en AN• Patrón de “enfermedad eutiroidea” con: – T3 circulante baja– T4 baja (pero dentro del rango normal y asociada a
hipercarotinemia) – T3r aumentada (por paso diferencial desde T4, para
conservar energía)
• Vuelven a lo normal al recuperar peso. Sería adaptación fisiológica a la desnutrición
Anorexia NerviosaAnorexia Nerviosa
TSH
T3
TRH
o
Conversión intrahipofisaria de T4 T3
por cortisol
Hipoglucemia, GH,
SST4 normal,
T3r aumentada
normal
Enfermedad eutiroideaMecanismo de adaptación
• Poca literatura; generalmente disminución de la función tiroidea
• Se ha descrito elevada cifra de enfermedad tiroidea en familiares de esquizofrénicos (DeLisi L, 1991)
• T4 elevada transitoriamente en psicosis agudas graves
• TSH basal aumentada (paranoides) • T4 mejora la catatonía periódica (Gjessing, 1974)• Curva plana, que predice mejor respuesta a
neurolépticos (Langer), o respuesta más rápida (Beasley)
EsquizofreniaEsquizofrenia
• No se conocen las bases neuroquímicas y las vías funcionales para el efecto terapéutico de las hormonas tiroideas en las funciones mentales
• La influencia del sistema tiroideo en los sistemas NA y 5HT pueden contribuir a su mecanismo de acción
• La cascada regulatoria a través de la cual ejercen su efecto las hormonas tiroideas, particularmente T3 no son bien conocidas: Intervendrían: actividad de la deiodinasa, unión nuclear a loci genético y síntesis proteica
Uso de hormona tiroidea en trastornos Uso de hormona tiroidea en trastornos psiquiátricospsiquiátricos
• En depresión mayordepresión mayor, la potenciación con T3 es la más estudiada
• Aunque parece ser más efectiva en mujeres, también es útil en hombres
• Al parecer T3 puede ser superior a T4 y comparable al litio como potenciador
• Los estudios se han efectuado con tricíclicos y se carece de evidencia con ISRS
• Se requieren estudios controlados con ISRS, por lo que mientras sería más recomendable potenciar con litio
• La observación de gran variedad de síntomas psiquiátricos en las enfermedades tiroideas ha estimulado el empleo de hormonas tiroideas en patología psiquiátrica
• En trastorno bipolartrastorno bipolar, dosis hipermetabólicas de T4 (y posiblemente T3) pueden mejorar dramáticamente a cicladores rápidos que no responden a estabilizadores
• En trastorno de pánico trastorno de pánico la adición de T3 no mejora el cuadro, incluso puede agravarlo
• En esquizofrenia esquizofrenia por la falta de estudios controlados y la disponibilidad de nuevas opciones (antipsicóticos atípicos) aún no es un tratamiento de uso general
• Hay importantes asociaciones entre hormonas tiroideas y conducta, aunque su exacta naturaleza se desconoce
• La enfermedad tiroidea franca afecta de modo importante el estado de ánimo
• La disfunción tiroidea se observa más en pacientes con trastornos del ánimo
• En depresión mayor y trastorno bipolar, la disfunción tiroidea afecta negativamente la evolución
Es necesario un buen funcionamiento tiroideo para Es necesario un buen funcionamiento tiroideo para un normal funcionamiento cognitivo y afectivoun normal funcionamiento cognitivo y afectivo
ConclusionesConclusiones