Dra Laura Herrera GarcíaDra Gregoria Manso Fernández

HISTORIA   GASTROENTEROLOGIA

Cultura egipcia, Papiro de Ebers

Cultura Maya y Azteca describieron la acidez gástrica y el uso de arcillas andinas (chacco)

Medicinas griega, romana, árabe y cristiana conocen la acidez gástrica y utilizan sustancias con alto contenido en calcio (cuerno de ciervo, polvo de coral…)

Antigüedad se utilizaba el extracto de atropo belladona, precedente de los fármacos anticolinérgicos

En la Edad Media se reconocieron ulceras en cadáveres

HISTORIA   GASTROENTEROLOGIA

Dr. James Black Premio Nobel de Fisiología por el descubrimiento de los receptores H2 gástricos en 1988

Sintetizó la cimetidina en 1976, como parte de este proyecto, con el que cambió drásticamente la terapéutica de la úlcera péptica

Dres. Barry J Marshall y J. Robin Warren  Premio Nobel de Medicina descubrimiento del Helicobacter pylori

Descripción experimental Bomba de protones o H+K+trifosfatasade adenosina (ATP asa), realizada por Gansejl y Forte. Desarrollo IBP ( timoprazol 1975 y omeprazol 1989)

Inhibidores de la bomba de protones, 25 años después Gastroenterol Hepatol. 2010;33(Supl 1):1‐4

SECRECION  ACIDA  GASTRICA El estomago tiene 3 partes anatómicas (fondo, cuerpo y antro)

Dos áreas funcionales (glándulas oxínticas y pilóricas)

Glándulas oxínticas : 80% células parietales, células principales o zimógenas (secretan pepsinógeno I y II), células mucosas del cuello (mucosa alcalina), células G (gastrina), células D (somatostatina y amilina), Células enterocromafines o EC (serotonina, adrenomedullina, péptido natriurético atrial), células enterocromafi n‐like o ECL (histamina) y las células GR o A‐like (ghrelin y obestatin) y Células madre

Glándulas pilóricas secretan moco y también contienen células G, D y EC (péptido natriurético atrial)

SECRECION  ACIDA  GASTRICA FASE CEFALICA: se activa con el pensamiento, gusto, olfato, presencia de comida e ingesta de la misma. Mediada por  mecanismos  vagales

FASE GASTRICA: se activa por efecto químico de la comida y distensión estomacal, efecto mecánico. Mediada por gastrina principalmente y mecanismo  vagal

FASE INTESTINAL: constituye una pequeña proporción de la secreción acida, en respuesta al estímulo hormonal al llegar los alimentos al duodeno

Physiology of gastric acid secretion. Uptodate 2012

SECRECION  ACIDA  GASTRICA Células parietales tienen receptores tipo H2, colecistoquina 2 (CCK2) y 

muscarínicos (M3); por consiguiente, los estimulantes principales de la secreción acida gástrica son la histamina (control paracrino), gastrina (control hormonal) y acetilcolina(control neurocrino)

Histamina  se  une  a  receptores H2 que activan la adenilato ciclasa y genera AMPc

Gastrina se une al receptor de CCK2 que activa la fosfolipasa C e induce la liberación de calcio citosólico (Ca++) e indirectamente por estímulo de células del ECL libera acido clorhídrico

Acetilcolina es liberada por neuronas intramurales, se une a receptores M3 que incrementan el calcio intracelular

El AMPc intracelular y sistemas dependientes de calcio activan las proteinas kinasas y el resultado final  es la activación de la bomba de protones

SECRECION  ACIDA  GASTRICA En los últimos años han surgido dos nuevos aspectos en relación con la 

terapia antisecretora: la tolerancia en administración de H2 y la secreción acida de rebote

Alrededor de los siete días de tratamiento con Anti‐H2 disminuye su efectividad

Los IBP no presentan tolerancia porque actuan en la fase final de la secreción ácida

Secreción acida de rebote ocurre entre uno y nueve meses  después del cese de tratamiento con Anti –H2. Sobre todo se incrementa la secreción ácida nocturna y en respuesta a la comida. Se relaciona con el grado y duración de la inhibición de la secreción

SECRECION  ACIDA  GASTRICA Los IBP  también presentan fenómeno de rebote, que suele aparecer más frecuentemente en pacientes no infectados por H pylori

Tanto la tolerancia como el rebote presenta una gran variabilidad individual, lo que sugiere la afectación de los mecanismos reguladores de manera diferente por la terapia crónica según los sujetos.

Physiology of gastric acid secretion. Uptodate 2012

FARMACOLOGIA   IBP

Bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa) es una enzima que cataliza el intercambio entre iones potasio intraluminales e hidrogeniones citoplásmicos y hace que tenga lugar la secreción acida

IBP inhiben irreversiblemente la bomba de protones

Durante su vida media, relativamente corta pueden inhibir el 70% de la bomba

Se tarda 2‐3 días en llegar a un estado estable, es decir, la inhibición de la secreción acida

Overview and comparison of PPI for the treatmentof acid‐related desorders. Uptodate 2012

FARMACOLOGIA   IBP Acción más efectiva si se administran cuando mayor sea el número de bombas de protones integradas en el canalículo de la célula parietal, a primera hora de la mañana

En unas 24 horas se sintetiza el 20% de nuevas bombas

Administrando el IBP cada 24 horas, se inhibe el 66% de la secreción acida máxima

Existen dos estrategias para mejorar esta inhibición, bien aumentar la frecuencia( supone aumento inhibición hasta 80%) o bien aumentar la dosis única diaria, que tiene poco efecto por encima de la dosis óptima

IBP

Los IBP tienen una estructura y un mecanismo de acción similar, aunque presentan diferentes dosis recomendables para que sean farmacológicamente equivalentes

Existen numerosos estudios que comparan IBP entre sí. Las diferencias son tan pequeñas que no justifican la elección de uno con respecto a otro

La elección debe hacerse coste‐efectividad

IBP

IBP

IBP Se absorben bien por via oral pero requieren recubrimiento entérico porque a pH ácido se degradan

No precisan ajuste de dosis en ancianos, insuficiencia renal y hepática leves, si en hepática grave

No se recomienda su uso en embarazo y lactancia,     salvo que su uso sea indispensable. En estudios en animales no se ha demostrado toxidad fetal. 

En la UE el único que tiene autorizado su uso en pediatriaes el omeprazol

IBP

IBP  CONCLUSIONES Todos los IBP son igual de eficaces en las indicaciones autorizadas, siempre que se utilicen a dosis equipotentes, por tanto, se consideran equivalentes terapéuticos

Considerando criterios de efectividad, seguridad y coste, el omeprazol es el fármaco de elección dentro del grupo, para el tratamiento de patologías digestivas relacionadas con el aumento de la secreción ácida

Recomendación de utilizar los IBP a las mínimas dosis eficaces, durante el tiempo estrictamente necesario

IBP  INTERACCIONES El incremento del pH gástrico producido por los todos los IBP 

puede reducir la absorción de determinados fármacos que requieren medio ácido para absorberse: Ketoconazol, itraconazolhierro, calcio y vitamina B12 

Este mismo mecanismo, puede favorecer la absorción de otros fármacos como digoxina, furosemida, AAS y nifedipino

Los IBP se metabolizan principalmente por el citocromo P450, concretamente por las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A, en mayor o menor  medida, siendo a este nivel donde se producen las interacciones más significativas

IBP  INTERACCIONES Omeprazol es el fármaco del grupo que más interacciones tiene 

descritas, pero también, el que cuenta con mayor número de estudios y el más utilizado

A dosis de 40 mg prolonga la eliminación de fenitoína y warfarina

No se recomienda sustituir por otro IBP en pacientes con tratamiento con anticoagulantes orales

Reduce el metabolismo hepático de diazepam y  otras  benzodiazepinas (flurazepam, triazolam, midazolam, alprazolam, clonazepam)

IBP  INTERACCIONES En el caso de tratamiento crónico con alguna de estas BZP se 

recomienda la sustitución por otra que no se elimine por citocromoP450 sino por glucuronización, como lorazepam o oxacepam

No se han descrito interacciones con amoxicilina ni con metronidazol, pero sí se ha visto que la administración con claritromicina aumenta los niveles plasmáticos de ambos lo que contribuiría a aumentar la tasa de erradicación de H pylori

El omeprazol disminuye al concentración en sangre de tacrolimus y atazanavir

Con pantoprazol y rabeprazol son con los que menos interacciones se han descrito

IBP  INTERACCIONES En cuanto a la interacción con CLOPIDOGREL en junio de 2009 la AEMPS informaba de una reducción  de la efectividad del mismo al administrase conjuntamente con IBP 

Existen resultados discrepantes en estudios que sugieren un aumento del riesgo cardiovascular por el uso de IBP y clopidogrel

IBP  INTERACCIONES

IBP  INTERACCIONES

IBP  CONCLUSIONES  INTERACCIONES

La recopilación de interacciones farmacológicas mediante programas de comunicación de la FDA concluyen que las interacciones son escasas, con poca relevancia clínica y similares para omeprazol, esomeprazol, pantoprazol y lansoprazol

FDA alerta que no debe utilizarse omeprazol/ esomeprazol con clopidogrel

GASTROPROTECCION Los AINE son un grupo farmacológico de uso frecuente. 

Mecanismo clave de acción es la inhibición de la síntesis de PGs

Existen al menos dos isoenzimas de ciclooxigenasa

COX1 responsable de la síntesis de PGs y TXs. Su función en el tubo digestivo es mantener la homeostasis de la mucosa gastrointestinal

COX2 controla la síntesis de PGs en situaciones de inflamación

Los AINE no selectivos inhiben ambasConsenso de la AGA Gastopatía por  AINEGastroenterology, edición España 2009

GASTROPROTECCION Las lesiones más frecuentes originadas por AINE aparecen en mucosa gastroduodenal

Petequias, equímosis, erosiones, úlceras. Aparecen en la mayoria de las personas en las primeras horas tras la ingesta, pero pasan desapercibidas porque son asintomáticas

Eventualmente pueden aparecer complicaciones como hemorragia digestiva (HD), perforación o estenosis

Pueden aparecer lesiones en todo el tubo digestivo

GASTROPROTECCION TDI  al margen de complicaciones como HD o perforación, se han descrito otras complicaciones asociadas como son el desarrollo de estenosis anulares múltiples, enteropatía con perdida de proteínas, inflamación difusa, ulceración múltiple y diverticulitis que se manifiestan en forma de anemia con/sin diarrea 

El 1.5% de los pacientes que toman AINE desarrollan una complicación en 6‐12 meses. El 15‐30% UGD y al menos un 25% dispepsia o síntomas abdominales persistentes 

Existe una mala correlación entre síntomas y lesiones endoscópicas

GASTROPROTECCION

GASTROPROTECCION

GASTROPROTECCION

GASTROPROTECCION Existen estudios diseñados para evaluar la eficacia de diferentes 

agentes antiulcerosos en la prevención de úlceras gastroduodenales

El misoprostol y los IBP han demostrado ser eficaces en prevención de complicaciones de TDS en estudios de hasta seis meses de duración. La aproximación ha sido diferente, el misoprostol para prevención primaria y omeprazol en secundaria

Ambos fármacos han sido igualmente efectivos en la prevención de UGD

Las dosis eficaces son de 200 μg/6 u 8 h para misoprostol y de 20 mg/día, en una sola toma, para omeprazol

GASTROPROTECCION La diferencia está en la tolerancia porque el misoprostol se asocia 

a diarrea en el 20% de los casos

Además de omeprazol el resto de IBP son efectivos en la prevención de UGD por AINE y en la prevención de complicaciones por AAS a dosis bajas o con AINE en pacientes de riesgo (lansoprazol, pantoprazol y esomeprazol)

Los estudios señalan que administrar un coxib aislado o la combinación de un AINE y un IBP son igual de efectivas 

Sólo en situaciones de máximo riesgo ( p. ej., pacientes con historia de HDA por úlcera) es necesario añadir a la prescripción del coxib un IBP, con el objetivo de reducir el riesgo.

GASTROPROTECCION Estudios epidemiológicos, los datos señalan que AINE y H. pylori funcionan como factores independientes para el riesgo de HD

Tras la cicatrización, la erradicación no disminuye el riesgo de recurrencia de úlcera péptica o dispepsia si se sigue utilizando AINE, por lo que el uso concomitante de IBP o misoprostol es necesario si existen factores de riesgo

La erradicación de la infección por H. pylori no está indicada en el momento actual en el paciente que va a tomar AINE

GASTROPROTECCION

GASTROPROTECCION AAS a dosis bajas aumenta el riesgo de desarrollar 

complicaciones hemorrágicas, sobre todo a nivel gastrointestinales

Es el agente más frecuentemente involucrado en los ingresos hospitalarios por HDA 

Los beneficios del tratamiento con AAS exceden los riesgos

Incluso en situaciones de HD aguda se recomienda la reintroducción de AAS tan pronto como pase el evento agudo, en general antes del alta y, de manera más concreta, entre los 3‐7 días tras la endoscopia terapéutica en pacientes con estigmas endoscópicos de alto riesgo

GASTROPROTECCION

GASTROPROTECCION Presencia de úlcera gástrica o duodenal activa no existe contraindicación absoluta para el tratamiento con AINE o AAS si realmente se precisan. Mejor terapia es IBP a dosis estándar

Ulcera refractaria la mejor terapia es la eliminación del AINE, aunque se pueden intentar dosis más altas de omeprazol o la combinación de omeprazol con misoprostolsin garantía de éxito

Evidencias sobre el riesgo de lesiones en el TDI son más escasas. Las estrategias de prevención no están bien definidas, la de elección parece ser  el uso de coxib

GASTROPROTECCION Estudios preclínicos y con cápsula endoscópica han señalado que celecoxib se asocia a un daño menor que la combinación de AINE tradicional más IBP

Estudio CONDOR ha demostrado menos efectos adversos incluidos el descenso de Hb > 2 g/dl de probable origen intestinal en pacientes tratados con celecoxib frente a diclofenaco más IBP

GASTROPROTECCION

SITUACION  EN   CYL IBPs constituyen uno de los subgrupos terapéuticos más 

prescritos tanto en atención primaria como en especializada

Según un informe de  la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) la prescripción de antiulcerososse multiplicó por 8 entre 1992 y 2006, a expensas fundamentalmente del crecimiento de los IBPs

Fármacos seguros, ampliamente promocionados

La publicación de estudios observacionales que asocian el uso crónico de IBPs con problemas de salud han puesto  en duda su seguridad

Sacylite. Boletín de información terapéutica  Nº 2 2010

SITUACION   EN   CYL

SITUACION   EN   CYL

SITUACION   EN   CYL

SITUACION   EN   CYL

SITUACION   EN   CYL

SITUACION   EN   CYL CyL el consumo de IBP es ligeramente superior al consumo global de España

En comparación con otros países europeos, España presenta un consumo de IBPs exagerado

SITUACION   EN   CYL

SITUACION   EN   CYL La situación actual podría ser atribuida: 

‐ Empleo excesivo de IBP como gastroprotectores en pacientes tratados con AINE

‐ Polimedicados sin factores de riesgo

‐ Sobreutilización en trastornos gástricos menores

‐ Automedicación

‐ Prescripción inducida

Bibliografia J. Ponce. Inhibidores de la bomba de protones, 25 años después. Gastroenterol Hepatol. 

2010;33(Supl 1):1‐4 Andrew H Soll. Physiology of gastric acid secretion. Uptodate 2012 M. Michael Wolfe. Overview and comparison of PPI for de treatmente of acid‐ralted

desorders. Uptodate 2012 Fichas Ténicas IBP. AEMPS Lugar en Terapéutica de IBP. SACYL 2012 M. Feldman. NSAIDs: Pathogenesis of gastroduodenal toxicity. Uptodate 2012 MT Arroyo Villarino. Consenso de la AGA en gastropatía por AINE. Gastroenterology

edición España 2009  M. Feldman.NSAIDs : Treatmen of gastroduodenal toxicity.Uptodate2012 M. Feldman.NSAIDs: Secondary prevention of gastroduodenal toxicity. Uptodate 2012 MT Arroyo Villarino. Protocolo de prevención de complicaciones en el paciente que 

precisa tratamiento con AINE o antiagregantes plaquetarios. Medicine 2012;11(2):127‐30 PJ Lorente García. Alerta sobre interacción omeprazol y clopidogrel. AEMPS. Enero 2011 RD Madanick. PPI side effects and drug interactions: Much ado about nothing? Review. 

Cleveland Clinic Journal of Medicine. Vol 78 Nº1 January 2011