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Cecilio Alamo Catedrático de Farmacología Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.
AINE
ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS
(AINE)
CONCEPTO
amplio grupo de analgésicos con propiedades antiinflamatorias y antitérmicas
Prototipo clásico. ácido acetilsalicílico (AAS; Aspirina).
SINONIMIA
AINE: No esteroídicos para diferencia de corticosteroides
“no narcóticos” o “no opiáceos”
“analgésicos periféricos”,
“analgésicos-antitérmico”
Grupo terapéutico MUY utilizado
(2009: 200 millones de envases: 600 millones de €)
ACCIONES FARMACOLÓGICAS:
Antiinflamatorios (dosis mas altas),
Analgésicos, antipiréticos
Antiagregante plaquetario (Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/día y
Naproxeno 1000 mg/día)
Efectos adversos:
Ulcera péptica, hemorragias digestivas, HTA, cuadros de insuficiencia renal.
España: > 50
principios activos
• Múltiples grupos químicos
•Distintas vías de
administración
•Diversas formulaciones
• La mayoría son de
“prescripción”
• Unos pocos, a dosis bajas,
son “sin receta”
• Característica farmacológica
mas importante:
Inhibición de la
síntesis de
Prostaglandinas
* Uso restringido
** Retirados
*
*
**
CLASIFICACIÓN QUÍMICA DE LOS AINE
Para la realización de estos informes se ha utilizado la información sobre facturación de recetas del Sistema Nacional de Salud que gestiona la DGFPS. Esta
base de datos contiene el número de envases dispensados en oficinas de farmacias con cargo al Sistema Nacional de Salud y se nutre a partir de los datos
suministrados por las diferentes Comunidades Autónomas. No incluye por tanto el consumo a cargo de mutualidades (MUFACE, ISFAS, MUGEJU) o de otras
entidades aseguradoras, el consumo hospitalario, el procedente de recetas privadas, ni la dispensación sin receta (básicamente automedicación).
Desde el punto de vista farmacológico, los analgésicos y antipiréticos comercializados en España se han venido clasificando tradicionalmente en: derivados
del ácido acetilsalicílico (N02BA: ácido salicílico y derivados), pirazolonas (N02BB: pirazolonas), paracetamol y derivados (N02BE: anilidas) y otros analgésicos
(N02BG otros analgésicos y antipiréticos).
Desde el punto de vista farmacológico, los analgésicos y antipiréticos comercializados en España se han venido clasificando tradicionalmente en: derivados
del ácido acetilsalicílico (N02BA: ácido salicílico y derivados), pirazolonas (N02BB: pirazolonas), paracetamol y derivados (N02BE: anilidas) y otros analgésicos
(N02BG otros analgésicos y antipiréticos).
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1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
DDD/1,000 hab. y día
Arilaceticos
Arilpropionicos
Oxicams
Coxibs
Otros
Grupos de AINE más utilizados en España
Datos del Sistema Nacional de Salud
http://www.aemps.es/profHumana/observatorio/informes.htm
2006: 46 dosis diarias definidas
por mil habitantes y día
2009:
40 MILLONES DE ENVASES
VENDIDOS EN ESPAÑA
LEUCOTRIENOS
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
Ácido Araquidónico 5-HPETE Endoperóxidos cíclicos
(PGG2; PGH2)
TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción
PGF2a
Contracciones uterinas
PGD2
Broncoconstricción, Vasodilatación
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
LTB4:
Quimiotaxis leucocitos
LTC4;
LT-C4;
LT-D4;
LT-E4:
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)
Fosfolipasa
PGE1:
Secreción mucosa gastrointestinal
PROSTANOIDES
Mecanismo de acción AINE
LEUCOTRIENOS
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
Ácido Araquidónico 5-HPETE Endoperóxidos cíclicos
(PGG2; PGH2)
TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción
PGF2a
Contracciones uterinas
PGD2
Broncoconstricción, Vasodilatación
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
LTB4:
Quimiotaxis leucocitos
LTC4;
LT-C4;
LT-D4;
LT-E4:
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)
Fosfolipasa
PGE1:
Secreción mucosa gastrointestinal
PROSTANOIDES
Mecanismo de acción CORTICOESTEROIDES
LEUCOTRIENOS
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
Ácido Araquidónico 5-HPETE Endoperóxidos cíclicos
(PGG2; PGH2)
TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción
PGF2a
Contracciones uterinas
PGD2
Broncoconstricción, Vasodilatación
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
LTB4:
Quimiotaxis leucocitos
LTC4;
LT-C4;
LT-D4;
LT-E4:
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)
Fosfolipasa
PGE1:
Secreción mucosa gastrointestinal; Protección gástrica
PROSTANOIDES
COX-1: Es una enzima constitutiva (respuesta rápida)
Se expresa en casi todas las células del organismo.
Funciones más importantes:
Protección gástrica (PGE1); Agregación plaquetaria (TXA2);
Balance electrolítico a nivel renal (Diversas PGs)
Pero:
Participa en algunos tipos de inflamación (< inflamación en animales KO-COX-1)
Participa en el desarrollo y maduración de linfocitos T
COX-2: Es una enzima inducible (respuesta lenta);
Fundamental en el proceso de la inflamación
(Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrógagos, endotelio; células tumorales).
Pero:
Expresión constitutiva en:
tejido gástrico, riñón, medula renal; vasos de la mácula densa
útero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio)
Participa en la regulación vascular (fuente fisiológica de la PGI2 “in vivo”).
EL MITO DE LAS CICLOOXIGENASA BUENA Y LA MALA
PERFIL ACCESIBLE DE LA COX-1 Y LA COX-2 CON
ALGUNOS LOCUS DE ACTIVIDAD
Pérdida de H+ Inicia la
Reacción de la COX
C-15 sitio de acetilación
por Acetilsalicílico
Unión A. Araquidónico
Al locus activo de la COX
Aa diferencial para
COX-1 vs COX-2
AA
PGs
AINE
AA AA
PGs
COXIB
AA
PGs
AA
AINE AINE
AA
COXIB
AA
REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LAS COX
Y SU INHIBICIÓN DIFERENCIAL POR LOS AINE O POR LOS COXIB
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA INHIBICIÓN
DE LA SÍNTESIS DE PG: DE LOS AINE CLÁSICOS A LOS COXIB
AINE Inhibidores reversibles y competitivos
Compiten con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona activa de la COX
ibuprofeno,
piroxicam,
ácido mefenámico
naproxeno
AINE BIFÁSICOS
Primera fase, inhibición reversible y competitiva
Segunda fase, cambio conformacional complejo AINE-COX
tiempo dependiente
indometacina,
flurbiprofeno,
ácido meclofenámico,
diclofenaco
paracetamol
AINE Inactivadores irreversibles de la COX
(Se produce por acilación de la serina situada en la posición 530 de la COX)
Acetilsalicílico
Salicilatos acetilados
SELECTIVIDAD RELATIVA DE COX-1 Y COX-2 HUMANA
POR DIFERENTES AINE.
Log CI80 COX-2/COX-1
Selectividad COX-2>COX-1
superior a 50 veces
Selectividad COX-2>COX-1
superior de 5 a 50 veces
Selectividad COX-2>COX-1
Menor de 5 veces
-6 -4 -2 0 2 4
Ketorolaco
Flurbiprofeno
Suprofeno
Ketoprofeno
Indometacina
A. Acetilsalicílico
Naproxeno
Tolmetin
Ibuprofeno
Fenoprofeno
Zomepirac
Niflúmico
Salicilato sódico
Diflunisal
Piroxicam
Meclofenamato
Sulindaco
Diclofenaco
Celecoxib
Nimesulida
Meloxicam
Etodolaco
Valdecoxib
Etoricoxib
Rofecoxib
Lumiracoxib
Selectividad COX-1
A dosis bajas
Mediadores químicos de la inflamación
ACTIVIDAD ANTINFLAMATORIA:
Inhibición o modulación de:
Ciclooxigenasas.
Moléculas de adherencia al endotelio,
Mediadores quimiotácticos,
Actividad neutrófilos y linfocitos.
Calor
Tumor
Rubor
Dolor
Impotencia funcional
Clínica del proceso inflamatorio:
Relevante en dolores de intensidad leve y moderada;
mialgias, musculoesqueléticos, dismenorrea, postoperatorios.
dolores de tipo cólico.
Dolores crónicos: Artrosis (dosis medias-altas) Ibuprofeno: 1200-2400 mg/día
Especial eficacia en dolores con aumento liberación PGs.
Dolor neoplásico opción aceptable (metastasis óseas liberan PGs).
Medicación adyuvante a otros analgésicos, como los opioides.
Su eficacia es variable según el fármaco
Mecanismo de acción periférico:
Inhibición de la síntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas)
Disociación entre efecto analgésico y antiinflamatorio en los AINE.
Mecanismo de acción central:
Inhibición de la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL)
Aumento de ácido kinurénico antagonista de aminoácidos excitadores.
Potenciación de mecanismos serotoninérgicos y catecolaminérgicos centrales.
Liberación de opioides endógenos.
Prevención del fenómeno de sensibilización central (receptor NMDA).
Disminución de la liberación de sustancia P.
Disminución del efecto del óxido nítrico (NO)
Acción analgésica
INDICE DE ACTIVIDAD
ANALGÉSICA / ANTIINFLAMATORIA
DE DIVERSOS AINE
AINE ANALGESIA /
ANTINFLAMATORIA
Ibuprofeno 24
Ketoprofeno 14
Naproxeno 2
Piroxicam 1
Diclofenaco 0,8
Fenilbutazona 0,8
Ácido Acetil Salicílico 1,5
Síntesis de PGs (PGE2)
FIEBRE
ACCIÓN ANTITÉRMICA DE LOS AINE
Neuronas de órganos periventriculares
Lamina terminalis C. termorregulador
Hipotálamo
Toxinas liberan Pirógenos endógenos de los Leucocitos
(citoquinas, IL1b; IL6; Interferones)
Aumento de los mecanismos
de producción de calor
AINE,
Paracetamol
Temperatura normal
Mecanismos
de disipación de calor
(Sudoración, VD)
EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs
1 Efectos gastrointestinales
Irritación y/o ulceración gástrica y esofágica.
2 Efectos renales.
Disminución del aclaramiento de creatinina (frecuente).
Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia).
Retención urinaria, Edema, Hipertensión.
Fallo renal crónico.
Síndrome nefrótico y nefritis aguda intersticial.
Papilitis necrosante y nefropatía analgésica.
3 Efectos hepáticos.
Toxicidad hepatocelular reversible (más frecuente).
Fallo hepático (menos frecuente).
4 Efectos hematológicos.
Sobre la coagulación (antiagregante plaquetario).
Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica (infrecuentes).
5 Reacciones de hipersensibilidad.
Rash cutáneo, asma, reacciones anafilácticas.
6 Efectos sobre el Sistema Nervioso Central.
Cefaleas, estado confusional.
Síntomas dispépticos/ año 30%-50% de los pacientes que consumen AINE.
Lesiones de todo tipo (Las más graves no son siempre las mas sintomáticas9
Úlcera gastroduodenal <> 30% de los casos, (muchas son asintomáticas)
AINE excluyendo ASS
Hemorragia RR 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) o
perforación gastrointestinal RR 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75).
AINE + AAS:
RR de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47) [Arroyo y cols, 2004].
Mecanismo de acción
Inhibición de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal
Componente local
Componente sistémico (más importante)
Preparados parenterales también se asocian con lesiones gasotroduodenales.
Grado de lesividad gástrica:
Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno =
aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS (≥ 1g/día) = indometacina <
piroxicam* < ketorolaco*
Efectos gastrointestinales (GI).
PIP2
IP3
Ca++
Vasoconstricción
TxA2
+
TP
Plaquetas +
IP
COX-1
COX-2
PGI2
+
ATP
AMPc
PKA
Vasodilatación
-
INFLUENCIA DE LA INHIBICIÓN DE LAS
PROSTAGLANDINAS A NIVEL VASCULAR
PGI2
(COX-2 ENDOTELIO)
VD
ANTIAGREGANTE
PLAQUETARIA
TXA2
(COX-1 PLAQUETAS)
VC
PROAGREGANTE
PLAQUETARIA
AINE
AAS Dosis
Bajas
COXIB
Proagregante Antiagregante
PGI2 TxA2
Normal Efecto
antitrombótico
Efecto
protrombótico
PGI2
TxA2
Efecto
antitrombótico
Efecto
protrombótico
Aspirina
(dosis bajas)
PGI2
TxA2
Efecto
antitrombótico
Efecto
protrombótico
COXIB
Efectos adversos cardiovasculares AINE
Aumento del riesgo aterotrombótico
(Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte súbita)
COXIB aumentan el riesgo de IAM y M. súbita (40%)
La mayoría de los AINE no selectivos
(excepto AAS y naproxeno) no inhiben suficientemente
la COX-1 y aumentan el riesgo en uso crónico a dosis
antiinflamatorias.
Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo
Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en uso
intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo
Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca
(especialmente en pacientes con deterioro previo)
Aumento del riesgo de hipertensión
(reducción de la eficacia antihipertensiva de diuréticos o de
IECA)
Retención hidrosalina en riñón
INDOMETACINA
Se introdujo en clínica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide
eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda… )
Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes).
cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%),
Administración: vía oral, rectal y tópica
ACIDO ACETIL SALICILICO Y DERIVADOS (SALICILATOS)
Núcleo fundamental el ácido salicílico, 2hidroxibenzoico
Las reacciones adversas más frecuentes son de localización gastrointestinal,
AAS (frecuencia e intensidad máximas);
Salicilatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de liberación
retardada) son menos lesivas al estomago.
En niños y adolescentes con accesos febriles agudos,
AAS relación epidemiologica con el síndrome de Reye, (encefalopatía aguda, degeneración
grasa del hígado y disfunción mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %).
Uso de AAS contraindicado en dichos pacientes
DERIVADOS ARILPROPIONICOS
Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de fármacos
está indicado para el alivio sintomático de los dolores ocasionales leves o moderados,
(cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y
estados febriles)
A las dosis bajas (analgésico o antitérmico), es bastante bien tolerado,
A dosis más elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE.
METAMIZOL
Uso como analgésico y antitérmico.
dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg)
En comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica
No provoca complicaciones hemorrágicas,
Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol
Ligera acción relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo cólico),
Agranulocitosis (1,1 casos por millón)
Paracetamol Analgésico y Antipirético con muy débil actividad antiinflamatoria.
Principal indicación dolor de intensidad moderada
(eficacia analgésica similar a otros AINE pero mejor tolerado)
cefaleas, dolor dental y dismenorrea.
Año 2000: Artrosis, dolor musculoesquelético en ancianos y artritis reumatoide
Agente antitérmico de primera elección, sobre todo en niños
Mecanismo de la acción analgésica
acción primordial a nivel del SNC (COX-3 ?) que le diferencia del resto del os AINE.
Interacción con los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos. RNMDA.
Tolerabilidad digestiva analgésico de elección en Ulcerosos,
Tolerabilidad renal (primera elección en pacientes con nefropatía crónica).
No altera la agregación plaquetaria.
Hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en niños)
Metabolito hepático N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el
aminoácido azufrado glutation y es eliminada por la orina.
El incremento la NAPBQ se acumula en hígado, uniéndose a los grupos azufrados de
las proteínas de la célula, produciendo necrosis hepatocelular.
Tratamiento
lavado gástrico o carbón activado Sin embargo,
n-acetilcisteína, que facilita la regeneración del glutation,
Interacciones mas relevantes de los AINEs
Principio activo (PA)
AINE implicado Significación
clínica Observaciones
Interacciones farmacodinámicas
Antihipertensivos
Todos. Afecta mas a indometacina y naproxeno
+
Flujo renal y filtración glomerular lo que provoca eficacia antihipertensivos
Anticoagulantes
Todos. Especial interés en el AAS (inhibición irreversible COX-1)
++
Inhiben agregación plaquetaria, efecto sinérgico con antiagregantes
Interacciones Farmacocinéticas
PA. que afectan a los AINES
Antiácidos Salicilatos +
la eliminación si el pH de la orina > 7. Disminución del efecto del AINE
Sucralfato Todos ±
Retrasan la absorción. Relevante cuando se necesita analgesia inmediata. Administrar en un intervalo mínimo de 2 horas.
anti-H2 Todos - Precaución con salicilatos y naproxeno.
Resinas de intercambio iónico
Probablemente todos. Afecta fundamentalmente a oxicamas
+
Se modifica la absorción. Dejar un intervalo de 4 horas
Probenecid Todos ± el efecto de los AINEs. Usar dosis menores,
Interacciones mas relevantes de los AINEs
Principio activo (PA)
AINE implicado Significación
clínica Observaciones
Anticoagulantes orales
Todos.
++ de hemorragias. Monitorizar protrombina. No combinar con AAS
Antidiabeticos orales Fenilbutazona y Salicilatos (> 3g) ++
efecto de sulfonilureas. Monitorizar glucosa.
Anticonvulsivantes
AAS ++ concentración ácido valproico. Alternativa naproxeno.
Butilpirazolidinas ++ efecto de la fenitoina.
Ibuprofeno y dosis de salicilatos ++
concentración de fenitoina. Administrar acido folico
Digoxina Todos ++ concentración de digoxina. Vigilar en ancianos y neonatos.
Litio Todos. Es menor con ibuprofeno y naproxeno ++
concentración de Litio no predecible.
Metotrexato Todos ++ relevante con dosis elevadas de metotrexato.
Ciclosporina Todos ++ concentración de ciclosporina.
Insulina Salicilatos ( dosis) + actividad insulinas.
Cefalosporinas AAS + riesgo de hemorragias.
Aminoglucosidos Todos - Elimincación del antibiotico.
Interacciones mas relevantes de los AINEs
Principio activo (PA)
AINE implicado Significación
clínica Observaciones