dra. beatriz de la fuente genética...
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La Genética y el cáncer
Dra. Beatriz De la FuenteGenética médica
3 Mayo 2006
EL CANCER ES MULTIFACTORIAL
+
REQUIERE AMBOS FACTORES
FACTORES AMBIENTALESEl 50% del cáncer se atribuye a factores ambientales
VirusAlimentos genotóxicos (aflatoxinas)Exposiciones laboralesTabaquismo
75-85% de cáncer de pulmónExposición a LUV
800,000 nuevos casos/año en EU.Grasas de origen animal
Incrementa 2.5 veces el riesgo de cáncer de colon
COMPONENTE GENETICO DEL CANCER
Riesgo poblacional
Riesgo relativo
hereditarios5%
familiar15%
Contribución de factores genéticos
esporádico~80%
Riesgo acumulado
Contribución de factores ambientales
8
3
1
~12% 30% 90%
TODAS LAS FORMAS DE
CANCER SONGENETICAS
Estadíos en el desarrollo de una neoplasia.
FACTORES GENÉTICOS QUE PREDISPONEN AL CÁNCER
FACTORES GENÉTICOS QUE FACTORES GENÉTICOS QUE PREDISPONEN AL CÁNCERPREDISPONEN AL CÁNCER
AneuploidíasSíndromes de inestabilidad cromosómicaInmunodeficienciasEnfermedades mendelianas AD, AR, RLX con riesgo per seSíndromes de cáncer familiarNeoplasias embrionariasMarcadores citogenéticosOncogenes
Aneuploidías
Sd. Down: LLA, tumores sólidos, prob. inmunológicosSd. Down: LLA, tumores sólidos, prob. inmunológicosSd. Patau: Leucemia aguda y crónicaSd. Patau: Leucemia aguda y crónicaSd. Klinefelter: Leucemia aguda, Sd. Klinefelter: Leucemia aguda, CaCa. de mama. de mama45,X/46,XY: Gonadoblastoma45,X/46,XY: Gonadoblastomadel 11p13: Tumor de del 11p13: Tumor de WilmsWilmsdel 13q14: Retinoblastomadel 13q14: Retinoblastomadel 10q11.2: Neoplasia del 10q11.2: Neoplasia EndócrinaEndócrina Múltiple tipo IIMúltiple tipo II
ANEMIA DE FANCONIPredisposición a cáncer24% desarrolla alguna neoplasia60% hematológica (AML, ALL, MDS, CMMOL, Burkitt)40% tumores sólidos (cabeza y cuello, región ano- genital, hígado, piel, cerebro y renal)
Más de un tumor primarioAsociados a factores de riesgo (alcohol, tabaco, Virus de papiloma, TMO)
Síndrome de Bloom
RCIU/Talla baja
Dismorfias
Fotosensibilidad
ENORME PREDISPOSICION A CANCERGran variedad de tipos celulares y localizaciones (similar a la población general), inicio más temprano
Múltiples primarios
Carcinomas (Piel, colon y pulmón),Leucemia mieloideaguda, Linfoma no-Hodgkin
Xeroderma pigmentoso
Herencia Autosómica recesiva
Defecto en el sistema de Endonucleasas de reparación de ADN
Agammaglobulinemia tipo Bruton RLXDisgammaglobulinemiaSíndrome de Chediak-Higashi ARInmunodeficiencia severa combinada o tipo suizo
ARSíndrome de Wiskott-Aldrich RLXDeficiencia de IgA AD
Genética y CáncerGenética y CáncerInmunodeficienciasInmunodeficiencias
Enfermedades Mendelianas y CáncerEnfermedades Mendelianas y Cáncer
Neurofibromatosis tipo I Neurofibromatosis tipo I Neurofibromatosis tipo IINeurofibromatosis tipo IIVonVon HippelHippel LindauLindau I y III y IIEsclerosis tuberosaEsclerosis tuberosaSdSd. . WernerWernerSteinStein LeventhalLeventhalTestículo Testículo feminizantefeminizanteExostosis múltiple familiarExostosis múltiple familiarPorfiriasPorfiriasAlbinismoAlbinismoSdSd. . BeckwithBeckwith WiedemannWiedemannSdSd. WARG. WARGSdSd. . PeutzPeutz--Jegher`sJegher`s
Síndromes de cáncer familiar
Li-fraumeniADSarcomas de huesos o tejidos blandosEdad temprana1 familiar de primer o segundo grado con cáncer de inicio temprano o sarcoma a cualquier edad.Mutaciones en p53
p5317p13Fosfoproteína nuclearFactor de transcripción. Control del ciclo celularRegula apoptosis y reparación del daño ADN.
MARCADORES CITOGENÉTICOSMARCADORES CITOGENÉTICOSMARCADORES CITOGENÉTICOS
LEUCEMIAS L. LINFOCÍTICA CRÓNICA 14, +12, t(11;14)L. LINFOCÍTICA AGUDAL1-L2 t(9;22),L2 y L3 t(4;11)*
8(q24): c-myc t(8;14) (q24;q32)*14(q32) cadenas pesadas Ig t(8;22)(q24;q11)*2(p12) cadenas ligeras Κ t(2;8)(p12;q24)
22(q11) cadenas ligeras Λ
L. MIELOCÍTICA CRÓNICA Cr. Ph1 t(9;22) ((q34;q11)*85% presente por citogenética100% biología molecular
LEUCEMIAS L. LINFOCÍTICA CRÓNICA 14, +12, t(11;14)L. LINFOCÍTICA AGUDAL1-L2 t(9;22),L2 y L3 t(4;11)*
8(q24): c-myc t(8;14) (q24;q32)*14(q32) cadenas pesadas Ig t(8;22)(q24;q11)*2(p12) cadenas ligeras Κ t(2;8)(p12;q24)
22(q11) cadenas ligeras Λ
L. MIELOCÍTICA CRÓNICA Cr. Ph1 t(9;22) ((q34;q11)*85% presente por citogenética100% biología molecular
t (9;22)(q34;q11)
del (13)(q13-14)
Sarcoma Ewing's(22;21)(q12;q22)ERG (21q22.3) EWS (22q12)
Leucemia linfocítica crónicade células B
(14;19)(q32;q13)BCL3 (19q13.1) IgH (14q32)
Linfoma folicular(14;18)(q32;q21)BCL2 (18q21.3) IgH (14q32)
Linfoma (11;14)(q13;q32)BCL1 (11q13.3) IgH (14q32)
Melanoma Maligno de tejidosblandos
(12;22)(q13;q12)ATF1 (12q13) EWS (22q12)
Leucemia Mieloide Aguda, mielodisplasia
(3;21)(q26;q22)AML1 (21q22)EAP (3q26)EVI1 (3q26)
Leucemia Mielocítica Crónica(9;22)(q34;q11)ABL (9q34.1) BCR (22q11)
NeoplasiaTranslocacionGen (Cromosoma)
Carcinoma papilar de tiroides(10;17)(q11.2;q23)ret (10q11.2)
(1;13)(p36;q14)PAX7 (1p36)KHR/ALV(13q14)
Rabdomisarcoma Alveolar(2;13)(q35;q14)PAX3 (2q35) FKHR/ALV(13q14)
Myxoid liposarcomaLiposarcoma Mixoide
(12;16)(q13;p11)TLS/FUS (16p11) CHOP (12q13)
Tumor dermoplástico de células pequeñas
(11;22)(p13;q12)WT1 (11p13) EWS (22q12)
LAL(7;9)(q34;q34)TAN1 (9q34) deletion
LB(8;14)(q24;q32)myc (8q24)
LAL(4;11)(q21;q23) MLL/ALL1/HRX (11q23)
LAL(1;7)(p34;q35)LCK (1p34) TCRB (7q35)
Sarcoma Ewing's(11;22)(q24;q12)FLI1 (11q24) EWS (22q12)
Rabdomisarcoma Alveolar
IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO
Identificar alteraciones citogenéticas características de cada tipo de leucemiaIdentificación de genesDiagnosticar y pronosticar el curso de la neoplasiaPredecir la aparición de la fase blástica (LMC)Calcular el período de sobrevida del pacienteCariotipo: en sangre venosa periférica (2-3ml)
en médula ósea (1 ml)
GENES QUE PREDISPONEN A CANCER
Oncogenes
Genes Supresores de Tumores
Genes que reparan el daño al ADN.
Oncogenes
•NORMALMENTE ESTAN INACTIVOS
(protooncogenes)
•Cuando se expresa causaque las células se vuelvan
cancerosas. •Promuevenla división celular
Algunos Oncogenes que causancáncer
erb-B- Factor de crecimientoepidérmico, Glioblastoma, cáncercerebral, cáncer de mamaerb-B2 – (HER-2 or neu). Mama, ovario y glándulas salivalesKi-ras- pulmón, ovario, colon, y páncreasN-ras - leucemiasc-Myc, N-myc, L-myc- Leucemias, mama, estomago, and pulmón (c-Myc, L-myc); neuroblastoma (N-myc)Bcl-1 – mama y cabeza/cuello
Genes Tumor Supresores
NORMALMENTE EVITAN LA DIVISION CELULAR
Requiere que ambas copiasdel gen esten mutadas
SON RESPONSABLES DE LA MAYORIA DE SINDROMES CON PREDISPOSICION A CANCER
AMPLIFICACIÓN GÉNICADefinición: Incremento del número de copias de una región cromosómica específica llamada: AMPLICÓNEl amplicón contiene 1-varios genes.Puede involucrar genes de resistencia a drogas u otros que confieran ventajas selectivas (de crecimiento o supervivencia) ejemplo metotrexateEl número de copias varía de 6-500.Detección: Citogenética, FISH o técnicas molecularesMecanismo: desconocidoSignificado: supervivencia celular.
AMPLIFICACIÓN DE ONCOGENES
Tipo de tumor Gen amplificado Frecuencia
Neuroblastoma MYCN 20-25%Ca. de células peq.de pulmón MYC 15-20%
Glioblastoma ERBB1 33-50%Ca. de mama MYC 20%
ERBB2 20%CCND1(Ciclina D) 15-20%
Ca. Gástrico KRAS 10%Ca. colorrectal MYB 15-20%
HRAS 29%KRAS 22%
CGH: Cáncer de celulas pequeñasde pulmón
Fundamento sencilloDNA tumoral-azul/DNA normal rojoNORMAL-VERDEDELECION-ROJOAMPLIFICACION-AZUL
HIBRIDACION GENOMICA COMPARATIVA CON MICROARREGLOS
Fundamento similarHibridación con placas que contienen segmentosde DNA (BAC)Cr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
p
q
GENÉTICA Y CÁNCERGENÉTICA Y CÁNCERGENÉTICA Y CÁNCER
HIPÓTESIS DE KNUDSON o de iniciación-promociónEn los tumores hereditarios debe ocurrir una primera mutación en células germinales seguida de una mutación en células somáticas.En los no hereditarios, se presenta una mutación somáticacomo primer evento, seguida de otra mutación somática que ocasiona una pérdida del control del ciclo celular.
HIPÓTESIS DE MATSUNAGALa presencia de una neoplasia depende de los factores de resistencia del huésped.
Hipótesis de KnudsonHipótesis de Hipótesis de KnudsonKnudson
Desarrollodel Tumor
Primer eventomutacional
Cigoto
Células somáticas
Segundo eventomutacional
Cigoto
. . ..
. . ..
. .......... .
. ..
.Cr. mutado
Cr. normal. .
Propiedades de oncogenes, genes tumor supresor y genes mutadores
PROPIEDAD ONCOGEN TUMOR SUPRESOR REPARADOR
número de eventosmutacionales requeridospara presentar un cáncer
uno(dominante)
dos(recesivo)
dos(recesivo)
función del alelomutado
ganancia de la función
pérdida de la función
pérdida de la función
origen de la mutación somática heredada o somática heredada o somática
mecanismos de acción factor detranscripción
regulación negativadel ciclo celular
fidelidad de la replicación de DNA
ejemplos h. de crecimientoreceptores, prot. Gprotein-cinasasciclinas, factores detranscripción
proteínas reguladoras delos fact. de transcripción,oncogenes y factores detranscripción
enzimas de reparación en la replicación del DNA
Gen Rb localizado en 13q14Longitud de 200 kb27 exonesRNAm de 4.7 kbProteína Rb de 928 aminoácidos y 110 kdFunción de gen tumor supresorRegula factor de transcripción E2F
RetinoblastomaRetinoblastoma
DATOS DE CÁNCER HEREDITARIODATOS DE CÁNCER HEREDITARIOPresencia del cáncer en 2 o más familiares -confirmados-Edad de inicio del cáncer más joven que la habitual (aproximadamente 10 a 15 años antes que los esporádicos)Alta incidencia para afectar en forma bilateral los órganos pareados.La transmisión es paterna o materna
sugiriendo un mecanismo autosómicodominante
RetinoblastomaRetinoblastomaAlteración genómica en el gen RB1 y tumores asociadosAlteración genómica en el gen RB1 y tumores asociados
Gen RB1Gen RB1247405462
369429
RB119538
571600
RB74 543RB104 570 RB2
412
RB53
Alteraciones enAlteraciones enRetinoblastomaRetinoblastoma
Alteraciones enAlteraciones enOsteosarcomaOsteosarcoma
Alteraciones enAlteraciones enCáncer de mamaCáncer de mama
[
[]
[ ]]
]] [
RB145
RB139]] [RB369
] [[
[
]
RB3[RB1
622 RB355, WERI-27 [ ]] [LA-RB151
]]
[[
LA-RB165
LA-RB74
RB119RB88WERI-RB1, 530,537,LA-RB128B,LARB112,LA-RB157
OSV,KS-54
410,411,346,DU4475
[ ][ ]
KS-22KS-41
KS-81 ] [
] [[ ] BT549
[ ] MDA-MB-468
[ ] MB468
ANALISIS DE EXPRESION GENICA
• >95% de lo que se hace actualmente esinmunohistoquimica: ELISA o citometría de flujo
• RT-PCR se ha usadopoco
MICROARREGLOS: EL FUTURO
Miden el perfil de expresiónde RNA expression.
Capacidad para medir la expresión de cientos de genes simultaneamente en un solo tumor.
Se pueden elaborar grupostumorales basados en la expresión y optimizar sumanejo
van de Vijver et al. NEJM 2002
Sobrevida sin metástasis
POR EJEMPLO…..
Sarcoma de Ewing : Cirugia, QTX, RTX— Le va bienLinfoma de Burkitt: QTx — Les va excelente .Rabdomiosarcoma: IQX, QTX— les va más o menos.Neuroblastoma: IQX, QTX, RTX (o nada)—les va más o menos.
Los primeros 3 uniformemente fatales si no se tratan correctamente
TERAPIAS GÉNICAS EXPERIMENTALES EN PACIENTES CON CÁNCER
TERAPIAS GÉNICAS EXPERIMENTALES EN PACIENTES CON CÁNCER
•Terapia antisentido bloqueo de la síntesis de proteínas determinadas por genes deletéreos
•Quimioprotección adición de proteínas a células normales para protegerlas de la quimioterapia
•Inmunoterapia estimulación de las defensas inmunitarias vs. cáncer
•Colaboración con los fármacos o de suicidio génicosensibilización de las células tumorales a fármacos seleccionados
TERAPIAS GÉNICAS EXPERIMENTALES EN PACIENTES CON CÁNCER
TERAPIAS GÉNICAS EXPERIMENTALES EN PACIENTES CON CÁNCER
•Genes supresores de tumores sustitución de un gen bloqueador del cáncer, alterado o defectuoso.
•Genes que determinan anticuerpos obstrucción de la actividad de proteínas relacionadas con el cáncer en células tumorales.
•Regulación-Inhibición de oncogenes represión de genes que favorecen el crecimiento descontrolado y la diseminación de células tumorales.
Genética y cáncer
PrevenciónAsesoría genética