dr. wily jara clase 1 validación de los procesos asépticos[1]

[email protected] Slide N1

Aseguramiento de la calidad II

Q.F. Wily Jara

Validacin de los procesos aspticos


Asignatura de naturaleza terica-prctica que tiene

como propsito proporcionar a los especialistas

criterios en Validaciones, Sistemas Documentarios,

Sistemas de Gestin de la Calidad, Auditorias e

Inspecciones.

Aseguramiento de la calidad II


Que es un proceso asptico?

La produccin de productos farmacuticos estriles

por unin de producto, envase, y cierres que se han

sometido a diferentes mtodos de esterilizacin por

separado, y son ensambladas en un ambiente de

extremadamente alta calidad por personal

especializado utilizando las herramientas adecuadas.


Proceso asptico : resumen

Ciertos productos farmacuticos deben ser estriles

inyectables, preparaciones oftlmicas, soluciones para irrigacin etc.

Dos categoras de productos estriles:

los que se pueden esterilizar en su envase final (esterilizacin terminal).

aquellos que no pueden ser esterilizados terminalmente y debe ser preparados

aspticamente.


Validacin de procesos aspticos

Envuelve todo lo siguiente:

Calificacin y mantenimiento de un buen diseo del sistema HVAC

Inicial y peridico recertificacin de salas limpias y filtros HEPA

Validacin de procedimientos de limpieza y desinfeccin

Validacin del proceso de esterilizacin/despirogenacin del granel y/o materiales en contacto con el producto.

Estado validado de los sistemas de apoyo crtico (agua, vapor, aire comprimido etc.)

Mantener al personal de sala limpia capacitados y calificados

Buen registro de monitoreo ambiental y tendencias

Un excelente historial de investigaciones y sistema CAPA

Simulacin del proceso (Media fill)


Proceso asptico


Definiciones

"La esterilidad" es un concepto absoluto y el acto de la esterilizacin es la que hace que todos los organismos presentes en o sobre un material sean incapaces de reproducirse. Asptico: ausencia de microorganismos patgenos En un sentido tcnico, un producto "asptico" es ciertamente seguro, ya que carece de la infectividad, pero puede no ser "estril" en el sentido absoluto del trmino.

Proceso asptico


Definiciones

La PDA define la "esterilidad" como "libre de

organismos viables" ; sin embargo, por debajo

de la definicin hay una nota que dice que "en la

prctica, no hay tal afirmacin absoluta en

cuanto a la ausencia de microorganismos que

puede ser probado.

Mientras que la probabilidad se puede reducir a un

nmero muy bajo, nunca se puede reducir a cero.

Proceso asptico


Objetivo Revisar los aspectos especficos relativos a la fabricacin de

productos aspticamente preparados:

Ambiente de fabricacin - Salas limpias

Personal

Preparacin y filtracin de soluciones

Carga biolgica Prefiltracin

Integridad de filtros / validacin

Equipos / preparacin y esterilizacin de contenedores

Procesos de llenado

Validacin de los procesos aspticos

Temas especficos relacionados con Aisladores, BFS y Granel

Proceso asptico : resumen


Ambiente de fabricacin

WHO GMP US 209E FDA ISO 14644 EEC GMP

Grade A M 3.5 Clase 100 ISO 5 Grade A

Grade B M 3.5 Clase 100 ISO 5 Grade B

Grade C M 5.5 Clase 10 000 ISO 7 Grade C

Grade D M 6.5 Clase 100 000 ISO 8 Grade D

Clasificacin de las salas limpias - Comparacin de las clasificaciones


Validacin de sistemas de control ambiental

Clasificacin de las salas limpias

Clasificacin en funcin de partculas areas

Grade At rest In operation

maximum permitted number of particles/m3

0.5 - 5.0 m > 5 m 0.5 - 5.0 m > 5

A 3 500 20 3 500 20

B 3 500 29 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 not defined not defined

"En reposo" - equipo de produccin instalada y operativa,

"En operacin" equipo instalado en funcionamiento definido y especificado el nmero de personal presente.


Ambientes de manufactura

Cuatro grados de salas limpias: Grado D (equivalente a la Clase 100.000, ISO 8): Zona

para llevar a cabo las fases menos crticas en la fabricacin

de los productos preparados aspticamente por ejemplo. la

manipulacin de los componentes despus del lavado.

Grado C (equivalente a la Clase 10000, ISO 7): Zona para llevar a cabo las fases menos crticas en la fabricacin de

los productos preparados aspticamente por ejemplo.

preparacin de soluciones a filtrar.

Grado B (equivalente a la clase 100, ISO 5): Zona alrededor de la zona Grado A , por ejemplo. sala limpia en

la que se encuentra la estacin de trabajo de flujo laminar.


Los lmites para partculas viables

(contaminacin microbiolgica): Grade Air sample

(CFU/m3) Settle plates (90mm

diameter) (CFU/4hours)

Contact plates (55mm

diameter) (CFU/plate)

Glove print (5 fingers)

(CFU/glove)

A < 1 < 1 < 1 < 1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

Niveles (lmites) de deteccin de la contaminacin

microbiolgica deberan establecerse para fines de

alerta y de accin, y para el seguimiento de las

tendencias de la calidad del aire en la instalacin



Monitoreo ambiental:

Fsico

El material particulado

Las presiones diferenciales

Cambios de aire, patrones de flujo de aire

Tiempo Limpieza / recuperacin

La temperatura y la humedad relativa

La velocidad del flujo del aire



Monitoreo ambiental - Fsico: El material particulado

Las partculas son significativas porque pueden contaminar y tambin llevar a los microorganismos.

Entorno crtico debe ser medido a no ms de 30 cm del lugar de trabajo, dentro de un flujo de aire y durante las operaciones de

llenado / cierre

Preferiblemente una sonda remota que monitorea continuamente.

Dificultades cuando el proceso en s genera partculas (por ejemplo, llenado de polvos)

Deben ser establecidos los lmites de alerta y de accin apropiados y las acciones correctivas definidas si exceden los

lmites



Monitoreo ambiental - Fsico: Las presiones diferenciales

Diferencial de presin de 10-15 pascales debe mantenerse entre salas adyacentes de diferente clasificacin (con la puerta

cerrada).

El rea ms crtica debe tener la mxima presin.

Las presiones deben ser observados y registrados con frecuencia.

Las alarmas deben sonar si las presiones se desvan de los lmites.

Las desviaciones deben ser investigados y el efecto sobre la calidad ambiental determinado.



Monitoreo ambiental - Fsico: Cambios de aire / Los patrones de flujo de aire

El flujo de aire sobre reas crticas debe ser uni-direccional (flujo laminar) a una velocidad suficiente para barrer partculas lejos de rea de llenado / sellado

Para salas Grado D por lo menos 20 renovaciones de aire por hora se requieren usualmente, para grados superiores se requieren mayores

renovaciones.

Tiempo Limpieza / recuperacin

Niveles de partculas para el "en reposo" deben lograrse despus de un corto perodo de "limpieza" de 20 minutos despus de la finalizacin de

las operaciones (valor de referencia)

Recuento de partculas para el grado A "en operacin" deben mantenerse siempre que se exponen producto o envase abierto.



Monitoreo ambiental - Fsico:

La temperatura y la humedad relativa

La temperatura ambiental y la humedad no deben ser incmodamente alto (podra causar que los operadores generan partculas).

La velocidad de flujo de aire

En la estacin de trabajo de flujo de aire unidireccional, la velocidad del aire debe ser aprox. 0,45 m / s 20% en la posicin de trabajo (valor

orientativo)



El personal: la primera Fuente de contaminacin

Se estima que ms de 99% de todos los microorganismos detectados en salas limpias son de

origen humano.

Debemos reconocer que el desempeo humano es variable y por lo tanto que estamos en riesgo de

contaminacin microbiana cada vez que un operario

realiza cualquier actividad en una sala limpia

"Un proceso asptico bien diseado minimiza la intervencin del personal. Como las actividades del

operador aumentan en una operacin de procesamiento

asptico, el riesgo para la esterilidad del producto

terminado tambin aumenta "

Proceso asptico


Personal: Nmero mnimo de personal en salas limpias - especialmente durante el

procesamiento asptico

Las inspecciones y controles deben realizarse fuera.

Entrenamiento a todos incluyendo al personal de limpieza y mantenimiento

inicial y peridica

de fabricacin, higiene, microbiologa

debe ser validado formalmente y autorizados para entrar en el rea asptica

casos especiales

supervisin en caso de personal externo

procedimientos de descontaminacin (por ejemplo, el personal que trabajaba con materiales de tejidos de origen animal)



Personal(2):

Altos estndares de higiene y limpieza

no deben entrar en salas limpias si estn enfermos o con heridas abiertas

Controles peridicos de salud

Sin desprendimiento de partculas, movimiento lento y controlado

No introduccin de peligros microbiolgicos

Procedimiento de cambio y lavado

Sin relojes, joyas ni cosmticos

Comprobaciones oculares si participa en la inspeccin visual



Personal(3): Ropa de calidad apropiada:

Grado D

El cabello, la barba y el bigote cubierto

Prendas de vestir y calzado de proteccin

Grado C

El cabello, la barba y el bigote cubierto uniforme de una o de dos piezas (que cubran las muecas, cuello alto), zapatos / zapatos de goma

Fibras continuas/ que no desprendan partculas.

Grado A y B

Capucha, que cubra el cabello, barba y bigote, guantes

Fibras continuas/ que no desprendan partculas.



Personal(4): Cambio en cada sesin de trabajo, o una vez al da.

Cambie los guantes y mscaras en cada sesin de trabajo

Desinfeccin frecuente de los guantes durante las operaciones

Lavado de ropa - lavandera separada

No hay daos, y de acuerdo con procedimientos validados (lavado y la esterilizacin)

Vigilancia microbiolgica regular de los operadores.



En el procesamiento asptico, cada componente se esteriliza de forma individual, o varios componentes se

combinan con la mezcla resultante esterilizada.

El ms comn es la preparacin de una solucin que se filtra a travs de un filtro esterilizante, a continuacin se envasa en

recipientes estriles (por ejemplo, activo y excipientes disueltos en

agua para inyeccin)

Puede implicar la combinacin asptica de componentes previamente esterilizados, que se llena en envases estriles.

Puede involucrar el llenado de polvo previamente esterilizado esterilizado por calor seco /irradiacin

Producida de una solucin filtrada estril la cual es luego cristalizada y esterilizada

requiere ms manejo y manipulacin con una mayor posibilidad de contaminacin durante el procesamiento

Proceso asptico


Preparacin y filtracin de soluciones:

Soluciones que se filtraran de forma estril deben ser preparados en un ambiente Grado C.

Si no se va a filtrar, la preparacin debe ser preparado en una ambiente con Grado A en un entorno Grado B de fondo (por

ejemplo, pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones)

Soluciones preparadas y filtrados a travs de un filtro de membrana de 0.22m (o menos) en un recipiente previamente esterilizado

filtros eliminan las bacterias y mohos

no eliminan todos los virus o micoplasmas

filtracin debe llevarse a cabo bajo presin positiva

Proceso asptico


Preparacin y filtracin de soluciones(2):

Debe considerarse la posibilidad de complementar el proceso de filtracin con algn tipo de tratamiento trmico.

Doble filtro o segundo filtro en el punto de llenado es aconsejable.

Los filtros no deben desprender partculas, los que contienen asbesto no debe utilizarse.

El mismo filtro no debe ser utilizado por ms de un da a menos que sea validado.

Si el producto a granel se almacena en recipientes sellados, los medios de liberacin de presin deben tener filtros de aire

hidrofbica de retencin microbiana.

Proceso asptico



Los lmites de tiempo deben establecerse para cada fase del proceso, por ejemplo,

Mximo periodo entre el inicio de la fabricacin del producto a granel y la esterilizacin (filtracin)

Mxima tiempo de espera permitido del granel que se mantiene despus de la filtracin antes de llenar.

La exposicin del producto en la lnea de procesamiento

Almacenamiento de contenedores / componentes esterilizados

Tiempo total para la filtracin del producto para evitar los microorganismos penetren el filtro.

Mximo tiempo para los filtros aguas arriba que se utilizan para aclarar o eliminar partculas.

Proceso asptico



El llenado de la solucin puede ser seguido por liofilizacin (secado por congelacin)

tapones parcialmente cerrados, producto transferido al liofilizador (condiciones Grado A / B)

La liberacin de aire / nitrgeno en la cmara del liofilizador a la finalizacin del proceso debe ser a travs de un filtro esterilizante

Proceso asptico


Prefiltracin de la Biocarga (carga microbiana):

Los lmites deben ser establecidos y las pruebas deben llevarse a cabo en cada lote.

La frecuencia puede ser reducida despus de que es establecido un historial satisfactorio

- y las pruebas de biocarga son realizadas en los componentes

Debe incluir lmites de accin y de alerta (por lo general difieren en un factor de 10) y las medidas adoptadas si se exceden los

lmites.

Los lmites deben reflejar razonablemente la carga biolgica obtenido rutinariamente.

Proceso asptico


Prefiltracin de la Biocarga (2):

Controles de carga biolgica tambin deben incluirse en los controles "en proceso"

- particularmente cuando el producto es propenso al crecimiento

bacteriano

Una biocarga excesiva puede tener un efecto adverso en la calidad del producto y causar niveles excesivos de endotoxinas /

pirgenos

Proceso asptico


US FDA Guidance Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, Center for Drugs and Biologics and Office of Regulatory Affairs, Food and Drug Administration, Sept. 2004.

Proceso asptico - Normatividad


EU Directiva


Volume 4

EU Guidelines to

Good Manufacturing

Practice

Medicinal Products for

Human and Veterinary

Use

Annex 1

Manufacture of Sterile

Medicinal Products


PIC/S


RECOMMENDATION ON THE VALIDATION OF ASEPTIC PROCESSES


EU - Anexo I Fabricacin de medicamentos

estriles

La validacin del proceso asptico debe incluir una prueba de simulacin del proceso utilizando un medio nutritivo

(llenado con medio de cultivo).

La prueba de simulacin del proceso debe imitar, lo ms exactamente posible, el proceso de fabricacin asptica

normal e incluir todas las fases crticas posteriores de la

fabricacin.

Esta prueba de simulacin tambin debe tener en consideracin las diversas intervenciones conocidas se

produzcan durante la fabricacin normal, as como las

peores situaciones.



EU - Anexo I Fabricacin de medicamentos estriles

La prueba de simulacin del proceso debe realizarse como validacin inicial con tres pruebas

de simulacin consecutivas satisfactorias por

turno y repetirse a intervalos definidos y despus

de cualquier modificacin significativa del sistema

HVAC, equipo, proceso y nmero de turnos.

Normalmente las pruebas de simulacin deben repetirse dos veces al ao por turno y proceso.



EU - Anexo I Fabricacin de medicamentos

estriles

Para cualquiera de los tamaos, incidentes intermitentes de contaminacin microbiolgica

pueden ser indicativos de un nivel bajo de

contaminacin que debe ser investigado.

La investigacin de fallos graves debe incluir el impacto potencial sobre la garanta de la

esterilidad de los lotes fabricados desde el ltimo

llenado con medio de cultivo satisfactorio.



Consideraciones generales

Si no podemos realmente probar que los productos "aspticos" son "estriles" y, de

hecho, nuestras normas reconocen que la

contaminacin en las pruebas de

simulacin de procesos y muestreo

ambiental es probable, por qu nos

empeamos en llamar a estos productos

"estril"?

Proceso asptico



Desde una perspectiva puramente cientfica de la prueba de

esterilidad no podra confirmar la condicin de esterilidad por tres

muy buenas razones cientficas.

En primer lugar, no sabemos realmente cual es la sensibilidad real y lmite de deteccin de la "prueba de la esterilidad ".

En segundo lugar, ya que utilizamos una prueba que emplea slo dos medios con un amplio espectro de crecimiento de

bacterias y mohos que sabemos que no va a recuperar

organismos ms exigentes o patgenos importantes , como los

virus.

Por ltimo , ya que la prueba de esterilidad es una prueba en funcin de la muestra y el tamao de la muestra es muy

pequea dado tamaos tpicos de lote, la fiabilidad estadstica

de la prueba es muy limitada.

Proceso asptico



La finalizacin con xito de una simulacin del proceso asptico no puede ser considerada como una validacin del proceso

asptico con el mismo soporte de un proceso de esterilizacin

por calor hmedo.

La simulacin de proceso asptico es slo una demostracin de la capacidad del proceso para producir productos estriles

aspticamente en el momento de su ejecucin mediante el

proceso definido, materiales, instalacin, equipo y personal.

Proceso asptico



Un proceso asptico incorpora muchos sistemas para asegurar y

controlar la esterilidad de los materiales producidos. Estos sistemas

incluyen:

Productos, equipos y componentes de esterilizacin

La formacin del personal y la certificacin de uso de uniformes aspticos y tcnicas aspticas

programas de sanitizacin de equipos e instalaciones

Sistema ambiental: niveles microbianos, presin diferencial, el patrn del aire, la velocidad, la temperatura y la humedad,

suministro de aire

Flujos del personal, materiales y equipos.

Proceso asptico



No hay evidencia de que hay un riesgo significativo asociado con el procesamiento asptico industrial realizado en el cumplimiento de las normas que han sido promulgadas en las ltimas dos dcadas.

Proceso asptico


Consideraciones generales No existe una norma vigente que considere la

posibilidad de que las salas limpias sean "estriles",

incluso utilizando la medida tcnicamente limitada de

recuperacin ambiental y posterior crecimiento de la

contaminacin.

Es cientficamente inapropiado considerar que una sala limpia manejada podra ser "estril". Una sala

limpia "estril" sera exigir operadores humanos

"estriles" que utilizan uniformes de perfecto control

de la contaminacin mientras se trabaja en un

ambiente "estril" y estas condiciones no pueden

actualmente ser alcanzados

Proceso asptico



La diferencia entre 5 UFC y 15 UFC puede parecer muy significativo para un qumico, pero en microbiologa tales diferencias puede fcilmente ser el resultado del mtodo, las condiciones de los organismos o ambos. La diferencia aritmtica entre 5x10^5 y 1x10^6 sera enorme en un ensayo de los productos qumicos; sin embargo, en diluciones en serie en microbiolgica es poco significativa.

Proceso asptico


Sterility Test Media Fill

Guidance

Documents

FDA Guidance for Industry

Code of Federal Regulations

Multiple Pharmacopeia

FDA Guidance for Industry

EU Guide to Good

Manufacturing Practice Revision

to Annex 1

Sample size/Lot Maximum 40 All

Media Soybean-Casein Digest Medium

(TSB)

Fluid Thioglycollate Medium (FTM)

Soybean-Casein Digest Medium

(TSB)

Incubation

conditions

TSB 14 days @ 20-25C

FTM 14 days @ 30-35C

TSB 7 days @ 20-25C

TSB 7 days @ 30-35C

Growth promotion Yes Yes

Test method Destructive:

Sample contents transferred

Non-destructive:

Integral container

Sensitivity False positives

Detects high level sterility failure

No false positives

Detects single vial failure



Respuesta de la industria.

Eliminacin de intervenciones por completo, el enfoque de la industria ha sido cambiar la manera en

que se llevan a cabo intervenciones. Las tecnologas

innovadoras (por ejemplo, las barreras, los

aisladores, sistemas blow-fill-seal) se han introducido

en un esfuerzo por eliminar el personal - la

contaminacin transmitida desde el entorno crtico, ya

sea alterando las intervenciones, o cambiar la forma

en que se llevan a cabo.

Proceso asptico


Proceso asptico


Las tecnologas innovadoras separan al personal del ambiente: flexible barrier systems, rigid barrier systems, restricted access barrier systems, or RABS); limit their interaction with sterile materials: blowfillseal, formfillseal, robotics, advanced machine designs;

Remueven enteramente al personal del ambiente: closed isolators, open isolators;

La combinacin de los anteriores: formfillseal in an isolator, robotic manipulation inside a barrier design.

Proceso asptico


Las intervenciones se deben evitar en todo momento en el procesamiento asptico Las intervenciones siempre significa mayor riesgo para el paciente No existe una intervencin verdaderamente seguro La intervencin "perfecta" es el que no ocurre. El uso de tecnologa de automatizacin para reducir o eliminar las intervenciones de personal y, por tanto, la contaminacin por el personal. El uso de tecnologas de separacin para minimizar el impacto de la contaminacin derivada de personal.

Proceso asptico - intervenciones


Intervenciones inherentes. Son las actividades del operador que son una parte integral del proceso. Ejemplos de intervenciones inherentes son: la configuracin inicial del proceso asptico (que es una serie de intervenciones manuales para hacer que el equipo este listo para su uso); reabastecimiento de producto y empaques; supervisin de la operacin del proceso (es decir, chequeo de peso o volumen y muestreo ambiental en proceso); mantenimiento de registros etc.

Intervenciones correctivas. Intervenciones correctivas son las actividades del operador requeridos debido a una falla o dificultad en la ejecucin del proceso. Estas intervenciones son necesarias para hacer frente a problemas con el equipo, materiales o procedimientos que requieren la accin de devolver el proceso para un funcionamiento adecuado. Las causas ms frecuentes de las intervenciones correctivas incluyen la rotura de contenedores, atasco de componente, fugas del producto, ajustes de peso o de volumen, y mal funcionamiento del equipo que interrumpe las operaciones.



Gestin de Intervencin 1 . Llevar a cabo una encuesta informal a todo el personal de procesamiento asptico

de las intervenciones que realizan. Esta encuesta debe preguntar acerca de las

intervenciones inherentes y correctivas para todas las lneas de procesamiento. Por

sorprendente que pueda parecer, la lista de intervenciones ser diferente de un

individuo a otro .

2 . Las intervenciones deben ser categorizados como inherente o correctivas para cada lnea , proceso o configuracin. Cada lista debe revisarse en detalle porque

algunas de las intervenciones identificadas pueden representar un riesgo de

contaminacin excesiva . Expertos de Produccin , Calidad y Microbiologa deberan

determinar qu intervenciones deben conservarse como una prctica aceptable para

ese proceso.

3 . En conjunto con los operadores, las intervenciones deben ser definidos con el detalle suficiente para garantizar que todo el personal puede ejecutarlas de una

manera casi idntica. Personas tcnicamente competentes deben evaluar los

procedimientos de intervencin individual para minimizar su potencial de

contaminacin. El procedimiento debe especificar el nmero o ubicacin de cualquier

componente o recipientes llenos de ser retirados de la lnea. El alcance de la

liquidacin de la lnea debe variar con la ubicacin y la gravedad de la intervencin .

Por ejemplo , si un vial sin llenar se cae en la lnea sin romper , su supresin puede ser

suficiente para devolver la lnea a pleno funcionamiento. Si fuera un vial lleno

destapado que se romper y derrama, se extendera el proceso de limpieza.



Gestin de Intervencin (continuacin) 4 . Una vez que se ha optado por un enfoque preferido para la ejecucin de

una intervencin , debe ser incorporado en un POE . Procedimientos para

las intervenciones correctivas deben permitir la flexibilidad para hacer frente

a su variabilidad .

5 . Los operadores debern estar capacitados en los distintos procedimientos de intervencin que se espera que realicen . Videos de

ejecucin y fotografas secuenciales de las intervenciones pueden ser

beneficiosos en este esfuerzo.

6 . Los registros de los lotes para los lotes de produccin debern llevar un registro de cada intervencin correctiva realizada. Estos registros deben

apoyar la frecuencia de las intervenciones correctivas durante la simulacin

de procesos. Intervenciones inherentes ya estn definidos por otros

procedimientos para la operacin y el seguimiento del proceso , por lo que

el registro de su ejecucin en el registro de los lotes pueden no ser

necesarios .

7 . Cuando la necesidad de una nueva intervencin surge , la decisin de la supervisin puede ser no proceder con la nueva intervencin . En estas

circunstancias , un procedimiento definido y aprobado debe implementarse.




= Simulacin del proceso

(Media Fill)

?




Definicin:

Realizar el procesamiento asptico

utilizando un medio de cultivo

microbiolgico en lugar del producto.

Esta simulacin del proceso, es

conocido tambin como llenado de medios (media fill),



Objetivo:

La intencin de un estudio de

simulacin de proceso es demostrar

que el procesamiento asptico

empleado para la fabricacin de

productos estriles, con sus actividades

normales e intervenciones del da a da,

efectivamente da como resultado a un

producto estril.



El Media fill colectivamente evala la adecuacin de lo siguiente:

Tcnicas de desinfeccin

Transferencia de materiales estriles

Entrenamiento del personal

Control ambiental de las salas limpias

Ensamblado asptico

Tcnicas aspticas y comportamiento



Validacin inicial:

Mnimo 3 corridas consecutivas

exitosas .

La mnima frecuencia de revalidacin debera dos veces por ao por turno

de operador o equipo, para cada

lnea de proceso.

Cada 6 meses (FDA & ISO 13408-1).



Intervenciones planeadas:

Manipulacin de rutina y set up.

Ajuste de volumen.

Ajuste del torque

Adicin de componentes tapones, tapas y envases

Verificacin de peso manual

Cualquier cambio de la rutina



Intervenciones planeadas Intervenciones del peor caso: Limpieza de los derrames

Simulacin de ajustes mecnicos, paradas y transferencias

Largos almacenamientos de componentes en tolvas

Incluir mltiples turnos o mximas horas de proceso continuo.

Consideraciones de temperaturas y humedades cercanas en los extremos de los lmites.

Mximo nmero de operadores y su actividad



Intervenciones planeadas Intervenciones del peor caso (continuacin): Usando la mnima velocidad de proceso para el

contenedor con la mas grande abertura y viceversa.

Mximo nmero de aspticas conexiones que podran ser realizados en una sola corrida de produccin.



Velocidad de la lnea La velocidad elegida debe ser justificado. Por ejemplo,

Alta velocidad de la lnea - evaluacin de los procesos de fabricacin que se caracterizan por frecuentes

intervenciones o un grado significativo de manipulacin

manual.

Velocidad de lnea lento -evaluacin de los procesos de fabricacin con la exposicin prolongada del

producto estril y contenedores / cierres del rea

asptica.



Duracin de las corridas La duracin debe ser determinada por el tiempo que se

necesita para incorporar manipulaciones e

intervenciones, as como la debida consideracin de la

duracin de la operacin de procesamiento asptico

real.



Volumen a ser llenado El volumen debera ser el volumen de produccin

donde sea posible. En el caso de contenedores de

gran volumen, una menor cantidad puede ser llenado,

proveyendo los pasos que son tomados para asegurar

que se humedezca todo la superficie interna del

envase y su cerradura, por el medio de cultivo.

El volumen de llenado de los envases con TSB durante la incubacin debera ser lo suficiente para facilitar el

crecimiento de los microorganismos.



Rechazados: Todas las unidades llenadas deberan ser incubadas con

excepcin de los que tienen fuga o potencial fuga

Tapas torcidas

Viales o tapas rajadas

Bajo torque

Envases deformados



Tiempo de incubacin: Todas la unidades deben ser incubadas

inmediatamente despus del llenado y la prueba de

fugas (hermeticidad), por un periodo de 14 das (7 das

a cada temperatura).

Temperatura de incubacin: La temperatura debe ser de 20 25C por un periodo

de 7 das y 30 35C por un periodo de 7 das . La temperatura de incubacin debe ser cuidadosamente

monitoreada y mantenida a travs del periodo de

incubacin.



Monitoreo microbiolgico en proceso: Calificacin de operadores (prueba de

guantes/uniformes)

Monitoreo de superficies (pre y post llenado)

Monitoreo volumtrico ambiental ( antes y durante el llenado)

Monitoreo de partculas



Criterios de aceptacin: 1. Promocin de crecimiento de medios

El medio preparado a granel debera ser tan claro como para permitir la observacin de cualquier

crecimiento despus de la incubacin.

El medio preparado debera pasar la prueba de promocin de crecimiento de la USP donde se desafa

con entre 10 100 organismos por contenedor que deberan mostrar el crecimiento caracterstico del

microrganismo.



Criterios de aceptacin: 2. El nmero de envases utilizados debe ser suficiente para que la

evaluacin sea vlida. Para lotes pequeos, el nmero debe ser al menos

igual al tamao del lote del producto. El objetivo debe ser: crecimiento cero

y debe tenerse en cuenta lo siguiente:

Para < 5.000 unidades, no debe detectarse ninguna unidad contaminada.

Para 5.000 y 10.000 unidades:

a) Una unidad contaminada Investigacin y consideracin de revalidacin;

b) Dos unidades contaminadas - Investigacin y revalidacin.

Para > 10.000 unidades:

a) Una unidad contaminada Investigacin;

b) Dos unidades contaminadas - Investigacin y revalidacin.



Revalidacin: Si una causa asignable es encontrada en un proceso o

un rea, slo se requiere un proceso de simulacin

para recalificacin despus de corregir la causa.

Si la causa raz no es encontrada para la falla de la simulacin del proceso, se requieren tres corridas

consecutivas exitosas.

Despus de cualquier modificacin significativa de la instalacin, cambios en la configuracin de la lnea,

sistema HVAC, equipo, proceso y nmero de turnos.


Ejemplos de prcticas de "peor caso" pueden incluir:

Uso de sala / equipo en el perodo de tiempo mximo despus de la finalizacin de la desinfeccin / esterilizacin (tiempo de mantenimiento de limpieza) El uso de la velocidad de llenado lento para el contenedor ms grande (apertura mxima) El uso de la ms alta velocidad de llenado del contenedor ms pequeo (dificultad de manejo)



Liofilizacin simulado

Los contenedores se llenan con medio, y los tapones se insertan

parcialmente. Los contenedores se transportan y cargan en el liofilizador.

Se realiza un vaco parcial, insuficiente para evitar la ebullicin del medio,

se programa la cmara a temperatura ambiente, y se mantiene durante la

duracin de un proceso de liofilizacin normal. Luego las unidades con

tapn se retiran del liofilizador y se sellan.

Ventaja (s)

El medio no se congela. Por lo tanto, hay menos preocupacin sobre la

supervivencia microbiana en un proceso de congelacin o la capacidad del

medio para soportar el crecimiento. Simula duracin del proceso de

liofilizacin.

Desventaja (s)

El tiempo de consumido para llevar a cabo la simulacin se extiende a

travs de todo el ciclo de liofilizacin



Preguntas?