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Dr. Héctor Alejandro SerraMédico Especialista en Farmacología - UBA

Profesor Adjunto de Farmacología - Facultad de Medicina - UAI

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Dr. Héctor Alejandro Serra

Indice

Introducción .................................................................................................................................................................. 3La síntesis proteica bacteriana y los antibióticos que actúan sobre ella ............. 4Macrólidos, azálidos y cetólidos ................................................................................................................. 11Farmacodinamia ........................................................................................................................................................ 14Resistencia ....................................................................................................................................................................... 22Farmacocinética ......................................................................................................................................................... 27Efectos adversos - toxicidad........................................................................................................................... 32Interacciones medicamentosas .................................................................................................................. 33Contraindicaciones ................................................................................................................................................. 35Indicaciones, dosis y vías de administración ................................................................................. 35Discusión y conclusiones .................................................................................................................................. 37Referencias bibliográficas.................................................................................................................................... 44

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Separata 2006, Vol. 14, Nº 7.

Introducción

No caben dudas de que en los últimos tiempos nuevas condiciones de vida co-mo la globalización, viajes y movimientos migratorios, otras situaciones socialesparticulares, la inclusión de tratamientos inmunosupresores u oncológicos agresi-vos o el surgimiento de pandemias como el HIV, han generado la aparición de cua-dros infecciosos cada vez más complejos y severos, en muchos casos ocasionadospor gérmenes que normalmente son saprófitos. Por otra parte el uso indiscrimadode antibióticos ha creado una resistencia inusitada, especialmente en el mediohospitalario, que desafía sistemáticamente a las ciencias biológicas y al quehacermédico cotidiano.

En este contexto, han aparecido nuevas moléculas antibióticas que ofrecenalternativas válidas ante la creciente resistencia. Desde la explosión vertiginosa enel campo antibiótico que siguió a la Segunda Guerra Mundial no se había registra-do la presencia de antibióticos innovadores hasta los ‘80, donde comenzó a obser-varse el crecimiento de familias de moléculas tradicionales. En efecto, en las últimasdécadas han surgido nuevas moléculas más efectivas contra las poblaciones de mi-croorganismos “problema”. Estos antibióticos son los nuevos β-lactámicos, las nue-vas generaciones de quinolonas, los macrólidos y cetólidos semisintéticos y lasoxazolidinonas. Sin embargo, el avance farmacológico implica hoy por hoy que to-da nueva molécula sea además segura. Entonces, esta profusión de la “selva anti-biótica” exige un mayor conocimiento del profesional a la hora de la prescripciónpara evitar el fracaso terapéutico y la aparición de efectos adversos.

Este trabajo tiene como objetivo revisar la farmacología básica y clínica de losmacrólidos, antibióticos de amplio espectro bacteriostático que suelen ser de altaprescripción. Parte de la información expuesta ha sido publicada precedentemen-te en el libro Quimioantibioticoterapia de la Colección de Farmacología1-2 aunqueaquí se halla ampliada y actualizada.

La eritromicina, si bien no fue el primer macrólido obtenido, es el más relevantepor ser el primero de uso clínico. Fue aislado por McGuire y colaboradores a partirde extractos de Saccharopolyspora erythraea, un actinomiceto del suelo recolecta-do en Filipinas en 19523. Posteriormente, fueron separados de Streptomyces spp.nuevos miembros naturales de menor valor terapéutico, como la oleandomicina, laespiramicina y la josamicina. A pesar de usarse ampliamente, la eritromicina siem-pre fue considerada de segunda elección para reemplazar a las bencilpenicilinasen caso de hipersensibilidad.

Sin embargo, en los ‘80, a partir de ésta, se obtuvieron nuevos derivados semisin-téticos como la claritromicina o la azitromicina que fueron introducidos exitosa-mente en la década siguiente. Finalmente, hacia el 2001, empezó a comercializarsela telitromicina, este cetólido representa a un nuevo grupo de macrólidos semisin-

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téticos desarrollados para evitar la resistencia observada en cocos gram positivos.Es a través de estos nuevos antibióticos que se reavivó el interés por el grupo yaque presentan un mejor espectro hacia nuevas poblaciones de microorganismos yciertas propiedades farmacocinéticas diferenciales2-4.

Todos los macrólidos actúan inhibiendo la síntesis de proteínas2-5. Por consi-guiente, es importante considerar este proceso previamente para entender cómotrabajan estos fármacos.

La síntesis proteica bacteriana y los antibióticosque actúan sobre ella

La síntesis proteica es uno de los procesos cruciales de la vida. Compartida portodos los seres vivos, es un mecanismo cíclico continuo montado sobre partículascitosólicas, los ribosomas, que permiten la lectura sistemática de los RNA mensaje-ros (mRNA) por los aminoacil-RNA de transferencia (aa-tRNA) de acuerdo a las re-glas del código genético para ensamblar la proteína naciente6. Si bien sigue reglasgenerales es un poco diferente en los microorganismos y por ello es blanco dife-rencial de un grupo importante de antibióticos entre los que se encuentran los ma-crólidos. Es importante remarcar que la dilucidación del proceso sintético y del có-digo genético son posteriores al descubrimiento y uso de la eritromicina.

El fin del siglo XX y el inicio del XXI marcan la culminación de una serie de estu-dios cristalográficos que revelaron con alta resolución las estructuras de las subu-nidades del ribosoma procariota7-9. Esto fue seguido por una profusión de estudiossobre las proteínas auxiliares y sobre la forma en que los antibióticos se unen a es-ta estructura subcelular, lo que ha permitido comprender el modo de acción de es-tos fármacos.

Los elementos participantes de la síntesis de proteínas son6:

• Ribosomas: Son estructuras de ribonucleoproteína con poder catalítico (ribo-zimas). Constan de dos subunidades (mayor y menor) disociables y de dife-rente coeficiente de sedimentación. Se calcula que existen alrededor de20.000 ribosomas en el citosol de una bacteria tipo. Los ribosomas bacteria-nos 70S son idénticos a los mitocondriales pero parcialmente diferentes a loscitoplasmáticos de los eucariotas, los que resultan más grandes y con mayorcoeficiente de sedimentación. Los ribosomas siempre leen en grupo a un mR-NA, constituyendo polisomas. Cada subunidad dentro del ribosoma comple-to tiene asignada una función; la menor de 30S, se encarga asegurar la correc-ta la lectura de los mRNA y la mayor de 50S, al poseer actividad catalítica, es-

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tablece los enlaces peptídicos. Sobre el ribosoma completo se observan va-rios sitios funcionales y un túnel por el cual discurre el péptido mientras essintetizado. Los sitios más destacados son el aminoacídico (A), el peptidílico(P) y el de salida (E). A su formación contribuyen ambas subunidades con suscorrespondientes rRNAs y proteínas.

• mRNA: Es el portador de la información genética contenida en el DNA; es unpolinucleótido lineal monocatenario con una secuencia de bases coherentecon la del gen que dictó su origen. Los mRNA se leen en dirección 5’- 3’ y pre-sentan sucesivamente dos tipos de secuencias: la regulatoria inicial (RBS) quereconoce el rRNA de la subunidad menor y la informativa posterior (cistrón)que codifica el orden de aminoácidos de la proteína. La secuencia cistrónicase lee en tripletes consecutivos (sin separación) de bases que correspondena cada aminoácido (codones) y se reconoce por estar comprendida entre elcodón de iniciación AUG y por los de terminación UAA, UAG y UGA. La rela-ción de correspondencia entre aminoácidos y codones es el código genético.

• tRNA: Son las moléculas adaptadoras que transportan los aminoácidos haciael sitio de síntesis. En el espacio adoptan una forma de L. Cada tRNA se reco-noce por una secuencia de tres bases que se ubica en el extremo de uno desus brazos, llamada anticodón. Ciertas enzimas, las aminoacil-tRNA sintetasas,les adicionan a su extremo 3’ (ubicado en el brazo opuesto al anticodón) ca-da uno de los 20 aminoácidos que participan en la construcción proteica deacuerdo al anticodón que presentan. El anticodón es complementario de cadacodón sobre el mRNA.

• Proteínas citosólicas solubles: Además de las aminoacil-tRNA sintetasas, otrasproteínas del citosol participan en el proceso biosintético, son los factores es-pecíficos de cada etapa (tabla 1). Algunos presentan actividad enzimáticamientras que otros son simplemente proteínas señal o de reconocimiento yconducción.

• Sustratos: Estos son los aminoácidos, las moléculas dadoras de energía (ATPy GTP) y el cofactor magnesio.

La síntesis de proteínas consta de cuatro etapas bien diferenciadas (figura 1): Ac-tivación, Iniciación, Elongación y Terminación1,6,10:

La activación consiste en la unión del tRNA con el correspondiente aminoácidogastando un ATP, reacción que es catalizada por las aminoacil-tRNA sintetasas.

La iniciación consiste en la separación de las subunidades ribosomales por ac-ción de los Factores de Iniciación (IF), la conducción del mRNA hacia la subunidadmenor y la formación del complejo de iniciación. Tal complejo surge cuando el for-milmetionil-tRNA se asocia al mRNA-IF y a la subunidad menor. El formilmetionil-tRNA es el tRNA de iniciación en procariotes que reconoce el codón de iniciaciónAUG. Una vez que el complejo de iniciación está preparado se une la subunidad

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mayor y se forma el ribosoma funcionante. Los IF se disocian y la hidrólisis de GTPimpulsa estos fenómenos.

Tabla 1. Factores proteicos solubles que participan en las diferentes etapas de lasíntesis proteica procariote (tomado de Serra HA, Iannantuono R en Quimioantibio-ticoterapia, Colección de Farmacología, 2da. edición, Ed. Ursino, Buenos Aires, Ar-gentina. 2002).

Factor Función

Factores de iniciación:IF-1 Estabiliza la subunidad menor.IF-2 Es una GTPasa necesaria para ajustar el fMet-tRNA sobre

la subunidad menor para formar el complejo de inicia-ción.

IF-3 Mantiene separada la subunidad menor y la conduce almRNA.

Factores de elongación:EF-T Es una proteína G que contiene dos subunidades: EF-Tu,

que es una GTPasa conductora del aminoacil-tRNA has-ta el sitio A del ribosoma funcionante, y EF-Ts que es unpéptido regulatorio.

EF-G Es la translocasa, GTPasa que se une a las proteínas de lasubunidad mayor y corre al ribosoma gastando GTP.

Factores de terminación:RF1 y RF2 Reconocen los codones de terminación (RF1: UAA - UAG

y RF2: UGA - UAA) y cambian la actividad de la subuni-dad mayor de peptidil transferasa a hidrolasa, como re-sultado se libera la proteína recién sintetizada.

RF3 Es una GTPasa necesaria para liberar los RF1 y 2.RRF Produce la separación de las subunidades ribosomales y

la liberación del mRNA. Actúa en concordancia con EF-Ge IF-3.

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Figura 1. Etapas de la síntesis proteica procariote (para explicación ver el texto)(tomado de Serra HA, Iannantuono R. En Quimioantibioticoterapia, Colección deFarmacología, 2da. edición, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina, 2002, 69-74).

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Figura 1 (continuación). Etapas de la síntesis proteica procariote.

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La elongación es el proceso cíclico de adición de aminoácidos, establecimientodel enlace peptídico que hace crecer la cadena proteica naciente y el corrimientodel ribosoma sobre el mRNA para seguir “leyéndolo”. El sitio A es siempre ocupadopor el aminoacil-tRNA entrante mientras que el P es ocupado por el peptidil-tRNA(cadena naciente unida a un tRNA por su extremo C). El sitio E conduce los tRNA va-cíos fuera del ribosoma. La elongación es ayudada por los Factores de Elongación(EF), EF-T y EF-G (o translocasa). El EF-T lleva al aminoacil-tRNA y lo acomoda sobreel sitio A. Siempre y cuando coincidan codón y anticodón se produce la hidrólisisde GTP por EF-T; para que esta correspondencia sea perfecta, el rRNA de la subuni-dad menor produce la decodificación o prueba de lectura fijando apropiadamen-te al mRNA y al aminoacil-tRNA. La formación del enlace peptídico está catalizadapor la actividad peptidil transferasa ejecutada por el rRNA 23S de la subunidadmayor. La reacción consiste en la transferencia del péptido creciente hacia el nue-vo aminoacil-tRNA dejando el tRNA del sitio P libre. Para que tenga lugar, no nece-sita energía ya que consume la conservada cuando se formó el aminoacil-tRNA.Una vez realizada la síntesis del enlace peptídico se produce la translocación ribo-somal (corrimiento) que, además de permitir la continuidad de la lectura, desalojaal tRNA vacío por el sitio E; este proceso consume también GTP y depende del EF-G o translocasa.

La terminación ocurre cuando el ribosoma detecta los codones de terminaciónsobre el mRNA. Factores de Terminación (RF) específicos producen el cambio de ac-tividad de la peptidil transferasa haciendo que ésta hidrolice el enlace péptido-tR-NA y libere la proteína. Además, por acción concertada de los RF y el EF-G, las subu-nidades ribosomales se separan, abandonan al mRNA y están listas para leer nue-vamente.

Los antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas actúan, en su mayoría, sobrelos rRNA. Hoy han sido identificados los sitios de unión de todos ellos y esto haarrojado una fuerte luz en el entendimiento de los mecanismos de acción. Estosfármacos pueden clasificarse de tres maneras, según la subunidad ribosomal a laque se unen, según sus efectos sobre la síntesis proteica y según sean bactericidas obacteriostáticos (figura 2)1,11-17:

• Los aminoglucósidos se unen al rRNA 16S y la proteína S12 de la subunidad me-nor produciendo lectura erronea del mRNA, son los únicos bactericidas de esteconjunto de antibióticos porque desencadenan otros mecanismos que matan alas bacterias.

• Las tetraciclinas interactúan con el rRNA 16S en dos sitios e inhiben la incorpora-ción de los aminoacil-tRNA al sitio A.

• La espectinomicina, que también interactúa con el rRNA 16S, impide la transloca-ción.

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Figura 2. Sitios y mecanismos de acción de los antibióticos que actúan sobre lasíntesis de proteínas (tomado de Serra HA, Iannantuono R. En Quimioantibiotico-terapia, Colección de Farmacología, 2da. edición, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argenti-na, 2002, 69-74).

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• Los macrólidos y cetólidos, las lincosamidas, el cloranfenicol y las oxazolidino-nas (linezolid) se unen al rRNA 23S de la subunidad mayor, aunque todos com-parten sitios comunes e interfieren entre sí en el acceso al ribosoma, el resultadofinal de su acción es distinto. Los macrólidos disocian los peptidil t-RNA del ribo-soma funcionante, las lincosamidas y el linezolid son inhibidores de la forma-ción del ribosoma funcionante, mientras que el cloranfenicol inhibe la peptidiltransferasa.

• El ácido fusídico y la mupirocina son antibióticos que no actúan sobre los rRNA,el primero inhibe la translocación porque se une al EF-G y el segundo inhibe la ac-tivación e incorporación del aminoácido isoleucina (Ile) porque bloquea la iso-leucil t-RNA sintetasa.

Los antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas son bacteriostáticos, excep-to los aminoglucósidos. Sin embargo, las características farmacocinéticas (concen-tración citosólica efectiva del antibiótico) o farmacodinámicas (alteración del me-dio interno bacteriano o inhibición de su cadena respiratoria) de cada antibióticoparticular determina que, bajo ciertas circunstancias, la suceptibilidad de una espe-cie sea alta logrando el efecto bactericida.

Si bien la aparición natural de resistencia es baja, tal vez debido a la presencia demúltiples copias de los genes de rRNA18, el uso antibiótico inadecuado (prescripti-vo o veterinario) la ha aumentado enormemente. Asimismo, algunos de estos anti-bióticos ocupan lugares muy cercanos en el ribosoma (como las lincosamidas, elcloranfenicol o los macrólidos) interfiriendo en su acceso y efectividad19. Por ello,antes de iniciar un tratamiento, se deberán considerar las posibles variables inter-vinientes a fin de evitar asociaciones sin fundamento y obtener los beneficios quelos pacientes requieren.

Macrólidos, azálidos y cetólidos

Los macrólidos son antibióticos de amplio espectro naturales o semisintéticos,útiles para el tratamiento de infecciones por gérmenes intracelulares. Son princi-palmente bacteriostáticos o bactericidas para ciertos microorganismos según laconcentración alcanzada y el tiempo de exposición. Químicamente son lactonasmacrocíclicas con azúcares (L-cladinosa, D-micarosa) o dimetilaminoazúcares (D-desosamina, D-micaminosa) unidos mediante enlaces glicosídicos. Los macróli-dos son bases débiles, solubles en agua con un peso molecular entre 700 y 9002,20.

De acuerdo con el número de átomos que presenta el anillo lactónico (tabla 2y figura 3), se clasifican en:

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• Lactonas de 14 átomos -Macrólidos 14:Naturales: Eritromicina, oleandomicina.Semisintéticos:– Con modificaciones químicas de la eritronolactona o de los glúcidos: éste-

res de eritromicina, troleandomicina, claritromicina, roxitromicina, diritro-micina (prodroga de la eritromicilamina).

– Con supresión de la L-cladinosa: cetólidos (con una cetona en posición 3del anillo en vez del azúcar): telitromicina.

• Lactonas de 15 átomos -Macrólidos 15:Semisintéticos, con adiciones y sustituciones en la eritronolactona: azálidos(tienen un átomo de N adicional en reemplazo del C9 cetónico): azitromicina.

• Lactonas de 16 átomos -Macrólidos 16:Naturales: Espiramicina, josamicina.Semisintéticos, con adiciones en la macrolactona: Miocamicina, rokitamicina.

De ellos, únicamente la eritromicina, la espiramicina, la claritromicina, la roxitro-micina, la azitromicina y la telitromicina se hallan comercializadas en Argentina21.

Tabla 2. Características físico-químicas de los macrólidos (tomado de: Drug Bank;http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/drugbank/; NIAID chem database; http://chembdb2.niaid.nih.gov/struct_search/default.asp y http://web1.drugs.com/MMX/spiramycin.html; acceso el 16/7/2006).

Fármaco peso punto de Solubilidad logP (hidro-molecular fusión (°C) pKa (mg/mL) fobicidad)

Azitromicina 749 115 8,74 < 0,001 2,46Claritromicina 748 220 8,99 0,33 2,69Eritromicina (base) 734 191 8,88 1,44 1,98Espiramicina 843 — 7,90 4 1,87Roxitromicina 837 — — 0,019 2,29Telitromicina 812 182 — 0,3 3,73

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Figura 3. Estructura de los macrólidos disponibles en nuestro país, agrupadospor familias. En los nuevos macrólidos la ácido-labilidad del compuesto madre (eri-tromicina) se revierte por la modificación de C6 y C9 (R y R’ respectivamente). La fle-cha indica el cambio estructural que genera los cetólidos y los azálidos (modifica-do de Saitta M y colaboradores. En Quimioantibioticoterapia, Colección de Farma-cología, 2da. edición, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina, 2002, 99-106).

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Farmacodinamia

Acceso a la biofase: Un elemento clave para el efecto de los macrólidos es su lle-gada y permanencia en la biofase (interior del germen) a concentraciones adecua-das durante el tiempo suficiente. Esto se logra, en parte, porque los macrólidos seconcentran en organelas ácidas y en parte, porque son captados eficientementepor los microorganismos sensibles (ver tabla 3). Pero por otro lado existen transpor-tadores que extruyen activa y eficientemente los macrólidos. Entonces, las concen-traciones efectivas son resultado de un flujo de entrada pasivo menos un flujo desalida activo.

Tabla 3. Datos sobre concentración tisular y celular de macrólidos (modificadode Giner Almaraz S, et al. Farm Hosp (1995) 19: 259-265 y Seral C, et al. AntimicrobAgents Chemother, 2003, 47: 1047-1051).

Relación Efecto del IC/EC luegoFármaco Tejido/plasma IC/EC* GF120918** de la inhibición

sobre IC/EC P-gpAzitromicina 7-40 20 aumento 3,7 veces 74Claritromicina 10-100 46,6 aumento 0,1 veces 51,3Eritromicina (base) ~ 1 2,7 aumento 3,5 veces 9,5Roxitromicina < 1-30 19,3 aumento 1,8 veces 34,7Telitromicina > 10 16,3 aumento 3 veces 48,9

* Cociente entre la concentración intracelular (IC) y extracelular (EC) promedio de macróli-dos medidos luego de la incubación de macrófagos con 5 mg/L (excepto eritromicina,50 mg/L) durante 3 hs.** GF120918 es un inhibidor selectivo de la P-gp.

El pasaje de estas moléculas por las membranas hacia el interior es un mecanis-mo poco comprendido ya que se trata de drogas grandes básicas con zonas pola-res y cargas a pH fisiológico. Para las bacterias, se supone que es absolutamente pa-sivo (sin necesidad de energía o de transportes facilitados). La entrada depende en-tonces de la permeabilidad membranar y la liposolubilidad de los compuestos (fi-gura 4)22-25. Para las células humanas, especialmente macrófagos, polimorfonuclea-res y fibroblastos, la entrada es desconocida y difícil de estimar debido a mecanis-mos de extrusión presentes en estas células; se supone que depende de la activi-dad un transportador acoplado al intercambiador sodio/calcio26. La salida de estas

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moléculas hacia el exterior es resorte exclusivo de proteínas de extrusión activatanto a nivel bacteriano como eucariote27. En las bacterias la extrusión es uno delos principales mecanismos de resistencia, mientras que en el ser humano, la glico-proteína P (P-gp o MDR1) es responsable de ciertas limitaciones farmacocinéticas*

(ver más adelante).

Figura 4. Penetración de los macrólidos en cepas sensibles: A) En S. pneumoniae,un macrólido más liposoluble (cetromicina) pasa más rápido al interior bacterianoque el estándar (eritromicina) (tomado de Capobianco JO, et al. Antimicrob AgentsChemother (2000) 44: 1562-1567). B) Correlación positiva y significactiva entre el gra-do de hidrofobicidad (estimado a través del parámetro logP) y la afinidad (inversa deK) por los ribosomas (construido con los datos de las tablas 2 y 4). A: azitromicina; C:claritromicina; E: eritromicina; R: roxitromicina; S: espiramicina; T: telitromicina.

* La P-gp es uno de los miembros de las proteínas ABC presentes en las células eucariotes;si bien fueron identificadas en el ser humano como elementos de resistencia a antineoplá-sicos (MDR1, MRP1, BCRP), hoy se sabe que en realidad bombean xenobióticos de alto pe-so molecular hacia el exterior, para evitar su toxicidad y por ello abundan en los epiteliosabsortivos, barreras hemato-tisulares y órganos de excreción (ver Giacomini KM, SugiyamaY in Goodman & Gilman’s.The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed., McGraw Hill,NY, USA, 2006).

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Mecanismo de acción: Los macrólidos se unen con alta afinidad (en el orden nM)a la subunidad 50S de los ribosomas procariotes y a la subunidad mayor de los ribo-somas protozoarios con una cinética de dos pasos, pero no reconocen a los riboso-mas eucariotes superiores (tabla 4 y figura 4B). El sitio de unión corresponde a la su-bunidad mayor cerca del sitio P, zona donde se inicia el túnel de salida peptídico. Es-te lugar se compone principalmente de RNA, siendo los dos componentes mayori-tarios el asa central del dominio V y la horquilla 35 del dominio II del rRNA 23S28.

Tabla 4. Algunas características farmacodinámicas de los macrólidos (modifica-do de: Di Giambattista M, et al. J Biol Chem (1987) 262: 8591-8597; Golman RC, et al.Antimicrob Agents Chemother (1990) 34: 426-431; Capobianco JO, et al. AntimicrobAgents Chemother (2000) 44: 1562-1567; Douthwaite S. Clin Microbiol Infect (2001)7 suppl 3: 11-17; Dinos, GP, et al. Mol Pharmacol (2003) 63: 617-623; Lovmar M, et al.J Biol Chem (2004) 279: 53506-53515).

Fármaco K° (nM)* 1/K° t de disociación Estequiometría (valor medio) (afinidad) ribosomal (min) de unión

ribosomal

Azitromicina 0,3 a 7,1 (3,7) 0,270 11 2:1Claritromicina 2 a 8 (5) 0,200 0,83 1:1Eritromicina (base) 10 a 36 (23) 0,043 1,6 1:1Espiramicina 6 a 13 (9,5) 0,105 90 1:1Roxitromicina 19 a 21 (20) 0,050 0,83 1:1Telitromicina 1,4 a 4 (2,7) 0,370 13 a 20** 1:1

* K° es la constante de equilibrio del sistema usada para calcular la afinidad; corresponde aKd cuando la medición se hizo por binding directo o a Ka cuando la medición se hizo pordesplazamiento. Datos correspondientes a E. coli; el Bmax oscila entre 14.000-20.000, lo quesupone un número similar de ribosomas por bacteria.** Calculado a partir de las constantes de cetromicina (otro cetólido) en S. pneumoniae.

La manera en que se unen varía entre cada miembro del grupo28-30 (figura 5) y ellodetermina un diferente tiempo de permanencia en contacto con el ribosoma:

• Los macrólidos 14 y 15 interactúan con las bases*, G (guanina) 2057, A (adeni-na) 2058, A2059, U (uracilo) 2609 y C (citosina) 2611 del dominio V (sobre elacceso al túnel de salida peptídico), la A752 del dominio II y la proteína L22

* La posición (numeración) de las bases indicadas en el texto corresponde al rRNA 23S de E.coli.

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(ubicada por dentro, en la estrechez del túnel). Todos lo hacen con una rela-ción 1:1, excepto la azitromicina que se une con una estequiometría 2:1, pro-longándose por dentro del túnel, gracias al N del anillo azálido que permitela dimerización. Asimismo, la interacción de la troleandomicina predispone aun cambio conformacional adicional de la proteína L22 que rota hacia el in-terior del túnel. El tiempo de disociación de estos compuestos oscila entre 1y 20 minutos31.

• Los macrólidos 16, por su tamaño, interactúan además con la proteína L27 ylas bases del centro peptidil transferasa (A2451) y terminan formando un en-lace covalente entre el grupo etilaldehido del C6 y la A2062 que los fija irre-versiblemente31. Por ello, su disociación siempre es muy lenta (el tiempo escercano a la hora y media), hecho que favorece la persistencia del efecto in-hibidor23.

La A2058 resulta fundamental para la orientación de los macrólidos y la interac-ción de los demás antibióticos que actúan sobre la subunidad mayor (cloranfeni-col, lincosamidas, oxazolidinonas, estreptograminas), ya que su mutación o modifi-cación química genera resistencia cruzada. El dimetilaminoazúcar del macrólido in-terviene en el reconocimiento y unión a esta adenina. La falta de cladinosa y la ca-dena lateral arilalquílica de los cetólidos mejora la interacción de éstos con el ribo-soma al penetrar en el dominio II, hecho que aparentemente reduce la resistenciaderivada de la modificación de A2058 (ver más adelante y la figura 6).

La interacción macrólido - ribosoma tapa el túnel de salida del péptido na-ciente con lo cual produce28,32-34:

• Inhibición del crecimiento de la cadena polipeptídica que está siendo sinte-tizada, aunque los macrólidos 16 inhiben también la actividad peptidil trans-ferasa. La síntesis proteíca se detiene pues el péptido al no poder proseguirsu camino a través de la subunidad mayor queda trabado.

• Disociación rápida de los peptidil-tRNA desde los ribosomas (expulsión) co-mo consecuencia de la no prosecución de la síntesis. La acumulación de pep-tidil-tRNAs termina por agotar las concentraciones citosólicas de tRNAs libresfrenando aún más la síntesis proteica, hecho que resulta tóxico para la bacte-ria. La longitud del péptido unido al tRNA antes de la expulsión varía según elmacrólido. Los macrólidos 16 por ser más grandes e interactuar con el centropeptidil transferasa solo admiten tripéptidos, en cambio los otros, aceptanhasta octapéptidos.

• Alteración del ensamblaje de las subunidades mayores no armadas y poste-rior degradación del rRNA 23S. Sin embargo, los macrólidos no provocan eldesarmado de subunidades 50S ya formadas y funcionantes.

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Figura 5. Biofase de los macrólidosIzquierda.Representación esquemática de la subunidad mayor ribosomal mostran-

do los sitios de importancia funcional (peptidil transferasa, túnel de salida del péptido,sitios A y P) y de fijación a los macrólidos (A2058, A752, proteínas L22 y L4 que rodeanel túnel) (modificado de Garza-Ramos G, et al. J Bacteriol (2001) 183: 6898-6907).

Derecha. Detalle del sitio de fijación ribosomal de los macrólidos indicando (dearriba-abajo), los sitios de interés, la unión de un macrólido 16 tapando la entradadel túnel y prolongándose hacia el sitio peptidil transferasa, y la unión de la eritro-micina (macrólido 14) que sólo tapa al túnel. (Modificado de Lovmar M, et al. J BiolChem (2004) 279: 53506-53515).

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Figura 6. Diferencias de unión entre la eritromicina y la telitromicina. Debido a laprolongación de la cadena lateral, la interacción del cetólido con el dominio II esmás fuerte. Esto estabiliza su unión aún cuando la A2058 se halla modificada porlas metilasas, mejorando apreciablemente la sensibilidad del antibiótico ante cepaserm resistentes (según Garza-Ramos G, et al. J Bacteriol (2001) 183: 6898-6907, yPoehlsgard J, et al. Curr Drug Target Infect Disord (2002) 2: 67-78).

Así, en presencia de los macrólidos, la incorporación de aminoácidos radiactivos(indicador de la capacidad de síntesis proteica bacteriana) cae un 60-80% respectodel valor basal.

Adicionalmente a lo relatado, existen algunas evidencias de que la azitromicinaes capaz de dañar la membrana externa de Pseudomonas aeruginosa35, lo cualapunta a una capacidad extra de este fármaco sobre la población gram negativa.

Por todo lo expuesto, el viejo concepto de que los macrólidos bloquean la transloca-ción resulta insustentable y debe descartarse.

Acción antibacteriana y espectro: Los macrólidos son en general antibióticos deamplio espectro, bacteriostáticos. Su espectro incluye (ver tabla 5)2,24,36:

Bacterias gram positivas aerobias sensibles a la penicilina: Streptococcus spp., sonsusceptibles a los macrólidos; si bien se han detectado cepas resistentes a eritro-micina en Japón, este hecho no ha demostrado ser trascendente en otros paí-ses. Staphylococcus spp., la susceptibilidad de estas bacterias a la eritromicina va-

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Tabla 5. Susceptibilidad in vitro a los macrólidos, medida por la concentración in-hibitoria mínima (CIM) 90 en mg/L (modificado de Giner Almaraz S, et al. Farm Hosp(1995) 19: 259-265 y Steigbigel NH in Mandell, Douglas & Bennett’s. Principles andPractice of Infectious Diseases, 5th edition. Churchill Livingstone, Philadelphia,Pennsylvania, USA, 2000).

Gérmenes Azitromicina Claritromicina Eritromicina Roxitromicina Telitromicina

Staphylococcusaureus 0,06-0,5 0,03-0,25 0,06-0,25 0,06-0,25 0,06-0,25Streptococcuspneumoniae 0,03-0,12 < 0,01-0,03 0,01-0,06 0,03-0,06 0,004-0,03Streptococcuspyogenes 0,03-0,12 < 0,01-0,03 0,01-0,03 0,03-0,1 0,03-0,12Haemophylusinfluenzae 0,25-1 1-8 0,5-4 1-8 1-4Moraxellacatarrhalis 0,03-0,06 0,03-0,25 0,03-0,25 0,12-1 0,12Bordetellapertussis 0,01-0,03 0,01-0,03 0,01-0,03 0,01-0,03 —.—Neisseriagonorrhoeae 0,03-0,06 0,06-0,5 0,06-1 0,12-1 —.—Campylobacterjejuni 0,03-0,5 0,12-1 0,06-1 0,25-4 —.—Helicobacterpylori 0,25 0,03-0,06 0,12-0,25 0,12-0,25 —.—Borrelia burgdoferi 0,02-0,04 0,02-0,06 0,03-0,16 0,02-0,12 —.—Listeria spp 0,25-1 0,03-0,13 0,13-0,25 0,13-0,5 —.—Legionella pneumophila 0,25-2 0,25 0,5-2 —.— 0,5-2Mycoplasma pneumoniae 0,01-0,12 0,03-0,5 0,004-0,02 —.— 0,01-0,12Clamydia trachomatis 0,12-0,25 0,008-0,125 0,06-2 —.— 0,01-0,06Clamydia pneumoniae 0,5 0,5 0,5 —.— —.—Mycobacterium tuberculosis > 8 > 8 > 8 —.— —.—MAC > 8 1 —.— —.— —.—

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ría entre moderada y escasa (resistencia), aunque ante los nuevos macrólidos ex-hiben mayor sensibilidad. Otras bacterias gram positivas son, en general, suscep-tibles a los macrólidos, incluyendo la Listeria monocytogenes (que es sólo mode-radamente susceptible a penicilina G).Bacterias gram negativas aerobias: Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter jejuni,Pasteurella multocida y Bordetella pertussis son susceptibles a los niveles obteni-bles in vivo con dosis usuales. Los gonococos pueden hacerse fácilmente resis-tentes a la eritromicina pero no a otros macrólidos, pues las concentraciones ti-sulares persistentes deteminan su destrucción. Haemophilus influenzae y Legio-nella pneumophila son susceptibles a los nuevos macrólidos. La claritromicinaespecialmente y la azitromicina se utilizan en esquemas de tratamiento paraerradicar al Helicobacter pylori. La telitromicina actúa sobre Moraxella spp y la azi-tromicina puede exhibir actividad sobre Pseudomonas aeruginosa. Para otrasbacterias gram negativas, la sensibilidad varía entre moderada y escasa. Los ma-crólidos casi no actúan sobre las enterobacterias.Micobacterias: Mycobacterium scrofulaceum y M. kansasii son susceptibles. La cla-ritromicina y, en menor grado, la azitromicina son mucho más activas contra lasmicobacterias oportunistas (M. avium complex) que la eritromicina. Otras micro-bacterias atípicas y el M. tuberculosis son muy poco sensibles. M. leprae es sus-ceptible a la claritromicina.Otros microorganismos: Mycoplasma pneumoniae y Chlamidia trachomatis sonmuy susceptibles. La espiramicina y los nuevos macrólidos son activos contra elToxoplasma gondii y la primera puede tener actividad contra Criptosporidium yamebas intestinales.

Los macrólidos, especialmente los nuevos, exhiben un efecto postantibióticomarcado, hecho que para determinados cuadros infecciosos (por ejemplo, enfer-medades de transmisión sexual o respiratorias por clamidias) tiene relevancia clíni-ca, pues bajo esas condiciones las moléculas resultan bactericidas. La duración detal efecto es de 6 hs o más37.

Acciones sobre el huésped: Adicionalmente a su efecto antibiótico se describentres fenómenos farmacodinámicos de la eritromicina y otros macrólidos 14 sobreel ser humano: un efecto gastrointestinal, un efecto inmunológico y un efecto car-díaco.

• La eritromicina y derivados exhiben un efecto proquinético, especialmenteen niños, pudiendo aumentar la motilidad gastrointestinal y acelerar el vacia-do gástrico ya que resultan agonistas de los receptores de motilina38. Este fe-

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nómeno puede ser terapéuticamente útil en casos de reflujo gastroesofágicoo gastroparesia postquirúrgica, provocar efectos adversos digestivos en lospacientes o reducir la absorción de algunos fármacos39.

• Casi por casualidad hace más de 30 años se descubrió que los macrólidoseran útiles en pacientes asmáticos independientemente de sus efectos anti-bióticos, puesto que reducían los requerimientos de glucocorticoides40-41. Es-te hecho disparó el interés sobre un posible papel antiinflamatorio, antialér-gico, inmunomodulador y mucorregulador de estos fármacos y su uso en pa-tologías respiratorias crónicas infectadas o no, como asma bronquial, pan-bronquiolitis difusa, fibrosis quística y sinusitis inflamatoria crónica42. Se hapostulado que los efectos estabilizantes de membranas y reducción de la ac-tividad celular registradas en estos pacientes o en pruebas in vitro se debena la eficiente concentración de los macrólidos en macrófagos, fibroblastos ypolimorfonucleares del tracto respiratorio. Como consecuencia, los macróli-dos reducen la producción de citokinas y quimiokinas, frenan el estallido res-piratorio y reducen el estrés oxidativo40-43, elementos principales de la fisio-patología de las enfermedades pulmonares crónicas.

• Los diferentes macrólidos (especialmente los macrólidos 14) pueden, en ma-yor o menor medida, interactuar y bloquear los canales HERG miocárdicos,responsables de la corriente rectificadora rápida de potasio. Los estudios invitro muestran que la interacción macrólido-canal HERG es directa, no requie-re de la activación previa del canal y se acelera cuando la célula está despo-larizada44. Tal bloqueo interfiere con la repolarización de la fase III visualizán-dose electrocardiográficamente como prolongación del período QT45 (verefectos adversos).

Resistencia

La resistencia a los macrólidos aparece en forma progresiva ante exposición rei-terada y uso abusivo (figura 7)2,46. Sólo un año después de introducida se observa-ron los primeros casos de resistencia a la eritromicina en Japón, Europa y EstadosUnidos47. En los últimos tiempos, con el uso de los nuevos macrólidos, el problemase acentuó aún más. La resistencia es, generalmente, cruzada entre los distintos ma-crólidos y lincosmidas ya que los sitios de unión ribosomal son los mismos. Los me-canismos de resistencia son27-28,47-50:

Mutaciones y modificaciones covalentes de las bases del dominio V y II: Este me-canismo afecta a la A2058 y otras bases adyacentes o cercanas espacialmente den-tro del sitio de unión principal de los macrólidos23,28. La resistencia puede debersea dos hechos (figura 8):

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Figura 7. Patrón común de resis-tencia a los macrólidos. Este se desa-rrolla sucesivamente en múltiplespasos ante exposiciones reiteradastornando la población sensible enresistente, lo que implica que latransmisión por plásmidos y la in-ducción génica son los mecanismosque la activan.

Figura 8. El polimorfismo y las modificaciones post-transcripcionales de las ba-ses dentro del dominio V del rRNA 23S confieren resistencia a los antibióticos queactúan sobre la subunidad mayor, entre ellos los macrólidos. En la figura se ven lasposiciones de dichas mutaciones identificadas en E. coli y los sitios de modificaciónpor metilasas (círculos negros pequeños fuera o dentro de otros símbolos) (modi-ficado de Garza-Ramos G, et al. J Bacteriol (2001) 183: 6898-6907, y Saitta M y cola-boradores. En Quimioantibioticoterapia, Colección de Farmacología, 2da. edición.Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (2002): 99-106).

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Una modificación postranscripcional (metilación) del rRNA 23S en los sitios mencio-nados: Esta es la forma más frecuente de resistencia y se debe a una reacción cata-lizada por las adenil-N6 metil transferasas, enzimas metilantes del rRNA 23S, que ge-nera dimetiladenina. Las bases modificadas son incapaces de interactuar con el ma-crólido, por lo cual éste pierde afinidad por los ribosomas. Se debe recordar que laA2058 es la más importante para estabilizar la interacción macrólido-ribosoma; co-mo esta base participa también en la unión de las lincosamidas y las estreptogra-minas B, las metil transferasas y sus genes codificantes, erm (erythromycin ribosomemethylation), determinan un fenotipo de multirresistencia cruzada que afecta a es-tos tres grupos de antibióticos, llamado MLSB. Los erm han sido identificados en másde 30 especies bacterianas (tabla 6). Se hallan en cromosomas y en plásmidos porlo que la resistencia puede expandirse rápidamente. Usualmente se asocian a genestet de resistencia a las tetraciclinas. La resistencia erm es inducible (figura 9), la regu-lación de la expresión enzimática la realizan los propios macrólidos mediante el me-canismo de atenuación de la traducción*51. En la actualidad, se observa apariciónconstitutiva de resistencia erm en algunos lugares del planeta. Los cetólidos fueronintroducidos para evitar esta resistencia; el análisis molecular indica que aun cuan-do la A2058 está modificada, la afinidad por el ribosoma no cae pues la cadena late-ral estabiliza la droga sobre la horquilla del dominio II29 (ver la figura 6).

Una sustitución de bases por mutación cromosómica del gen para el rRNA 23S: Seha observado que la resistencia a los macrólidos en algunos micoplasmas, H. pyloriy enterobacterias depende de mutaciones puntuales sobre los genes de rRNA.Aunque el mismo presenta múltiples copias dentro de los genomas bacterianos,puede predominar la expresión de alguna de las formas mutadas. El cambio A2058→ G incrementa unas 5 a 10 veces la concentración inhibitoria mínima (CIM) de lamayoría de los macrólidos testeados in vitro en Escherichia coli, mientras que elcambio U2609 → C incrementa la CIM de la telitromicina (pero no la de otros ma-crólidos) unas 7,5 veces, indicando que esta base es más relevante que la A2058 pa-ra la unión del cetólido. Otras mutaciones que reducen la afinidad de los macróli-dos por el ribosoma se observan en A2142, A2143 y A2611 (éstas también generanresistencia a las lincosamidas) y en las proteínas L22 y L4 (para telitromicina).

* La atenuación de la traducción es un mecanismo que regula la lectura de mRNAs prefor-mados. Los mRNAs codificantes de las metilasas de resistencia son un ejemplo de este tipo,pues ya están sintetizados. Los mRNA de resistencia son bicistrónicos, presentan dos se-cuencias sucesivas: la primera para un péptido inicial o líder y la segunda para la metilasa(secuencia erm), erm está restringida por una horquilla. Debido a este rasgo, los erm no sonleídos salvo que se destrabe la horquilla. Los ribosomas que leen normalmente el mRNA deresistencia sintetizan el líder y se separan cuando llegan a la horquilla. Un antibiótico queinhibe la actividad ribosomal provoca la detención de éstos sobre el mRNA y ello abre lahorquilla, permitiendo el acceso de otros ribosomas no inhibidos a la secuencia erm (verMayford M, Weisblum B. J Bacteriol (1990) 172: 3772-3779).

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* de ubicación cromosómica.

Tabla 6. Nomenclatura de los distintos determinantes de resistencia (tomado deRoberts M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 1999, 43: 2823-2830).

Gen Especie

METILASASerm (A) Actinobacillus, Staphylococcus, Streptococcuserm (B) Actinobacillus, Clostridium, Escherichia, Enterococcus,

Klebsiella, Neisseria, Staphylococcus, Streptococcus, Woli-nella

erm (C) Bacillus, Eubacterium, Lactobacillus, Neisseria, Staphylo-coccus, Streptococcus, Wolinella

erm (D) Bacilluserm (E,H,I,N,O,S,U,V) y clr Streptomyceserm (F)* Actinobacillus, Actinomyces, Bacteroides, Clostridium, Eu-

bacterium, Fusobacterium, Gardnerella, Haemophilus,Neisseria, Peptostreptococcus, Streptococcus, Treponema,Veillonella, Wolinella

erm (G) Bacillus, Bacteroideserm (Q)* Actinobacillus, Clostridium, Streptococcus, Wolinellaerm (R) Aeromicrobiumerm (T) Lactobacilluserm (W) Microsporaerm (X) Corynebacteriumerm (Y) Staphylococcus

ESTERASASere (A) Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Citrobacterere (B) Escherichia, Klebsiella, Proteus

FOSFORILASASmph (A, B) Escherichiamph (C) Staphylococcus

TRANSPORTADORESMFS: mef (A) Corynebacterium, Enterococcus, Micrococcus, Staphylo-

coccus, StreptococcusABC: msr(A) Staphylococcus

Mecanismos de extrusión activa: Estos mecanismos constituyen la segunda for-ma de resistencia en importancia, confieren resistencia sólo los macrólidos (no ex-hiben resistencia cruzada con lincosamidas o estreptograminas), están codificados

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Figura 9. Mecanismo de atenuación de la traducción para la lectura de mRNA deresistencia (para explicación ver el texto) (modificado de Serra HA,Tessler J. En Qui-mioantibioticoterapia, Colección de Farmacología, 2da. edición. Ed. Ursino, BuenosAires, Argentina, 2002, 21).

Figura 10. Modelo del transportador Mef, principal mecanismo de resistencia alos macrólidos en cocos gram positivos (tomado de Van Bambeke F, et al. BiochemPharmacol (2000) 60: 457-470).

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por plásmidos y son de reciente identificación. Tanto las bacterias gram negativascomo las gram positivas poseen sistemas antiportes protón-macrólido responsa-bles de la extrusión antibiótica. Estos pertenecen a tres superfamilias caracteriza-das genética, bioquímica y funcionalmente27: MFS (major facilitator superfamily),RND (resistance nodulation diferentiation) y SMR (small multidrug resistance). Los másdestacados, especialmente para los nuevos macrólidos, son los Mef (figura 10),miembros de la superfamilia MFS, que se expresan en cocos gram positivos y bom-bean a todos los miembros macrólidos. Un sistema similar se observa en P. aerugi-nosa, el Mex, perteneciente a la familia RND. Además, existen otros sistemas meno-res en micobacterias y en enterobacterias que exhiben cierta selectividad hacia laeritromicina pero no hacia los nuevos macrólidos (tabla 6). Finalmente, la falta depermeabilidad a la eritromicina señalada como mecanismo de resistencia de cepasde S. epidermidis podría en realidad deberse a la expresión de un transportadorABC (ATP binding cassette) tipo P-gp, el MsrA de la familia DE-1.

Otros mecanismos: En E. coli y otras bacterias gram negativas se ha observado lapresencia de plásmidos que codifican fosfotransferasas e hidrolasas de macrólidos(inactivación enzimática, tabla 6). Finalmente, se ha descripto que la traducción deciertos mRNA genera péptidos pequeños capaces de conferir resistencia a la eritro-micina in cis, pues al ser sintetizados por ribosomas inhibidos expulsan al antibióti-co del túnel y lo tornan refractario al efecto; notablemente estos mRNA tienen unasecuencia inicial similar a los mRNA de resistencia erm que se activan por atenua-ción de la traducción50.

Farmacocinética

Las propiedades físico-químicas de los macrólidos señaladas al inicio de este ar-tículo condicionan su paso por el interior del organismo, el acceso a biofase y par-te de las características farmacocinéticas. Distintas revisiones contemplan los datosaquí reseñados2,4,52-62 y la tabla 7 resume las principales variables farmacocinéticasde los macrólidos presentes en Argentina.

Absorción y biodisponibilidad: Los macrólidos administrados por vía oral se ab-sorben adecuadamente, pero no en forma completa, en el duodeno y el yeyuno;como resultado, su biodisponibilidad oscila entre el 35 y el 60%.

La eritromicina es ácido-lábil y por ello es la que menos se absorbe (la labilidadse debe a la formación de un hemicetal entre la cetona del C9 y el OH del C6 queinactiva al compuesto); los alimentos pueden disminuir aún más su absorción, loque ha llevado a la preparación de ésteres C6 estables (estearato o etilsuccinato)que anulan el hemicetal, o a la formulación de comprimidos con cubierta entérica.

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El estolato de eritromicina es una prodroga que se hidroliza en el tubo digestivo apropanoato de eritromicina, éster que a su vez libera la droga activa en plasma unavez absorbido. La fracción biodisponible del propanoato es mayor que la de otrosésteres, pero si se mide la eritromicina final libre, tales diferencias no son importan-tes. La eritromicina puede administrarse también por vía intravenosa en forma delactobionato o gluceptato (en desuso) y nunca por vía intramuscular porque pro-voca dolor local intenso.

La espiramicina se absorbe en forma incompleta y más lentamente que la eritro-micina debido tal vez al alto grado de ionización que sufre en el estómago. Los ali-mentos también reducen su biodisponibilidad un 50%.

Tabla 7. Características farmacocinéticas de los macrólidos disponibles en Ar-gentina, tras una única dosis usual (modificado de Dunn CJ, Barradell LB. Drugs(1996) 51: 483-505; Langtry HD, Brodgen RN. Drugs (1997) 53: 973-1004; MarkhamA, Faulds D. Drugs (1994) 48: 297-326; Wellington K, Noble S. Drugs (2004) 64: 1683-1694; Rodvold KA. Clin Pharmacokinet (1999) 37: 385-398; Chu SY, et al. AntimicrobAgents Chemother (1992) 36: 2447-2453; Frydman AM, et al. J Antimicrob Chemot-her (1988) 22 suppl B: 93-103).

Macrólido Bd oral Cmax t max Vd Unión a t1/2 Metabolitos Excreción(%) (mg/L) (h) (L/kg) proteínas (hs)

(%)

Eritromicina+ 35* 3,0-4,0 1,9-4,4 0,8-1,3 70-93 1,5-2,5 inactivos biliar**** Espiramicina+ 37** 3,1 2,0-4,0 1,5 20-35 4-6 inactivos biliarClaritromicina 55-65 1,4-3,0 2,5-4,0 3,4-3,8 42-70 5 activo (1)*** biliar y

urinaria****Roxitromicina 50 7,9-9,1 2,0 0,44 73-96 12 inactivos biliarAzitromicina 37** 0,4 2,0-4,0 23,0-31,0 40-50 50 inactivos biliar****Telitromicina 57 1,1-2,7 0,5-4,0 2,9 60-70 7-9 inactivos biliar y

urinaria****

Referencias:+ droga, ácido-lábil* biodisponibilidad (Bd) mejorada por sus sales hasta un 60%.** Bd reducida por alimentos (~45% menos).*** se trata de la 14-hidroxiclaritromicina, cuya Cmax es un tercio de la droga madre y su

t1/2 de eliminación es de 9 hs.**** vía de excreción de droga activa; por vía biliar es posible un circuito entero-hepático.

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Los nuevos derivados, incluidos los cetólidos son ácido-resistentes, pues presen-tan un metoxilo bloqueante del C6 o carecen de la cetona y por ello tienen mejorbiodisponibilidad. La claritromicina y la telitromicina, no ven modificados sus nive-les plasmáticos por efecto de los alimentos, aunque pueden retrasar la absorción;en cambio, los alimentos y los antiácidos reducen la biodisponibilidad de la azitro-micina hasta un 40%.

La menor biodisponibilidad se debe a una menor absorción más que al metabo-lismo presistémico. Se especula respecto de que esto pueda ser debido a una bajapermeabilidad de las drogas o a la presencia en los enterocitos de P-gp que de-vuelve parte del macrólido absorbido a la luz (tabla 8)27,63. Se debe tener presenteque los macrólidos son además, inhibidores de la P-gp y ello provoca interaccionesde importancia64.

Distribución: Los macrólidos por vía intravenosa siguen en general una cinéticabi o multicompartimental con rápida distribución seguida de eliminación lenta(por vía oral esta rápida distribución puede estar enmascarada por el proceso ab-sortivo mostrando un modelo unicompartimental). Su distribución es amplia, pa-san por la placenta e incluso se concentran en tejidos fetales aún más que en elplasma materno. También pasan a la leche alcanzando concentraciones, según elmacrólido, hasta un 0,75 de las plasmáticas. No se concentran en el líquido cefalo-

Tabla 8. Pasaje de macrólidos a través de células intestinales de prueba, CaCo(calculado de Pachot JI, et al. J Pharm Pharmaceut Sci (2003) 6: 1-12).

Fármaco JA→B* Km (µM)** Inhibición J absortivo tras (nmol/cm2.h) P-gp*** inhibición P-gp

Azitromicina 0,008 48,3 61% 0,013Claritromicina 0,118 16,0 67% 0,197Eritromicina (base) 0,038 37,8 71% 0,065Roxitromicina 0,023 45,4 79% 0,041Telitromicina 0,140 9,8 81% 0,254

* JA→B es el flujo de macrólido en dirección apical hacia basal al colocar 50 µM de drogaen la cámara superior y medir la otenida en la inferior del cultivo (equivale al flujo absorti-vo del fármaco).** Km (inverso de la afinidad) para el transporte del macrólido por P-gp, estimado a partir

de los valores de eritromicina, roxitromicina y telitromicina.*** Producida por efecto del verapamil (100 µM) colocado en el medio experimental.

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rraquídeo ya que atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica en ausenciade inflamación. Tal dificultad radica en la presencia de P-gp que devuelve a los ma-crólidos a la circulación.

La eritromicina alcanza una concentración cercana al 50% de la plasmática enlos líquidos ascítico y pleural y en la leche materna.

La espiramicina alcanza altas concentraciones en tejidos placentarios y en la sa-liva con un volumen aparente de distribución (Vd) de 6 L/kg.

Los nuevos macrólidos y cetólidos (con excepción de la roxitromicina) se con-centran mucho más que la eritromicina en los tejidos, también exhiben Vd que os-cilan entre 3 (para claritromicina y sus metabolitos y para telitromicina) a más de 10 L/kg (para azitromicina). Esto se debe a que se concentran por atrapamiento ió-nico en los macrófagos, los fibroblastos y las células sanguíneas23,65 cientos de ve-ces respecto al plasma, a pesar de que la P-gp impide una acumulación mayor (vertabla 3)52,53,62,66,67. La claritromicina es la que más se acumula, seguida de azitromi-cina, telitromicina, eritromicina y por último, roxitromicina65. Asimismo, la t1/2 deeliminación desde estos tejidos es superior a la plasmática, hecho que refuerza lapersistencia de los nuevos macrólidos en la biofase.

La unión proteica de estos antibióticos es muy variable (oscila entre el 20 y el90% según el macrólido) y no es relevante para su comportamiento. La eritromici-na, claritromicina y telitromicina se unen predominantemente a la albúmina, mien-tras que la azitromicina y la roxitromicina lo hacen a la α1-glicoproteína ácida62,66.

Eliminación: Estos fármacos,según la molécula, se eliminan por metabolismo o porexcreción. Debe destacarse también que los macrólidos no son hemodializables.

Metabolismo: Los macrólidos se metabolizan a nivel hepático e intestinal en gra-do variable, pero ello nunca supera el 35% de lo administrado, por lo que se consi-deran de sustratos de baja extracción. El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) se encargade la biotransformación produciendo desmetilación sucesiva de la desosamina ypor ende, la inactivación del antibiótico. Este citocromo también produce otros me-tabolitos, según el macrólido. Adicionalmente, la telitromicina se metaboliza por elCYP2D657.

De acuerdo a la tasa metabólica hay dos grupos bien definidos: el de bajo me-tabolismo (éste no supera el 10% de la dosis administrada) ejemplificado por azi-tromicina, roxitromicina y espiramicina, y el de alto metabolismo (que puede llegarhasta el 30% de lo administrado) representado por claritromicina, telitromicina yeritromicina. El único macrólido que presenta un metabolito activo es la claritromi-cina: se trata de la 14-hidroxiclaritromicina que resulta aún más activa y con mayort1/2 que la droga madre.

Aquellos macrólidos de alto metabolismo pueden generar derivados nitrosoal-quílicos reactivos que inhiben en forma irreversible el CYP3A4. Dado que el

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CYP3A4 da cuenta de aproximadamente el 55% de las drogas que se metabolizanen el hígado, pueden ocurrir también a este nivel otro juego de interacciones58,66-

70. Por autoinhibición los macrólidos de alto metabolismo saturan su biotransfor-mación ante la prolongación del tratamiento o el uso de dosis más altas que las ha-bituales, por consiguiente exhiben un farmacocinética no lineal62,66.

Excreción: Los macrólidos se excretan bajo dos patrones: para la azitromicina, laespiramicina, la roxitromicina y la eritromicina, la vía principal es la biliar; mientrasque para la claritromicina y la telitromicina la vía principal es la urinaria. Las prime-ras aparecen en las heces en más del 40% y por orina menos del 5% de lo admins-trado; esto es relevante para la eritromicina y la azitromicina que realizan un cicloenterohepático parcial. De las segundas se excreta más del 20% en forma activa pororina (claritromicina, 20 al 40%, más un 10% de su metabolito activo y telitromici-na, 23%). Estos macrólidos serían secretados en forma activa por la P-gp ubicada enel túbulo contorneado proximal.

La t1/2 de eliminación de los macrólidos oscila entre 3 hs para la eritromicina yhasta 50 hs para la azitromicina. La t1/2 de los macrólidos aumenta en pacientesancianos, en individuos con insuficiencia hepática o con insuficiencia renal; esto noobliga a ajustes posológicos excepto en la insuficiencia renal terminal, ante la quedebe reducirse la dosis de aquellos macrólidos de excreción urinaria (ver ajuste po-sológico en indicaciones y dosis)52-62,71,72.

Consideraciones farmacocinéticas-farmacodinámicas: Los modelos actuales deeficacia antibiótica consideran la correlación tanto in vivo como in vitro de la activi-dad antimicrobiana del agente (dada por la CIM) y de sus niveles séricos (dados porsu Cmax o por su área bajo la curva, AUC). Sin embargo, ello no es adecuado paralos nuevos macrólidos puesto que al concentrarse ampliamente en los tejidos suefecto se independiza de los niveles séricos. Por ello, lo que mejor explica la activi-dad y el efecto postantibiótico de estas moléculas es el modelo tiempo dependien-te de acción58. El modelo tiempo dependiente implica que un antibiótico se con-centre en los tejidos y fluidos por encima de la concentración inhibitoria mínima(CIM) durante un lapso no menor al 40-60% del intervalo interdosis para ejerceradecuadamente su efecto73.

De acuerdo con los valores mostrados en las tablas 3 y 5, estos antibióticos resul-tan extremadamente efectivos contra los gérmenes susceptibles. Debido a que elmetabolito activo de la claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, presenta mayor ac-tividad que la droga madre contra H. influenzae y H. pylori, debe prestarse atencióna aquellos pacientes que presenten concomitantemente patología hepática e in-fecciones ocasionadas por estos patógenos ya que la insuficiencia hepática me-noscaba su producción58,67.

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Efectos adversos - toxicidad

Los efectos adversos asociados a los macrólidos son infrecuentes, en parte debi-do a su baja aparición y en parte debido al uso restringido respecto a otros antibió-ticos como los β-lactámicos. Asimismo, son siempre reversibles con la suspensióndel fármaco2,4,44,45,52-58,74-76.

Gastrointestinales: son los principales y se originan por intolerancia (náuseas,vómitos y acidez), por efecto proquinético (diarrea, dolores cólicos y dolor epigás-trico intenso que incluso puede simular una pancreatitis) o por disbacteriosis (dia-rrea y colitis pesudomembranosa con macrólidos de t1/2 larga). Se estima por far-macovigilancia que la frecuencia es del 15-20% de los casos mientras que es del 5%o menos en pacientes tratados con nuevos macrólidos75. El efecto proquinético esmás frecuente en niños y jóvenes y tras la administración intravenosa de eritromi-cina. Los macrólidos pueden ocasionar elevación de las transaminasas y, en muy ra-ros casos, precipitar hepatitis tóxica. Además, el estolato de eritromicina y la espira-micina pueden producir colestasis, especialmente en mujeres embarazadas. En ni-ños, la eritromicina es capaz de ocasionar estenosis hipertrófica del píloro (tal vezpor el efecto agonista de la motilina).

Reacciones alérgicas: rash cutáneo, fiebre, eosinofilia, dermatitis exfoliativa.

Sobreinfección: por ser antibióticos de amplio espectro, los macrólidos puedenocasionar además de disbacteriosis, sobreinfección por Candida (intestinal y vaginal).

Cardiotoxicidad: la prolongación del intervalo QT es un fenómeno raro ya expli-cado en farmacodinamia y que dependería de la vía utilizada (es mayor para el usointravenoso) y, en parte, de la liposolubilidad del compuesto. De acuerdo a las evi-dencias disponibles su frecuencia es muy baja (4:1.000.000) siendo la eritromicinala que presenta el mayor riesgo76. En pacientes susceptibles (por ejemplo, mujeres,ancianos, sobredosificados, con trastornos hidroelectrolíticos, que consumen antia-rrítmicos o fármacos inhibidores CYP3A4, portadores de defectos genéticos) la pro-longación del QT predispone a arritmias ventriculares polimórficas (torsade depointes) que pueden culminar en fibrilación ventricular.

Otros: en raros casos se han registrado mareos, cefaleas y con la aplicación intra-venosa de eritromicina, tromboflebitis e hipoacusia. Se ha descripto visión borrosatras la administración de telitromicina. Con el uso de espiramicina muy raramentese ha observado además trombocitopenia, vasculitis y en pacientes con SIDA, inju-ria intestinal aguda.

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Interacciones medicamentosas

Las interacciones medicamentosas observables bajo tratamiento macrólidoconcomitante son de dos tipos: farmacodinámicas y farmacocinéticas. Las del pri-mer tipo dependen de los mecanismos que el antibiótico y la otra droga desarro-llan sobre los gérmenes o sobre el huésped, mientras que las del segundo tipo de-penden del potencial inhibidor que ejercen los macrólidos sobre la P-gp y el CYP3A42,52-58,64,66,67,77-82.

Farmacodinámicas

A nivel del receptor: Las lincosamidas, el cloranfenicol y el linezolid impiden launión de los macrólidos a la subunidad menor ribosomal (antagonismo). De la mis-ma manera no deben asociarse dos macrólidos pues compiten entre sí.

A nivel del efecto antibiótico: Los macrólidos, debido a que son bacteriostáticospredominantemente, reducen el efecto de los antibióticos bactericidas como β-lac-támicos y aminoglucósidos.

A nivel de la flora intestinal: La eritromicina, al alterar la flora intestinal, puedeproducir: a) un aumento de la biodisponibilidad de digoxina en pacientes portado-res de Eubacterium lentum*; b) un déficit de vitamina K por lo que potencia los efec-tos de los anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol), y c) un descenso de laeficacia (con el consiguiente fracaso terapéutico) de aquellos fármacos con circui-to entero-hepático importante como los anticonceptivos orales o el raloxifeno.

A nivel del huésped: La eritromicina puede potenciar el poder arritmogénico delos antiarrítmicos de clase Ic (flecainida) y clase III (amiodarona, sotalol), de los anti-depresivos tricíclicos (imipramina, clomipramina, amitriptilina), fluoxetina y antipsi-cóticos varios (fenotiazinas, pimozida, quetiapina, ziprasidona), de los anestésicosfluorados (halotano, enfluorano, isofluorano), de los antipalúdicos (mefloquina, clo-roquina, quinidina) y otros antiparasitarios (pentamidina), de las fluoquinolonas detercera generación (gatifloxacina, moxifloxacina), y de fármacos ya en desuso comoterfenadina, astemizol y cisapride (en estos tres últimos ejemplos, el mecanismo esmixto, pues los macrólidos suman efectos farmacodinámicos e inhiben el metabo-lismo de esas drogas). A su vez, otros inhibidores CYP3A4 (ver abajo) pueden favo-recer el efecto proarritmogénico de la eritromicina. Las tetraciclinas, isoniacida y ri-fampicina aumentan el riesgo de hepatotoxicidad por macrólidos también me-diante un mecanismo mixto.

* E. lentum forma parte de la flora intestinal en un 10% de los pacientes tratados con digo-xina. Dicha bacteria oxida digoxina a derivados inactivos. La toma conjunta con eritromici-na por su amplio espectro puede suprimir la población de E. lentum en estos pacientes fa-voreciendo la mayor disponibilidad de digoxina con la consiguiente aparición de intoxica-ción digitálica (ver Lindenbaum J, et al. N Engl J Med, 1981, 305: 789-794). Nótese que estemecanismo es adicional a la inhibición de la P-gp por el macrólido.

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Farmacocinéticas

Fármacos que reducen la absorción de la azitromicina por mecanismos físco-quí-micos (reducción de la solubilidad): antiácidos conteniendo aluminio y/o magnesio.

Fármacos cuya biodisponibilidad oral y niveles plasmáticos aumentan a conse-cuencia de la inhibición de la P-gp intestinal (riesgo de toxicidad): digoxina, alcaloi-des (ergotamina, de la vinca, epipodofilinas, quinidina, campotectinas, taxanos) yantibióticos (antraciclinas, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus).

Fármacos que aumentan la biodisponibidad de los macrólidos por inhibición dela P-gp intestinal: verapamil.

Fármacos cuyos niveles plasmáticos aumentan (con riesgo de toxicidad) porquesu metabolismo es inhibido por los macrólidos:

• A nivel del CYP3A4: estatinas (atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina) car-bamazepina, clozapina, benzodiazepinas de alto metabolismo (diazepam, mi-dazolam, triazolam), dihidropiridinas (felodipina), glucocorticoides, inmuno-supresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), algunos inhibidores de la pro-teasa (saquinavir), derivados del ergot (ergotamina, bromocriptina), opiáceos(codeína, dextrometorfano, fentanilo y derivados, metadona), sildenafil y de-rivados, algunos ISRS (sertralina), omeprazol.

• A nivel de otras vías metabólicas: teofilina, valproato, metoprolol.

Fármacos que inhiben el metabolismo de los macrólidos por el CYP3A4:• A nivel intestinal especialmente: flavonoides del jugo de pomelo.• A nivel hepático e intestinal: azoles antifúngicos, cimetidina, omeprazol, ritona-

vir y nevirapina.

Fármacos que aumentan los niveles del metabolito activo de la claritromicina porun efecto aún no bien caracterizado: omeprazol, lansoprazol*.

Fármacos que reducen los niveles plasmáticos de los macrólidos por inducción delCYP3A4: carbamazepina, difenilhidantoína, fenobarbital, glucocorticoides, rifampi-cina y extractos de hipérico.

Fármacos cuya absorción se retarda por acción de la espiramicina: carbidopa.

* El efecto entre los inhibidores de la bomba de protones y la claritromicina es mutuamen-te sinérgico, aumentando 3 a 10 veces las concentraciones del antibiótico en los tejidos ysecreciones estomacales y viceversa, aumentando la t1/2 del omeprazol al doble. Esta inte-racción no es fácil de explicar pues además de la inhibición cruzada de sus catabolismos víaCYP3A4, los niveles de 14-hidroxiclaritromicina aumentan. Ello convierte a este macrólidoen la opción más destacada para combatir al H. pylori (ver Markham A, McTavish D. Drugs(1996) 51: 161-178).

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Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los macrólidos. Insuficiencia hepática severa. Antecedentesde hepatotoxicidad. Arritmias cardíacas, QT prolongado u otro factor predisponen-te. Interacciones que causan toxicidad (pimozida con macrólidos, alcaloides del er-got con macrólidos, inmunosupresores con macrólidos, antineoplásicos alcaloideso antibióticos con macrólidos, ritonavir con claritromicina en pacientes con insufi-ciencia renal moderada a severa, digoxina con claritromicina en la misma situación,antiarrítmicos Ic y III con eritromicina, estatinas con macrólidos) o que causan ine-fectividad antibiótica (macrólidos entre sí o con cloranfenicol, lincosamidas y anti-bióticos bactericidas). Miastenia gravis (telitromicina). Embarazo (excepto eritromi-cina y espiramicina) y lactancia.

Indicaciones, dosis y vías de administración

Eritromicina: este antibiótico se prescribe como segunda elección en pacientesque son alérgicos a los antibióticos β-lactámicos en aquellas infecciones respirato-rias, otorrinolaringológicas, de piel y partes blandas producidas por estreptococos,neumococos, Campylobacter y Legionella.También resulta una alternativa a la peni-cilina para la profilaxis de la fiebre reumática en la faringitis estreptocóccica. Asimis-mo, se utiliza como opción en los cuadros de difteria, eritrasma, tos convulsa, téta-nos, sífilis, gonorrea (y enfermedad pélvica aguda por Neisseria), enfermedades pormicoplasmas (infecciones respiratorias y no respiratorias) y amebiasis (intestinalúnicamente). Debido a la aparición de cepas resistentes la eritromicina no debe in-dicarse en infecciones por estafilococos2,4,36. Si bien puede usarse por vía intrave-nosa, tal forma no se halla disponible en la Argentina. Las características farmacoci-néticas de las sales orales de eritromicina determinan la administración cada 6 hs,hecho que reduce la aceptabilidad del tratamiento.

Espiramicina: este antibiótico tiene uso restringido y preciso, es de elección paralas infecciones por clamidias (tracoma, psitacosis, balanopostitis, uretritis y prostati-tis), micoplasmas y toxoplasmosis durante el embarazo (prevención de la toxoplas-mosis congénita). Puede ser de utilidad en la criptosporidiosis en pacientes inmuno-comprometidos, en la fiebre de los legionarios o legionelosis, en infecciones por Bar-tonella henselae (agente de la angiomatosis bacilar) y en procesos bucales (paraden-tosis, enfermedad periodontal, parotiditis y angina de Vincent)2,36,83. La droga no sir-ve para infecciones cerebrales o meningeas activas pues no se concentra bien en eltejido nervioso central aunque puede usarse en la profilaxis de la meningitis menin-gocócica. Normalmente, la espiracimicina se administra en cada 8 ó 12 hs.

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Claritromicina, azitromicina, roxitromicina: En principio, los nuevos macrólidostienen las mismas indicaciones y usos que la eritromicina y espiramicina, pero de-bido a que exhiben mayor concentración intracelular y mayor efecto postantibió-tico, resultan bactericidas donde la eritromicina sólo actua parcialmente y despuésde mucho tiempo, a la vez que son más efectivos contra Legionella. Por ejemplo, laazitromicina puede indicarse como tratamiento de dosis única en enfermedadesde transmisión sexual por clamidia. Asimismo, estas drogas tienen mayor espectroy pueden ser útiles en infecciones por H. influenzae y M. catarrhalis (otitis, sinusitis,faringitis, amigdalitis, bronquitis y neumonías ambulatorias) incluso resistentes aotros antibióticos, a estafilococias y a infecciones oportunistas asociadas al SIDA(tales como las ocasionadas por micobacterias atípicas —M. avium, kansasii, smeg-matis— o la toxoplasmosis cerebral). Tanto la claritromicina como la azitromicinapresentan actividad contra M. leprae y pueden usarse junto a otros antibióticos pa-ra el tratamiento de la lepra36,52-57,84.

La claritromicina especialmente forma parte de algunos esquemas de trata-miento contra el H. pylori (con amoxicilina e inhibidores de la bomba de proto-nes)66,67,84, debiendo comentarse que el omeprazol aumenta notablemente los ni-veles tisulares de claritromicina y su metabolito. Tampoco debe olvidarse el efectobeneficioso de la claritromicina en pacientes con fibrosis quística y enfermedadespulmonares con componente inflamatorio crónico42.

En suma, estos antibióticos pueden usarse directamente como primera opciónen infecciones respiratorias, dermatológicas y de transmisión sexual pues exhibenmejor adherencia al tratamiento por su comodidad posológica. Respecto de cuálantibiótico tiene mejor respuesta clínica, las evidencias clínicas muestran que soniguales variando únicamente la duración del esquema posológico52,53,55,85-87.

Telitromicina: este nuevo cetólido está indicado para la patología respiratoriaaguda (y exacerbación de la crónica) ambulatoria56,57 por H. influenzae, M. catarrha-lis, S. pneumoniae, S. aureus y M. pneumoniae (tanto sensibles como resistentes aotros macrólidos).

Finalmente, cabe destacar que la eritromicina y la espiramicina son los únicosmacrólidos respecto de los que existe experiencia de uso en embarazadas, en con-secuencia, pueden ser fármacos elegidos para tratar infecciones sensibles en el em-barazo. Estos y la azitromicina son categorizados por la FDA como de bajo riesgofetal (categoría B), mientras que para el resto de los macrólidos su uso en el emba-razo es restringido (son categoría C de la FDA) o contraindicado.

La tabla 9 muestra la posología de los macrólidos disponibles en nuestro medio.En general hay consenso de que las dosis no se deben modificar en pacientes coninsuficiencia hepática moderada aunque deberían reducirse un 50% si la insufi-ciencia es severa. En pacientes con insuficiencia renal terminal, no es necesario re-

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ducir las dosis de roxitromicina, azitromicina o espiramicina; pero sí un 75-50% lasde eritromicina, claritromicina y telitromicina71,72.

Tabla 9. Posología de los macrólidos disponibles en nuestro país (modificadode Saitta M y colaboradores en Quimioantibioticoterapia, Colección de Farmaco-logía, 2da. edición. Ed Ursino, Buenos Aires, Argentina, 2002).

Macrólido Dosis Dosis ponderal Duración del(mg) (mg/kg/día) tratamiento (días)*

Eritromicina 500 - 1000 cada 6 hs. 30-50*** 10Claritromicina 500 cada 12 ó 24 hs. 7,5 4-8Roxitromicina 150 cada 12 hs. 2,5-5 7Azitromicina 500 cada 24 hs. 1-5 3-5Telitromicina 500 cada 24 hs. —.— 5Espiramicina** 1000 cada 12 hs. 50 - 75 10

* Sugerido y en permanente revisión.** Para la toxoplasmosis 2 a 3 g/día durante 2 a 3 semanas (sola o asociada a pirimetamina).*** Para recién nacidos con menos de 1 semana, 20 mg/kg/día en dos aplicaciones y conmás de 1 semana, 40 mg/kg/día en 4 aplicaciones.

Discusión y conclusiones

Los macrólidos constituyen un grupo de antibióticos de suma utilidad tanto enlas indicaciones de elección como en las de segunda opción. Una serie de elemen-tos y propiedades farmacológicas hacen de los nuevos derivados mejores opcio-nes que la eritromicina. Sin embargo, existen también algunos aspectos controver-siales o desconocidos a destacar para un correcto uso de estos antibióticos88.

El primer aspecto controvertido de los macrólidos es la indecuada correspon-dencia entre los datos preclínicos y clínicos publicados sobre varios aspectos de lafarmacocinética y las interacciones medicamentosas. Por lo pronto, se atribuye almetabolismo presistémico o al retrotransporte intestinal mediado por la P-gp másimportancia sobre la biodisponibilidad que lo que puede probarse. El metabolismopresistémico de los macrólidos es escaso. Aun cuando se suele indicar que la eritro-micina y la claritromicina tienen importante efecto de primer paso2,53,58, los macró-lidos son fármacos de metabolización restrictiva. A partir de los datos precedente-mente informados, se puede estimar para cada macrólido ácido-resistente un por-

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centaje de metabolismo presistémico que nunca supera el 35%; como la biodispo-nibilidad tampoco supera el 60% queda una diferencia que determina cuánto fár-maco no se absorbe (tabla 10). Si bien existe un correlación inversa entre el flujo in-testinal in vitro y el porcentaje no absorbido, de azitromicina a telitromicina (figura11), el análisis de los flujos tras la inhibición de la P-gp por el verapamil falla en de-mostrar una correlación significativa y positiva (pues el flujo no se incrementa másen los que menos se absorben). Por ello, lo único que puede deducirse es que los ma-

Tabla 10. Porcentajes estimados de droga no absorbida en función de la biodis-ponibilidad y del metabolismo presistémico informados de los macrólidos y cetó-lidos ácido-resistentes (calculado a partir de Yamazaki H, Shimada T. Drug MetabDispos (1998) 26: 1053-1057; Rodvold KA. Clin Pharmacokinet (1999) 37: 385-398, yWellington K, Noble S. Drugs (2004) 64: 1683-1694).

Fármaco Bd informada Metabolismo No absorbido(%) presistémico (%) (%)

Azitromicina 37 7 56Claritromicina 55 30 15Roxitromicina 50 5 45Telitromicina 57 33 10

Figura 11. Correlación negativa y significativa entre el flujo (J) intestinal de losmacrólidos ácido-resistentes y su fracción no absorbida, calculada según los datosde las tablas 8 y 10. Las letras tienen el mismo significado que la figura 4.

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crólidos exhiben menor biodisponibilidad oral porque no se absorben bien y los que me-jor se absorben sufren algo de metabolismo presistémico. Este hecho podría explicartambién la menor propensión a la disbacteriosis observada con claritromicina encomparación con azitromicina o eritromicina (debe notarse que, si bien la falta deabsorción en un antibiótico de amplio espectro es uno de los factores determinan-tes, la existencia de una alta excreción biliar y la duración del tratamiento contribu-yen también a este efecto adverso). Ahora bien, por qué no se absorben bien es ma-teria de especulación, lo que implicaría la participación de las propiedades físico-químicas particulares y una contribución no mensurada de la P-gp. Es importantedestacar también que la P-gp se expresa constitutivamente en el polo biliar hepáti-co, en la barrera hematoencefálica y en el túbulo contorneado proximal89, pero sucontribución a la farmacocinética de los macrólidos es un tema aún no contestado.

Otro aspecto a desarrollar es la actividad diferencial de los nuevos macrólidosque comprende un espectro más grande y un efecto postantibiótico mayor. Sueleatribuirse este hecho a la farmacocinética “mejorada”que poseen pero los mecanis-mos responsables son tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos.

Los mecanismos farmacocinéticos determinan la persistencia intratisular e intra-bacteriana de estos antibióticos. Los macrólidos se concentran en células (y orga-nelas) del tejido conectivo varias veces más que el plasma (tabla 3) pues sufrenatrapamiento iónico al ser bases expuestas a medios ácidos52-57. Sin embargo, seconocen más los mecanismos de extrusión eucariotes que los de concentra-ción27,63. El macrólido que más se concentra en macrófagos aún cuando la extru-sión no se halla inhibida es la claritromicina65, por ello ejerce máxima acción sobrepatógenos intracelulares. La acumulación intrabacteriana depende de la permea-bilidad de la pared, de la liposolubilidad del macrólido, del pH bacteriano y de losmecanismos de resistencia por extrusión que se pongan en juego23-27. Las bacte-rias gram positivas concentran 100 veces más estos fármacos que las bacteriasgram negativas, ya que en preparados subcelulares los macrólidos no distinguen elorigen ribosomal, la falta de efecto sobre las últimas podría deberse a la menor per-meabilidad dada por la membrana externa23-25. Muto y colaboradores22 han de-mostrado una correlación directa entre la liposolubilidad del macrólido, la concen-tración intrabacteriana del compuesto y la efectividad in vitro, lo que resalta esterasgo. Finalmente, el pH alcalino mejora la captación pues a este pH es mayor lafracción no ionizada de estos compuestos24.

Los mecanismos farmacodinámicos se deben a la gran afinidad ribosomal quetodos los macrólidos exhiben. Sin embargo, los nuevos tienen mayor afinidad quela eritromicina, hecho que dependería de la liposolubilidad28,31,90 (tabla 4 y figura5). Capobianco y colaboradores23 sostienen que la abundancia de ribosomas favo-rece el gradiente efectivo de antibiótico, ya que éstos actúan como sitios fijadoresde alta afinidad.

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A dosis equipotentes, la mayor afinidad aseguraría mayor rapidez en la inhibi-ción, a la vez que deja más cantidad de droga libre para el efecto postantibiótico,pues es necesaria una menor masa para la unión al ribosoma. Lo comentado influyetambién sobre la aparición de resistencia adquirida ante la exposición antibiótica yel modelo tiempo dependiente de acción. El mecanismo de atenuación de la tra-ducción implica, que por lo menos una escasa proporción de ribosomas no se halleinhibida, puesto que cuando el ribosoma trabado libera la transcripción del mRNAde resistencia debe haber ribosomas funcionantes que puedan sintetizar la enzimametilante o la bomba de extrusión2. Los macrólidos y cetólidos más afines inhibiríana todos los ribosomas y a la vez están más tiempo en la biofase asegurando el blo-queo; en cambio la eritromicina con menor afinidad y mayor probabilidad de expul-sión conjunta con el péptidil-tRNA, deja libre intervalos de función ribosomal nor-mal que pueden ser utilizado por la bacteria para activar la resistencia34,91.

Las interacciones relevantes de los macrólidos77 es otro aspecto discutible. Losreportes clínicos obligan a considerar seriamente estos fenómenos, sin embargo, lagran cantidad datos generados a partir de modelos in vitro o de animales inferiorestienen escasa correlación con lo descripto clínicamente y sólo hipotetizan o prue-ban de manera general, en el mejor de los casos, el hecho. De esto se deducen re-comendaciones prudentes o contraindicaciones señaladas que solo tienen sustra-to observacional. Los macrólidos exhiben interacciones farmacocinéticas pues soninhibidores en grado variable del CYP3A4 y de la P-gp y farmacodinámicas deriva-das de efectos sobre órganos y sistemas del huesped.

Dentro de las farmacocinéticas, la inhibición CYP3A4 produce una gran lista depotenciales interacciones puesto que es el citocromo más importante en el meta-bolismo hepático79. La inhibición CYP3A4 es atribuida a la formación de metaboli-tos reactivos con afinidad hacia el hemo durante la desmetilación de la desosami-na69,70. En ese proceso los macrólidos son N-oxidados y generan intermediarios ni-trosoalquílicos que se unen irreversiblemente al hemo del CYP3A4. Por consiguien-te, se podría pensar que cuanto más metabolismo sufren, mayor inhibición provo-can. Los distintos macrólidos disponibles en nuestro país se metabolizan en gradovariable siguiendo un orden calculado a partir de las refs. 56, 58, 68, 69, 70, 71 y 92:claritromicina (30-35%), telitromicina (33%), eritromicina (10-15%), azitromicina (5-10%), roxitromicina (5%) y espiramicina (< 5%). Sin embargo, se ha descripto que laeritromicina exhibía mayor efecto inhibitorio CYP (y por ende mayor riesgo de in-teracción) que los demás y se propuso clasificar a los macrólidos en tres gru-pos52,53,93:

• Grupo 1, con importante inhibición CYP3A4: eritromicina, troleandomicina.• Grupo 2, con escasa inhibición CYP3A4: claritromicina, roxitromicina.• Grupo 3, con nula o casi nula inhibición CYP3A4: azitromicina.

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Esto resulta paradójico puesto que la eritromicina no se metaboliza tanto comola claritromicina y por lo tanto, no debería formar tanto intermediario reactivo. Estadiscrepancia podría explicarse en parte por la forma cuali y cuantitativa en que semetabolizan los distintos macrólidos. La eritromicina vía CYP3A4 se convierte casiexclusivamente en desmetilderivados con formación de intermediarios reactivos,mientras que otros siguen rutas alternativas que no los producen; por ejemplo, la te-litromicina sigue una vía adicional dependiente del CYP2D657, la claritromicina seconvierte casi toda en 14-hidroxiclaritromicina68 y los restantes tienen metabolismoinsignificante. La tabla 11 muestra los pocos datos disponibles sobre inhibición quealgunos macrólidos provocan sobre la formación de 6β-hidroxitestosterona in vitro;si bien parecen apoyar que la eritromicina es más inhibitoria, se puede compararúnicamente frente a la claritromicina, por lo que el aval a esa aseveración es pobre.

Tabla 11. Características cinéticas como sustrato (Km) o inhibidor (Ki) de los ma-crólidos sobre el CYP3A4 (modificado de Rodrígues AD, et al. Drug Metab Dispos(1997) 25: 623-630; Wang RW, et al. Drug Metab Dispos (1997) 25: 502-507; Yamaza-ki H, Shimada. Drug Metab Dispos (1998) 26: 1053-1057, y Zhao XJ, et al. Drug Me-tab Dispos (1999) 27: 776-785).

Fármaco Km (µM) Ki (µM) Ki/Km*

Claritromicina 59,1** 43 0,73Eritromicina (base) 56 20 0,36Roxitromicina ND 0,7 —.—

No hay datos disponibles correspondientes a los otros macrólidos comercializados ennuestro país.* Medida indirecta de la potencia inhibitoria: un menor valor del cociente indica más afini-dad por la inhibición que por el metabolismo.** Para reacción de desmetilación (para la hidroxilación el Km es 48,7 µM).

Los macrólidos también resultan inhibidores de la P-gp78; sin embargo, tampo-co existen datos fehacientes para estimar cuál es más inhibidor. A partir de la per-meabilidad intestinal y de la penetración macrofágica puede deducirse la capaci-dad como sustrato pero no la capacidad inhibitoria (tablas 3 y 10) que sólo puedeinterpretarse a través de interacciones clínicas. Una de ellas es la interacción con di-goxina, glucósido cardiotónico sustrato de la P-gp, que predispone a la toxicidadpor incremento de sus niveles séricos64,94. Existen varios reportes con eritromicinay claritromicina53,58,94-96, uno con roxitromicina y telitromicina97,98 y ninguno con

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azitromicina. La interacción mencionada se observa por vía oral, pero no cuando ladigoxina se administra por vía intravenosa99, lo que asevera el papel de la P-gp in-testinal en la manifestación. Por todo lo mencionado y usando el esquema de la in-hibición CYP, podría proponerse la clasificación siguiente:

• Grupo 1, fármacos con importante inhibición P-gp: claritromicina.• Grupo 2, fármacos con inhibición intermedia P-gp: roxitromicina, telitromicina,

eritromicina.• Grupo 3, fármacos con escasa inhibición P-gp: azitromicina, espiramicina.

La tabla 12 cierra a modo de resumen lo dicho acerca del potencial como sustra-to o como inhibidor del CYP3A4 y la P-gp.

Tabla 12. Scores arbritarios (orientativos) de la capacidad sustrato e inhibitoriade los distintos macrólidos sobre CYP3A4 y P-gp.

Fármaco Sustrato Inhibidor Sustrato InhibidorCYP3A4* CYP3A4** P-gp*** P-gp****

Azitromicina + — ++ +Claritromicina +++ + + +++Eritromicina (base) ++ ++ +++ ++Roxitromicina + + + ++Telitromicina ++ + +++ ++

* Este score está basado en el metabolismo porcentual calculado para la tabla 10.** Este score está basado en la clasificación en grupos según el grado de interacción queun macrólido 14 produce.*** Este score es resultante de comparar los efectos de la inhibición P-gp sobre la captacióncelular y el transporte intestinal de macrólidos en modelos in vitro.**** Este score está basado en los reportes de interacción entre digoxina, sustrato de la P-gp intestinal, y los distintos macrólidos. El correspondiente a eritromicina se halla ajustadodescontando los posibles casos en que la interacción se deba a un déficit de E. lentum pro-vocado por el antibiótico.Significado: +++ muy importante; ++ importancia intermedia; + poco importante; — nula.

La interacción farmacodinámica más importante de los macrólidos tal vez seacon las drogas que prolongan el QT. Tal como fue descripto, los macrólidos per seprovocan prolongación del QT76, aunque el potencial arritmogénico es diferentesegún la droga considerada45. Puesto que algunos de estos antibióticos (especial-mente la eritromicina, que ha sido muy utilizada) pueden inhibir el metabolismo de

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otras drogas potencialmente arritmógenas, la interacción se torna más peligrosa yaque está contaminada por aspectos farmacocinéticos adicionales.

La conversión de claritromicina a su metabolito activo 14-hidroxiclaritromicina,es un fenómeno interesante de discutir, especialmente a la luz de los esquemas con-tra H. influenzae y H. pylori donde se muestra muy activa. Si este antibiótico se admi-nistra por vía intravenosa, la formación del metabolito activo es menor que si se dapor vía oral58, por esto la conversión intestinal de primer paso tendría importanciaen la rapidez y actividad antimicrobiana de la claritromicina. Asimismo, un aspectono aclarado es cómo el omeprazol, conocido sustrato/inhibidor del CYP3A479, au-menta los niveles plasmáticos de 14-hidroxiclaritromicina un 50%, cuando se admi-nistran conjuntamente en la terapia contra el H. pylori 66,67. Debido a que el omepra-zol incrementa los niveles del metabolito en vez de reducirlos podría postularse queel CYP3A4 no es la enzima principal que forma la 14-hidroxiclaritromicina pero sí laque la degrada. El omeprazol al inhibir el CYP3A4 incrementaría los niveles plasmá-ticos del metabolito, determinando que esta asociación sea más efectiva que cual-quier otra combinación entre un macrólido y el omeprazol. Este efecto ocurriría só-lo en el intestino, ya que como se indicó previamente in vitro son los microsomas he-páticos los que forman 14-hidroxiclaritromicina68.La enzima intestinal alternativa in-volucrada podría ser una flavin monooxigenasa (FMO) puesto que este tipo catalizareacciones similares a los citocromos pero con menores interacciones100.

La formación de intermediarios reactivos explicarían también los raros casos dehepatitis tóxica que se observan con el uso de los macrólidos101 y su exacerbacióncuando se administran juntamente con fármacos inductores del CYP3A4 como ri-fampicina o carbamazepina. El fenómeno es idiosincrático pero el estado metabó-lico previo (avitaminosis, alcoholismo, desnutrición) o la existencia de patologías in-tercurrentes (HIV, tuberculosis) que predispongan al consumo de glutation puedefacilitar su aparición. Debe distinguirse este cuadro de la colestasis más benignaque se observa, sobre todo con el uso de macrólidos durante el embarazo, por in-hibición del sistema de transporte canalicular hepático que se usa para excretar bi-lirrubina y esteroides endógenos.

Para finalizar a modo de resumen, los macrólidos son de suma utilidad en infec-ciones por gérmenes sensibles; el corto tiempo de uso y la comodidad posológicade los nuevos macrólidos hacen de éstos una medicación con muy buena aceptabi-lidad y con escasos efectos adversos. Sin embargo, como en todo aspecto de la me-dicina, debe hacerse una adecuada evaluación de cada paciente para saber si pue-de o no recibir un macrólido (ver Contraindicaciones e Interacciones Medicamento-sas).Nunca está de más interrogar sobre alergias medicamentosas, hepatopatías, ne-fropatías (por si debe ajustarse la dosis) o cardiopatías. Se deberá ser precavido an-te la ancianidad (por si sufren deshidratación o déficits nutricionales, recordar que

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con la edad el metabolismo se enlentece, aun en ausencia de patología franca).Tam-bién se tomarán precauciones ante la polimedicación, especialmente ante el usoconcomitante de digoxina (que deberá ser monitoreada en sus niveles séricos oeventualmente, evitar el uso de los macrólidos), ciclosporina y similares, teofilina(que deberán también ser rigurosamente monitoreados), anticoagulantes orales(que deberán ser controlados mediante la razón internacional normatizada o RIN) yciertos psicofármacos como antidepresivos tricíclicos y fenotiazinas.

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