Uso racional de corticoides inhalatorios en asma
Dr. Andrés Koppmann AttoniPediatra Broncopulmonar
HCSBA – U. de ChileClínica Dávila
El autor declara no tener conflictos de interés
Aspectos Epidemiológicos
• Asma es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente en la edad pediátrica
• Presenta una alta y creciente prevalencia• Afecta la calidad de vida y provoca ausentismo
escolar• Afecta a casi 300 millones de personas en el mundo• En Chile prevalencia se estima entre 9.7 y 16.5% (6-7
años) y entre 7.3 y 12.4% (13-14 años)
GINA 2014Mallol J. Rev Med Chil 2000; 128: 279-285
Tratamiento del asmaObjetivos
• Sin sintomas diurnos ni nocturnos• Ausencia de crisis o consultas al Servicio de
Urgencia• Minimos requerimientos de beta 2 agonistas• Sin limitación en actividad fisica• Normalización de función pulmonar
GINA 2014
Pilares del Tratamiento
• Educación• Medidas de control ambiental• Terapia farmacológica– Controladores
• Corticoides inhalatorios• Beta 2 de acción prolongada (LABA)• Antileucotrienos• Omalizumav
– De rescate• Beta 2 de acción corta• Anticolinérgicos
REDUCIR AUMENTAR
CI dosis baja + teofilina
TeofilinaCI dosis baja + Modif. LTs
Anti Ig-EModif. LTsCI dosis
media y altaModif. LTs
Corticoides orales
CI dosis media + B2 acción
prolongada
CI dosis baja + B2 acción prolongada
CI dosis baja
Agregue1 o ambos
Agregue 1 o másSeleccione 1Seleccione 1
Opc
ione
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m
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lado
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B2 agonistas de acción rápida, según necesidad B2 agonistas de acción rápida
Educación AsmaControl ambiental
Escalones (“steps”) del tratamiento Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5
© Global Initiative for Asthma
• La mayoria de los pacientes con asma logra control de su enfermedad con dosis bajas de corticoides inhalados
• Un grupo pequeño de niños no logra el control de sus sintomas a pesar de usar el máximo del tratamiento convencional (5% del total de niños asmáticos)
Bush A. Lancet 2010; 376: 814-825GINA 2014
Corticoides
Barnes PJ. Eur Respir J 2006
Barnes PJ. Eur Respir J 2006
Corticoides inhalatorios
• Constituyen el tratamiento de primera linea en el control del asma persistente de cualquier severidad– Mejoria de sintomas clinicos (diurnos y nocturnos)– Mejoria de función pulmonar e HRB– Mejoria de asma inducida por ejercicio– Disminución de uso de terapia de rescate– Disminución de número de exacerbaciones y
hospitalizacionesGINA 2014
Eficacia Clínica• Mayoria de escolares asmáticos
logran control de sintomas y función pulmonar con dosis bajas de EI (100-200 ug/día Budesonida o equivalente)
• Dosis > (400 ug/día) y por más tiempocontrol HRB
• Mejoría de estos parámetros al dosis es poca (Curva dosis respuesta)
Corticoides Inhalatorios
• Beclometasona dipropionato (1976)• Budesonida (1997)• Fluticasona propionato (2000)• Beclometasona ultrafina (2000)• Mometasona* (2005)• Ciclesonide (2008)• Fluticasona Furoato* (2014)
*Polvo seco
FP -MOM
99%
BUD 90%
BECLO 60-70%
Corticoide inhalatorio ideal
• Alto indice terapéutico– Gran eficacia clínica • Alta actividad local• Larga permanencia en el pulmón
– Escasos o nulos efectos adversos • Baja biodisponibilidad oral• Alta afinidad por proteinas plasmáticas• Clearence sistémico rápido
Determina la proporción del ICS depositado en la vía aérea inferior * < 5 ug: bronquios y bronquiolos * > 5 ug: cavidad orofaríngea
EficaciaTamaño de la Partícula
EficaciaFormulación de la Partícula
* CFC v/s HFA * HFA solución v/s suspensión
HFA solución : - Ciclesonida - Beclometasona (Qvar)
EficaciaTamaño de la Partícula
Corticoide Deposito pulmonar
Beclometasona (Qvar) 55-60%Fluticasona Propionato 12-13% Mometasona 7,4-24,5%Budesonida MDI 15-18%Budesonida DPI 15-28%Ciclesonida >50%
EficaciaDepósito Pulmonar
- Efecto positivo en el pulmón
- Efectos colaterales locales y sistémicos
EficaciaAfinidad de unión al receptor
Tiempo de permanencia en el pulmón
-Lipofilicidad
-Conjugación lipídica *Ciclesonida *Budesonida
Corticoide Lipofilicidad relativaCiclesonida 4Fluticasona 3,2Mometasona 2Budesonida 1
EficaciaTiempo de permanencia en el pulmón
SeguridadCaracterísticas Farmacocinéticas
Corticoides Inhalatorios
• Problemas
– Efectos sistémicos
– Falta de adherencia
Ciclesonide
• Prodroga inactiva• Metabolito activo: dis-CIC• Dispositivo MDI y en solución de HFA• Particula de menor tamaño: 1.1-2.1 um• Deposito pulmonar > 50%• Biodisponibilidad oral < 1%• Eficacia clínica 200 mcg 1 vez/dia superior a placebo• Uso en > 6 años
Bateman E. et al. Chest 2006Pearlman DS. et al. JACI 2005
• Objetivo: evaluar eficacia y efectos adversos de CIC vs otros corticoides a dosis equivalentes o bajas de CIC (hasta 320 mcg)
• 6 RCT• 3256 niños de 4 a 17 años• CIC vs FP: no hubo diferencias en mejoria de sintomas,
exacerbaciones, ni efectos adversos.• CIC vs BUD: no hubo diferencias en mejoria de sintomas, ni
exacerbaciones. Grupo BUD tuvo menor secreción de cortisol en orina de 24 h
• Estudios de hasta 12 semanas
Fluticasona Furoato
O
S C H2FO
O
F
H O
F
C OO
3O
S C H2FO
O
F
H O
F
C O C H2C H
Propionato de Fluticasona
Furoato de Fluticasona
• El Furoato de Fluticasona (FF) está constituído por una molécula distinta a la del propionato de fluticasona (FP) y no es una pro-droga de esta última
• No tienen metabolitos en común
• FF tiene un éster activo diferente al de FP
• Efecto prolonagado (24 h)
• Recientemente (Agosto 2014) fue aprobado su uso en monoterapia DPI
Valotis A and Högger P. Respiratory Research. 2007;8:54–62.
CL/FFT/0003/14
Estudio Dosis-Respuesta con FF: Diferencia en VEF1 pre-dosis o nadir con respecto a placebo (Semana 8)
Bateman ED et al. Respir Med 2012; 106: 642–50.Bleecker ER et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 109: 353–8
Busse WW et al. Thorax 2012; 67: 35–41.
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Estudio 1 (n=598) Estudio 2 (n=615) Estudio 3 (n=622)
FF FF FF FF FP FF FF FF FF FP FF FF FF FF FP25 50 100 200 100 100 200 300 400 250 200 400 600 800 500OD OD OD OD BD OD OD OD OD BD OD OD OD OD BD
VEF
1: D
ifere
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5% (L
)
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Once-daily fluticasone furoate 50 mcg in mild-to-moderateasthma: a 24-week placebo-controlled randomized trial
-N= 351-Edad > 12 a-24 semanas-Polvo seco-End Point:Cambio VEF1 a las 24 sem.
No hubo diferencia entre FF 50 od vs Placebo (37 ml, p=0.43)Hubo diferencia entre FP 100 bid vs FF 50 od y Placebo (102 ml, p= 0.03)
Busse W et al. Allergy 2014; 69: 1522-1530
Efficacy and safety of fluticasone furoate 100 μg and 200 μg once daily in the treatment of moderate-severe asthma in adults and adolescents: a 24-week randomised study.
-N=239-Edad >12 años-24 semanas-End Point: Cambio VEF1 a las 24 sem
Con ambas dosis hubo aumento significativo de VEF1 desde el basal, 208 y 284 ml respectivamente. No hubo cambios en cortisol urinario 24 h
Woodcock A et al. Bmc Pulm Med 2014
FluticasonaPropionato
Ciclesonide Fluticasona Furoato
Afinidad GR Moderada Baja Alta
Selectividad GR Alta Baja Alta
Potencia Antinflamatoria
Moderada Moderada Alta
Inicio de la acción Moderada Lento Rápido
Duración de la acción
12 horas 12-24 horas >24 horas
Biodisponibilidad Baja Baja Baja
Dosis de corticoides inhalatorios en niños mayores de 5 años
Droga Dosis Baja Dosis Media Dosis Alta
BDP 100-200 mcg 200-400 mcg >400 mcg
BUD 100-200 mcg 200-400 mcg >400 mcg
FP 100-200 mcg 200-500 mcg >500 mcg
MOM 100-200 mcg 200-400 mcg >400 mcg
CIC 80-160 mcg 160-320 mcg >320 mcg
GINA 2014
Efectos adversos
• Droga– Dosis– Potencia– Tiempo– Modo entrega
• MDI (Espaciador)• Polvo seco• Propelente (FC-HFA)
– Farmacocinética
• Paciente– Edad
– Severidad del asma
Efectos adversos
• Crecimiento• Metabolismo óseo• Eje hipotálamo hipófisis suprarrenal• Ocular (catarata)• Sistema nervioso central• Desarrollo pulmonar• Tópicos (candidiasis, disfonia)
Allen D. J Pediatr 2015
Efectos adversosCrecimiento I
• Estudios demuestran que biodisponibilidad y efectos secundarios de CI son mayores en niños con asma leve
• Estudios controlados no han demostrado alteración del crecimiento con dosis de 100-200 mcg/dia de Budesonida o equivalente
• Estudios de corto y mediano plazo han revelado que retardo del crecimiento es dosis dependiente
GINA 2014
Efectos adversos
Crecimiento II• Grupos etarios distintos tienen
suceptibilidad diferente (niños de 4 a 10 años los más suceptibles)
• Existen diferencias en el impacto sobre el crecimiento entre los distintos CI (BDP >BUD>FP)
GINA 2014
Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma
The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP)
N Engl J Med 2000; 343: 1054-63
Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height
The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP)
Kelly HW. N Engl J Med 2012;367:904-12.
Kelly HW. N Engl J Med 2012;367:904-12.
Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height
The Chilhood Asthma Management Program Research Group (CAMP)
Como evitar potenciales efectos adversos
• Iniciar terapia con dosis de máxima efectividad y luego disminuir al mínimo que logre el control de la enfermedad
• Elegir el corticoide de mejor biodisponibilidad• Usar siempre aerocámara y aseo bucal• Asociar medicamentos si se requiere subir dosis de
corticoides• Considerar el efecto sumatorio de corticoides nasales• Analizar bien la indicación en menores de 3 años
Neumol Pediatr 2014; 9 (2): 43-50
Rev Chil Enf Respir 2014; 30 (2): 81-90
Algoritmo de manejo de las sibilancias recurrentes del preescolar
Rev Chil Enf Respir 2014; 30 (2): 81-90
Neumol Pediatr 2014; 9 (2): 43-50
Conclusiones
• Los CI son los medicamentos antiinflamatorios más eficaces para controlar los sintomas del asma, mejorar la función pulmonar y la calidad de vida
• La gran mayoría de los pacientes asmáticos pueden controlar su enfermedad con dosis bajas de CI
• Nuevos fármacos de uso una vez al día podrían mejorar la adherencia
Conclusiones II
• Los efectos adversos dependen de la edad del paciente, de la dosis utilizada y de las propiedades farmacocinéticas del CI.
• En preescolares y lactantes con sibilancias recurrentes moderadas o severas independiente el API, se recomienda una prueba terapéutica con CI en dosis bajas por 3 meses para evaluar su eficacia