A rch, de Farmacol, y Tox icol, ( 1984l , X : 1
Modelos alternativos de respuesta cuantaI en la acción conjunta de tóxicos
Título abreviado : Mode los alternativos de respuesta cuanta!
M. Muñiz Daza *
Instituto Español de Entomología (CS1 Cl
A. Gil Criado **
Centro de Cálculo Electrónico (CSIC)
RESUMEN.-Hemos apl icado nuevas transformacionenes en el tratamiento estad ístico de la respuesta cuanta l a var ios casos. con objeto de suger ir dos métodos alt ernati vos al de - probi ts - . en el estudio de la acci ón conjunta de tóxicos . Los datos han sido extra ídos de la bibliografía y de nuestras prop ias ínvesti gaciones en el campo de la Biología expe r imen tal.
Los program as de cálculo SIM·SIN . elaborados originalmente para ser utilizados con la computadora IBM 360 /44 , r.os han permit ido con tra star adecuadamente la solución de - problts- con las de -Ioqits » y «anqtlts - .
PALABRAS CLAVES: Toxicología. Bioestadística. Respuesta cuantal.
INTRODUCCION
Desde que en 1934 fue introducido por Bliss el término probit, las técnicas estadísticas para
• Pinar, 19. M adrid- 6. ,' * Serrano, 142. Mad rid -á.
ALTERNATIVE MODELS OF QUANTAL RESPONSE IN THE TOXIC JOINT ACTION
SUMMARY.-We have applied new transformations fo r quantal respon se to severa l cases , in oro der to suggest two alternatives to the prob it's method in the jo int action of poisons. Sets of data have been drawn out from the sci ent i f ic literature and fro m our own bio log ical researches.
SIM-SIN programs were orig inally developed on an IBM 360 /44 comput er, and from its outputs we could carry out the adequate contrasts between the solution of - problts - and those of -Ioq lts- and - anglits » ,
KEY WORDS: Toxícology. Biostatistics. Quantal response.
valorar la «respuesta cuantal» han tenido un notable grado de desarrollo (Garwood , 1941; Berkson, 1944; Knudsen y Curtís, 1947; Armitage y Allen , 1950; Finney, 1971 ; Gil Y Muñiz, 1978) y sus aplicaciones en el campo de la Biología experimental y en concreto en el de la Toxicología han sido numerosas; entre
2 M, MUÑIZ DAZA
ellas pueden citarse los trabajos de Hewlett y Plackett (1950), Turner y Bliss (1953), Gil Y Muñiz (1975, 1979), Muñiz (1976), Caamaño y Muñiz (1979) , Muñiz y Gil ( 1979-1980), etc.
Cualquiera que sea el efecto de un agente (<<estímu10»), ya sea físico, químico o psicológico actuando sobre un lote de seres vivos, es posible determinar su potencia con un alto grado de fiabilidad y ahorro de medios mediante el «ensayo biológico». De hecho, la valoración de una respuesta a través de análisis físicos o químicos entraña una mayor complejidad que la observación directa del análisis cuantal, Incluso en los casos en que la respuesta es una magnitud continua, la obtención de cantidades observables resulta engorrosa y a veces impracticable.
La respuesta cuantal supone que a cada ser vivo le corresponde una cantidad de estímulo (<<tolerancia individual») por encima de la cual responde positivamente y por debajo no responde . En consecuencia, la población experimental tiene una distribución de tolerancias de forma y parámetros desconocidos.
Las técnicas de estimación de los parámetros de la distribución de tolerancias en su forma normal han sido desarrolladas por los autores en trabajos anteriores (Gil y Muñiz, 1975; 1979) . Allí puede verse la formulación teórica del método de máxima verosimilitud y su aplicación a la obtención de la curva dosis-respuesta cuando se someten huevos de Dacus oleae (Grnel.) y Ceratitis capitata (Wied.) a la acción de diversos productos químicos.
El estudio comparativo de la acción conjunta de tóxicos suele hacerse estableciendo la hipótesis de que las distribuciones de tolerancias tienen varianzas iguales o casi iguales . Su [ustificación habría que encontrarla en la simplifica-
y A, GIL CRIADO
ción que supone el manejo de rectas de regresión paralelas.
Por otro lado, cuando se hacen tratamientos actuando únicamente dos estímulos, la hipótesis de la «acción similar» permite juzgar si uno de ellos queda «sinergizado» o «antagonizado » por el otro . Tal hipótesis consiste, esencialmente, en suponer que cada cantidad de estímulo puede ser sustituida por una proporción constante del otro, sin modificar las respuestas. Tanto la hi· pótesis de la acción similar como las condiciones bajo las cuales es aceptable el paralelismo se formularon en un trabajo anterior (Muñiz y Gil, 1979), en el que se estudió exhaustivamente la toxicidad de una mezcla de urea y CI2Mg, habiéndose elegido la proporción más idónea (57 : 43) sobre huevos de Ceratitis capitata (Wied.) . Entonces, consideramos que la distribución de tolerancias seguía, en primera aproximación, la ley normal, pero la contrastamos con otras de tipo alternativo, como las que se derivan de las nuevas transformaciones logística y angular (Gil y Muñiz, 1978). Este es el objetivo del presente trabajo, con el que entendemos puede complementarse la metodología de la acción conjunta de tóxicos .
METODOLOGIA
La probabilidad de respuesta p, debida al estímulo, depende de la dosis aplicada A y de dos parámetros /l y (media y desviación típica,(1'
respectivamente) . Dicha probabilidad define la distribución de tolerancias, y llamando
X-Lt
U = __o .con x = loglll A (J
su expresión, en cada uno de los modelos que sirven de contraste en este trabajo , es :
3 MODELOS ALTERNATIVOS DE RESPUESTA CUANTAL
Distribución normal
--u:!
I p= - • du r:
y'2 ..
Distribuci án logistica
11" y'3 P=------ co n (jI
6
Distribuci án angular
.. P = se n~ «jo· u+-). co n (j o
4 4
Los resultad os obtenidos con las distribuciones normal, logística y angular se comparan estudiando las fluctuaciones de las siguientes variables aleatorias:
Dosis relativa de un tóxico B respecto de otro A, definid a por la diferencia de dosis logarí tmicas equitóxicas correspondientes a los tóxicos A y B.
Me == XA- Xe: (XA' Xe dosis logar ítmicas)
Potencia relativa del tóxico B respecto del A, o cociente de dosis efectivas equitóxic as.
AA Pe =-- = I QMe: (AA Ae do sis efec ti vas)
Ae
Sin erglsmo O discrepancia con la hipótesis de la acción similar, definid o más precisamente como la diferencia entre las ordenadas de las rectas de regresión correspondientes a la mezcla real de A + B y a la mezcla prevista por la acción similar (para una explicación más detallada, ver Muñiz y Gil. 1979-80).
En el cuadro 1 se indica la natur aleza de los experimentos biológicos analizados, incluyendo las características de los mismos, su fuente bibliográfica, número de dosis y de sujetos tratados, el intervalo de ensayo y el tipo de material experimenta l.
La inform ación de la tabla l es un resumen de los resultad os que proporcionan nuestros programas de cálculo SIM-SIN, relativos a probits, logits y anglits, escritos en lenguaje Fortran IV para la comput adora IBM 360/44 del Centro de Cálculo Electrónico (CSIC) . En la tabla se han incluido las dosis y potencias relativas del componente más potente y de la mezcla, el efecto sin érgico de ésta, así como los errores estándar de todos ellos.
Asimismo, hemos creído conveniente incorporar a la tabla I los valores porcentuales de los errores estándar , con objeto de comparar directamente las fluctuaciones de todos los índices empleados.
De los 12 conj untos de datos tratados, 11 han sido extraídos de la bibliografía , en Jos que se han aplicado los tóxicos, bien en forma de película o de pulverización directa, sobre adultos de Tribolium castaneum , Macrosiphoniella sanborni y Musca domestica. En cuanto a Ceratitis capitata (Wied.), se han tratado huevos del insecto con menos de cuatro horas de edad , manteniéndolos en contacto con soluciones acuosas de urea, CI2Mg y su mezcla en la proporción 57 : 43. Precisamente esta proporci ón corresponde a la recta de regresión equidistante entre las de sus componentes.
Sin embargo, hemos rechazado dos de los conjuntos de datos por no cumplir las condiciones de paralelismo impuestas bajo la hip ótesis de la acción similar.
CUA DR O 1
NATURALEZA D E LO S E X PE R IM E NT O S BIOLOGICOS
QU E S E ANAUZ AN E N ESTE TRABAJO
--
C el s o
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bi b!iogr á]ica
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Hewlett
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He wlett
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He wlett
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and Pla·
(1950).
a nd Pl a·
( 1950) .
a nd Pt a·
( 1950) .
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399
2.52· 15 ,58
(mg/ IO eme)
2 .45· \5 ,54
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2.4 7-15 ,65
(mg llO e me )
0 ,00
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0 ,00
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Tribolium
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Pul ver ización
(6 d ías)
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(6 d ías)
di recti
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5: e z. ¡::¡
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Piretr inas . . . . . . ... . . .
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He wlett
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Hewlett
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a nd Pla
( 1950),
a nd Pl a
( 1950) .
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399
1.99
2 .47-15,65
(mg / IO eme)
2 ,47-15 ,65
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2,00
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Tribolium
Tribolium
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Pul verización
(9 d ías)
Pulverización
(9 d ías)
d irec ta
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c ke tt
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( 1950) .
8 399 2.47 -15 ,65
(mg /l0 eme)
2 ,00 T rib olium ('a ,' ta neutn Pul ver izac ión
(9 d ías)
d ire cta
Deguelin .. ...... ...... Finne y ( 1947) . 6 292 0. 71· 1,70
(mg / I) "
0 ,00 Mu crosipho niell a san
bo rni
Pul verizac i ón d irecta
Rot en ona .. .. .. .. .. .. . Finne y ( 1947) . 5 24 > 0 .7 1- 1,70
(mg / I) "
0 .00 M ucrosi phoniel lu .\'0 11
borni
P ul verizaci ón di rect.,
M (4 : 1) .. ... .. .. . ... . . Finne y ( 1947) . 6 2g 3 0 ,7 1- 1.70
(mg/I) ~
0 .00 M ocrosiphoniclla .1'1/11-
brrni
Pul veriz ación d ire ct a
Urea . . . . . . .. . . . . . . . .. . M '<1 ñi z y Gil 24 2.40 :': 22 ,00·:lH ,00 3,75 Huevos de C cra ütis Huevos en so luc ió n
( 19 79) . ( %) capituta ac uosa
C1~M g '" .. .. .. .. . .. .. M u ñ i z y Gil 24 2.40 J LJ.00-22 ,00 3 .75 Huevos d e Ce rati tis Huevos e n soluc ió n
( 19 79 ). (% ) capituta acuosa
M (5 7 :4 3) .. .. .. .. . .. . M u ñ i z y Gil 24 2.400 16.00-27 ,6 4 .0 :1 Huevo s d e Ceratitis Hue vos en so luc i ón
( 197 9 ). (%) capituta acuosa
DDT .. .. ... .. .. .... ... Hewlett a nd Pl a 6 295 2 ,00- 8 ,00 1,00 Tr ib otium castane nm Pul veri zaci ón direct a
c ke tt ( 1950 ) . (rng/ I ü eme) (6 d ías)
;;: y BH C .. .. .... .... ... Hew lett a nd Pl a 6 299 2 ,00 - 8 ,00 1 00 T ri boliu rn ('l/,Ita llC'UI1I Pulver izaci ón direct a
O (J m
c ke tt (1950) . (mg /lO c rna) (6 d ías) 5 V>
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M ~ ; (4: 3) ...... .. .. .. Hew.ett and Pla 6 300 2,00 8 ,00 1.00 Tribotium custan cutn Pul verización direct a -< m
'" ckett (1950) . (mg /lO eme) (6 é ías) z ~ -<
DDT . .... .. .. ..... . . .. Hew lett and Pla 6 300 2,00 8 ,00 2.00 T ribo lium C<I.\ ( l/ II('1/11I Pulverizaci ón direct a < O V>
ckett (1950). (mg/IO eme) (9 dí as) (J m
'" m V>
y BH C ... .. .. ..... .. . Hewlett and Pla 6 .lOO 2,00 H,OO 2 .00 T ribo tiu m castancutn Pulver ización direct a -e e m
ckett (1950). (mg/IO cmz) (9 dí as) V> -< ~
n M o (4 :3 ) .... ....... ... Hew.ett and Pla 6 .lOO 2,00- 8.00 2,(10 Tribolium Cl/S( (I/ ¡('W II Pulverización directa
e ~ z
ckett (1950). (rng /J O cm«) (9 días) -< ~ r-:
Piretrinas ...... ....... Hewlett and Pla 6 298 2,00- 8 ,00 0 5 1 T ribo lium castaneutn Pulverización directa
ck ett ( 1950) . (mg/I O em e) (6 días)
y BH C _.. . .. .. .... ... Hewlett and Pla 6 297 2 .00 · H.OO 05 1 Trib olium ('l/S(l/I/el/III Pulverización directa
ck ett ( 19 50) . (mg/ lO c m 2) (6 días)
MI; (4:5) .. -.... .. .. .. He w lett a nd Pla 6 299 1.98· 7 .93 0 ,51 Triholiu m ('(/,\(l/I/('1/111 Pulverización directa
c ke t t ( 19 50) . (mg/I O cm Z) (6 días)
en
o-CUADRO 1 (Continuación )
(' {/ s ()
R cicrenciu
bibliográíica
N IÍII/ l'rO
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Número
de
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II//C/TI¡{O
de dosis
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I/I//I/rl/I
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Motcrial
expcrimcntal
Caracteristicas
del experimen to
----- ---Pirerrir ;1<; _ .. Hew.ett and PIa
ck ett (1950)_
(i 298 2.00- s.oo (mg/ 10 cm~)
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(9 dia s)
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(1950 )_
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(9 días)
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000 Musca dom cssica Pulv erización co n so
lución alco hó lica
~ Dosis logarítmica .
7 MODELOS ALTERNATiVOS DE RESPUESTA CUANTAL
RESULTADOS Y DISCUSION
Ante todo, se observa en la tabla I que los valores de las dosis relativas y de sus correspondientes potencias no difieren mucho en las tres soluciones (normal, logística y angular).
De los 10 casos analizados, nueve presentaron acción sinérgico-antagónica significativa al nivel de confianza del 95 por 100. Se exceptúa la solución logística en Piretrinas, BHC y su mezcla en la proporción 4 : 5, aplicada como pulverización directa durante nueve días sobre adultos de Tribolium castaneum. El efecto antagónico se dio únicamente en una de ellos, precisamente en el que fue objeto de nuestras investigaciones con huevos de Ceratitis.
La transformación angular proporcionó valores absolutos más altos, tanto de sinergismo como de antagonismo, en todos los casos considerados, excepto dos : DDT-BHC-M9 (4 : 3) y piretrinas-rotenona-mezcla (5 : 1).
En cuanto a las fluctuaciones de las dosis relativas en términos de sus errores estándar (ES), podemos decir que para la del tóxico más potente (M2) dichas fluctuaciones son menores en cinco casos para la transformación logística, en tres para la normal y en dos casos para la angular . mientras que la dosis relativa de la mezcla (M:J) presenta menor fluctuación en siete casos para la angular, en dos para la normal y en una para la logística. La variación de las potencias resultó ser análoga a la de sus correspondientes dosis relativas: la de la potencia P2 fue menor en cinco casos para el análisis de logits, en tres para el de anglits y en dos para el de probits. En cuanto a la potencia p;¡ fue menor en ocho casos para el análisis de anglits
y en uno para los otros dos.
Al comparar la variación de la acción sinér
gico-antagónica se observaron siete casos de mínima fluctuación cuando se eligió como distribución de tolerancias la ley angular, y tres cuando se consideró la normal.
Si esas fluctuaciones se expresan en porcentaje del error estándar (ES) respecto de los valores de las variables, se deduce que M;¡, p;¡ e t1y tienen porcentajes menores en la mayoría de los casos cuando el ajuste está basado en la transformación angular. Aunque no de forma tan acusada, la variación porcentual de M2 y de P2
es más pequeña en la mayoría de los casos con la solución logística .
Hay que hacer notar que los valores más bajos de M2 se corresponden con los porcentajes de error más elevados (v éanse los dos primeros casos de la tabla 1), y esto en las tres soluciones, pero en la angular se reducen notablemente.
CONCLUSIONES
Cuando se estudia la accion conjunta de tóxicos, no es posible definir de antemano la transformación que corresponde a la verdadera distribución de tolerancias. Los modelos estadísticos que hemos contrastado (normal, logístico y angular) proporcionan, en general, soluciones igualmente satisfactorias.
La transformación angular acentúa, en la mayoría de los casos, la valoración del efecto sinérgico-antagónico respecto de otras soluciones.
En cuanto a las fluctuaciones de las variables aleatorias aqu í consideradas , parece que el modelo más adecuado también es el basado en la transformación angular.
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3,24
0.376 4 ±
0,0570
15.15
PIR
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0.05
68 17.58
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0.4009
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1.5445 ± 0.0739
1.5440 ± 0.1082
1,5717 ± 0.0089
1.1128 ±
0.0092
1,1090 ± 0,0146
1,1253 :!: 0,0038
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52
±
0,6541
3.1921 ± 0.8279
3.1156 ±
0.6417
E.S.
(%)
16.17
19,74
13,13
13.09
19.15
3,30
4.78
7,0]
0,57
0.82
1,32
0,34
20.53
25.94
20.60
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0,9140 ±
0,1372 15.02
0.8238 ± 0.1522
18,48
1,0186 ± 0.1297
12.73
0.9767 ±
0.0967 9.90
0,8901 ± 0,1527
17.16
1.0298 ±
0,0277
2.69
0.2785 ±
0.0490 17.59
0.2607 ± 0.0569
21.84
0,3053 ± 0.0152
4.98
-0.7706 ±
0.0042
0.55
-0.7
19
9 ±
0.0187 2.60
-0.7936 :!: 0.0150
1,89
1,6637 ± 0
.2921 17.56
1,5471 ±
0,3553 22 .97
1,6876 ±
0.2912 17.25
10 M
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0.0955 ± 0,026 4
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0.029 1
0 .0929 ±
0,027 1
Probi ts
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Ang
lits
. . .
0,3238 ±
0.043
7
0.3253 ± 0 ,0277
0.333
7 ±
0.0842
Probit s
Lo
gits
Anglits
.
.. .
0 ,30 19 ±
0 ,0650
0,3044 ± 0 .0568
0,3048 ±
0 .08 \O
Probits
Lo
gits
Anglits
. .
..
0 .7688 ± 0
.00 49
0 .768 1 ± 0
,0045
0.7696 ±
0 .005
9
Probit s
Lo
gits
Ang
lits
.. .. .
0 .7938 ± 0,003 1
0,79 40 ±
0 ,0026
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8,52
25.23
21,52
18,67
26,56
0.64
0,59
0.77
0,39
0,33
0.40
DD
T ·
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.
0.4736 ±
0.1388
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0.468
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0.079
4 17.15
PIR
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.
0.7835 ±
0,2356 30
.06
0.77
76 ±
0.2543
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0.798
4 ±
0.268 1 33
,58
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AS
0 .7472 ±
0,2805
37,54
0.7389 ±
0,336 1
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0,7589 ± 0
.2323 30
.61
PIRE
TR
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S .
0,3046 ±
0,0029
0.95
0.3068 ±
0
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0.0062
2.06
;
PIRE
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0.1302 ±
0.0099 7
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0,1293 ± 0
.0069 5.34
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2.9755 ::!: 0.9
5 12 3 1.9
7 1.6029 ::!: 0.4700
29,32
1,2603 ::!: 0,08 43
6,69 2,9408 ::!: 1.3223
44,96 1.4480 ::!: 0,6
209
42 .8
8
1.2385 ::!: 0 ,077
4 6 .25
2 .9047 ::!: 0.5312
18,29
1.5790 ::!: 0
.2489 15.76
y B
HC
-
MG
(4 :5)
2. 1075 ::!: 0.2 120 10 .06
6 ,0749 ::!: 3.2949
54 .24 1.625 9 ::!: 0
,577 1 35
.49
2. 114
8 ::!: 0.1
349
6,38 5
,9925 ::!: 3.509 1 5
8,56
1.4810 ::!: 0
.6 115 4 1,29
2. 156 1 ::!: 0,4 179 19,38
6,286 1 ::!: 3.8805 6 1,73
1.7 106 ±
0.6070
35 ,49
y B
HC
.
Mn
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2,0039 ::!: 0,2998
14 .96 5 ,5867 ::!: 3.60
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1,6362 ±
0
.6912 42 ,25
2.0155 ±
0,2638 13.09
5 .48 13 ::!: 4,24 16
77 ,38 1,484
8 ::!: 0,80
66 e 54 ,32
2.0 173 ± 0,376 1
18,64
5.740 1 ±
3.0
704
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,49 1.7552 ±
0.5425 30 ,91
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5 ,8632 :!: 0 .06 1
1 1,0
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0, 1469 ::!: 0.006 5 4
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,0 114 7
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70 0
.60 1.351 3 ::!: 0 .03
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6, 1972 := 0
.0448 0 ,72
1.3468 ::!: 0.02 14
1,59 0,04 13 ::!: 0 ,02 17 ~
52 ,56
12 M. MUÑIZ DAZA y A. Gil CRIADO
AGRADECIMIENTOS
Los au to res desean agr adecer la colaboración pr eso tada por don Pelegrín Zorrilla Melendo, es pecialrnente en los trabajos de o rganización de ficheros . proceso de da tos y mecanograf iado del texto .
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