Download - Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos “Un viaje desde la química medicinal a la química organofluorada”

Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos

Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos

“Un viaje desde la química medicinal a la química organofluorada”

26 de junio de 2012CONPLEJO DE AUDITORIOS USB

III Jornadas Galileanas

Simón E. López

Sección de Química OrgánicaDepartamento de QuímicaUniversidad Simón Bolívar

Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos

Ubicación: Piso 2, edificio de Química y Procesos

Líneas de Investigación:. Diseño y Síntesis de nuevos compuestos con potencial actividad biológica:-Antimaláricos-Anticancerígenos-Antichagásicos-Antileishmania

. Síntesis Orgánica: Nuevas metodologías sintéticas para la obtención de compuestos heterocíclicos.

. Química Organofluorada

Dónde comenzó todo …

Malaria: Un gran problema de salud pública

•Infección parasitaria causada por el género PlasmodiaPlasmodium (falciparum, vivax, malariae, ovale)

• > 300 millones de casos/año

• ~ 3 millones de muertes al año (mayoría niños <5 años de edad; 2003)

• Despliegue alarmanate de resistencia a los medicamentos tradicionales

Resistencia a Medicamentos tradicionales para combatir la Malaria (2003)


Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos: Fenotiazina-4-onas

J. Med. Chem., 1997, 40, 2726-2732

NH

S

O

X

R1

R2

NH

O2S

O

X

R1

R2

NH

O

X

R1

R2

O


Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos:

NH

O N NMe2

N

O O

CF3

Cl

OH

ClCl

Cl

FloxacrineBelg. Patent. 818048, Hoechst,Feb. 13, 1975.

Kesten, S.J., et. al. J. Med. Chem.,1992, 35, 3429-3447


NH

S

O

X

R1

R2

NH

O2S

O

X

R1

R2

R1= R2= HR1= R2= CH3R1= H; R2= C6H5R1= H; R2= 3-CH3OC6H4R1= H; R2= 4-CH3OC6H4R1= H; R2= 2,3-(CH3O)2C6H3R1= H; R2= 3,4-(CH3O)2C6H3R1= H; R2= 4-ClC6H4R1= H; R2= 2,4-Cl2C6H4

NH

O2S

O

ClOCH3

OCH3

IC50= 4M

NH

O2S

O

X

CH3

CH3

X= Cl, F

Primeros Inhibidores no-peptídicos de Falcipaína


N

O2S CO2H

X

R

Síntesis de 1-Aril -4H- 1,4-BenzotiazinasSustituídas (USB-S1, 1998)

N

O

CO2HF

F

F

N

HN

Tosufloxacin

N NH

N

O NH2

Cl

Pyrazolo-quinolonaAntimalárica

Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas :

Cl

Cl SO2Cl

1)Na2SO3, NaHCO3,

H2O, 100oC, 1h

2) HCl 10%3) NaOH (1equiv), EtOH, rt

Cl

Cl SO2NaBrCH2CO2Et,

DMF, 50oC,3h

O2S CO2Et

Cl

Cl1)CH(OEt)3,

Ac2O, 115oC, 3h

2) ArNH2, EtOH, cat. H2SO4, reflux, 2h

O2S CO2Et

Cl

Cl

NH

R

K2CO3 (1.2 equiv),CH3CN, 18-crown-6,48-72 h

40-68% yield N

O2S CO2Et

R

Cl

Phosp. Sulfur and Silicon, 1998, 143, 53-61

Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas:

Cl

SO2Cl

1)Na2SO3, NaHCO3,

H2O, 100oC, 1h


Cl

SO2NaBrCH2CO2Et,

DMF, 50oC,3h

O2S CO2Et

Cl

1)CH(OEt)3,

Ac2O, 115oC, 3h


O2S CO2Et

Cl NH

R

K2CO3 (1.2 equiv), DMF, AgNO3 5%,100 oC,1 h

78-92% yield N

O2S CO2Et

R

Cl Cl

Cl Cl

Cl

Phosp. Sulfur and Silicon, 2000, 156, 69-80.

Magn. Res. Chem., 2000, 8, 386-387

Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Asistida por Microondas

Cl

SO2Cl

1)Na2SO3, NaHCO3,

H2O, 100oC, 1h


Cl

SO2NaBrCH2CO2Et,

DMF, 50oC,3h

O2S CO2Et

Cl

1)CH(OEt)3,

Ac2O, 115oC, 3h


O2S CO2Et

Cl NH

R

K2CO3 (1.2 equiv), DMF,3-5 min MW

72-89% yield

N

O2S CO2Et

R

Cl Cl

Cl Cl

Cl

López, S.E.; Salazar, J.; Rebollo, O.; Restrepo, J. J. Heterocycl. Chem.,2005, 42, 1007-1010.

Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Desulfonación inesperada

O2S CO2Et

Cl NH

R

K2CO3 (1.2 equiv), DMF, AgNO3 5%,100 oC,1 h

N

O2S CO2Et

R

ClCl

ClCl

+

CO2Et

Cl

Cl

Cl

OHCN

R

Phosp. Sulfur and Silicon., 2001, 175, 87-97

Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Hidrólisis del éster

N

O2S CO2Et

Cl

R

NaOH 5%,

H2O-THFN

O2S CO2H

Cl

N

O2S CO2Bn

Cl

AlCl3, MeNO2,

OoC, anisole

R

R

N

O2S CO2H

Cl

R

Debencilación: Una alternativa?

Proyecto de Grado Lic. Química: Bianca Pérez (2006)

Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico

NCl

NH

NR1

R2R3

Lic. Edgar A. Valverde


N

NH

Cl

X

N

R2

R3

R1

R1= Cl, H R2 = R3 = Et ; R2, R3 = -(CH2)4-; R2, R3 = -(CH2)5-

N

NH

Cl

OH

NEt2

ISQ

N

NH

Cl

OH

NH-tBu

Cl

Oxidation to aquinoniminenot possible

AdditionalBinding sites,increase of lipophicity

TQ

Análogos Deoxo de Isoquina

Lic. Angel Romero(Tesis Doctoral en curso, USB)


Análogos Deoxo de Isoquina

Lic. Edgar A. Valverde (resultados sin publicar)

Colaboración en la Evaluación Biológica: -Prof.a. Lilian Spencer (Dep. Biología Celular, USB)- Prof. Timothy Egan (University of Cape Town, South-Africa)

N

NH

Cl

NR1R2

N

N NMe

N O

NEt2

Activitidad excelente en ratones infectados con Plasmodium Yoelli.

Muy buena actividad inhibitoriaDe la -hematina

Diseño y síntesis de derivados 1,4-Ftalacinas con potencial actividad Antichagas y Anti-Leishmania

Análogos Deoxo de I1,4-ftalacinas

Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral en curso, USB)

Colaboración en la Evaluación Biológica y Análisis de RMN: -Dr. Xenón Serrano (IDEA)-Dr. Jaime Charris (Facultad de Farmacia, UCV)

N

N

N

X

Z

Z = nitro-aril, nitro-heterociclos

X = Cl, N-heterociclos

NH

O

N

OCH3N

NH

O

N

R

3'

6

2-aryl-4(3H)-quinazolinones 2-aryl-4(1H)-quinolonesPotent Cytotoxic-antitumoral activity,Inhibitor of Tubulin Polymerization

Synthesis of 2-aryl-4(3H)-quinazolines:potential cytotoxic-antitumoral compounds

Diseño y síntesis de compuestos con potencial actividad anticancerígena

J. Chem. Res. (S), 2000, 258-259.Heterocycl. Commun., 2001, 5, 473-480.

O

O

OMe

OH

MeO

HO

OH

OMe

N

NH

O

R'

R

N

N

O2S

N

OH

N

N

O2S

OH

N

Cytotoxic Activity

1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives

4(3H)-Quinazolinones

Centaureidine (Polimnia fructicosa)

Flavones

Microtubule polymerization Inhibitors

N

NH

O

R'

R

N

NH

O2SR

R1

O

O

OMe

OH

MeO

HO

OH

OMe

Restrepo, J.; Pérez. Y.; Salazar, J.; Charris, J.; Arvelo F.; López, S.E. Heterocycl Commun, 2006, 5, 341.

1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives: Isosteric change

NH2

Br SO2NH2

NH2

PPSE/CH2Cl2/heat

CF3CO2H

HN

O

CF3

PPSE/CH2Cl2heat

CF3CO2H SO2NH2Br

NHN

NH

O2S

CF3

Br

+

F3C

O

R

61-80%

R

(6:4 ratio)

López, S.E.; Pérez, Y.; Restrepo, J.; Salazar, J.; Charris, J.. J. Fluorine Chem. 2007, 128, 566.Review: López, S.E.; Restrepo, J.; Salazar, J. J. Chem. Res., 2007, 497.

Polyphosphoric acid Trimethylsilyl Ester: Useful Reagent for the preparation of trifluoromethyl substituted 1,2,4-

benzothiadiazines

X

NH2

SO2NH2 X

NH

N

O2S

R

Benzoic acids, PPSE,Toluene, reflux, 4 h,65-88%

Benzaldehydes, NaHSO3 (2.5 equiv)DMAc, 165°C, 3-4 h,75-92 %

X

NH

NH

O2S

R

Benzaldehydes, NaHSO3 (1.5 equiv)DMAc, 160°C, 3-4 h,45-80 %

Benzaldehydes, NaHSO3 (2.5 equiv)DMAc, MW, 15-17 min,70-90 %

Restrepo, J; Ortiz, S.; Salazar, J; López, S.E.Phosp. Sulfur Silicon, 2011

X= Br, Cl, F

Br

NH

N

O2S

OMe

N

NH

N

O2S

OMe

10% mol CuI, 20% mol L-ProlineBasePyrrolidine

Entry Base Amine (equiv) Solvent Temp (°C) Time (h) Yield (%)

1 K2CO3 1.5 DMF 110 30 -

2 K2CO3 1.5 DMAc 110 30 -

3 K2CO3 1.5 DMSO 110 30 -

4 K3PO4 1.5 DMSO 100 24 < 10

5 K3PO4 5 None 90 20 80

O2S

N

NH

H3CO

O2S

HN

NH3CO

Dr. Helen Restrepo

Br

NH

N

O2S

OMe

N

NH

N

O2S

OMe

10% mol CuI, 20% mol L-ProlineK2CO3,Pyrrolidine (1.5 eq),DMSO80-110 oC, 12-30 h

Colchicine Binding Pocket

Química Organofluorada: ¿Por qué Flúor?

. F: Elemento más electronegativo de la Tabla Periódica

. Ocupa el lugar número 13 entre los elementos mas abundantes de la Tierra

. Es el Halógeno más abundante

. Sólo se conocen 12 productos naturales organofluorados versus 3500 compuestos naturales organohalogenados conocidos.

O´Hagan, D.; Schaffrath, C.; Cobb, S.L.; Hamilton, J.T.G, Murphy, C.D. Nature, 2002, 416, 279

Flúor: Un sustituyente común en compuestos sintéticos con actividad biológica

. F disponible en la naturaleza….. Posee una baja solubilidad: Agua de mar (1,3 ppm F- vs. 19,000 ppm Cl-)

20-25% de las moléculas utilizadas como principios activos farmacéuticos

Contienen al menos un (1) átomo de Flúor en su Estructura

Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal

Purser, S.; Moore, P.R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 320-330.

. Ocurrencia of Flúor como sustituyente en Productos Farmacéuticos Comerciales se incrementó de un 2% (1970) a 20% (2006)

. 30% en Productos Agroquímicos (2006).

. En EEUU: 09 de 31 fármacos aprobados por la FDA in 2002 fueron compuestos con al menos 01 átomo de F en su estructura

Isambor, C.; Hagan, D.O. J. Fluorine Chem., 2006, 127, 303.

NH

O

F3C

O

Cl

O

O

O

OH

OH O

OH

OOH

NHCOCF3

O OCO(CH2)3CH3

O

S

N

F3C

OH

OH

O

O

CO2H

R1

R2

OH

OH

HO

R1=F; R2=HR1=F; R2=F

Efavirenz (Bristol-Myers Squibb; CF3, antiviral HIV)

Análogo de la Epotilona B (26,26,26-F3-12,13-Desoxiepotilona B ; CF3, anticancerígeno)

Derivados del ácido shikímico (CHF o CF2, antibacterianos) 14-valerato de N-trifluoroacetil-

doxorubicina (CF3, anticancerígeno)

Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal (1-3 átomos de F)

N

N

CO2Et

F3C

CF3

CF3

MeO2C F

F

F

O

N

NN

N

NH2

CF3

Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal (6-9 átomos de F)

Torcetrapib (Pfizer; potente inhibidor de la proteína de transferencia del éster de colesterol; posee 2 grupos CF3)

Efecto Estérico del Grupo Trifluorometilo

. Flúor: Radio de van der Waals superior en 20% al del Hidrógeno

H3C

R

13a: R=CH3; 338,2 kcal/mol13b: R=(CH3)2CH; 388,7 kcal/mol13c: R=CF3; 384,6 kcal/mol

F3C

R

14a: R=(CH3)2CH; 456,5 kcal/mol14b: R=CF3; 459,0 kcal/mol

. Grupo CF3: volumen estimado basándose en la comparación de las barreras rotacionales a lo largo del eje bifenilo de diversos bifenilos 1,1´-sustituídos

Figura 2. Barreras Rotacionales en torno al eje de bifenilos 13a-c y 14a-b.

Leroux, F. ChemBioChem, 2004, 5, 644-649

Aprepitant (Emend®, Merck; antiemético usado en quimioterapia, antagonista del

receptor de neurokinina 1)

Efecto Lipofílico del Grupo Trifluorometilo

O

NNH

NH

N

O

O

CF3

F3C

F

Humphrey, J. M. Curr. Top. Med. Chem., 2003, 3, 1423–1435.

grupo bis-trifluorometilfenilo mejora la penetración a través de la barrera hematoencefálica

HO

HO

NH2

OH

Norepinefrina (NE, 34)

Puente de Hidrógeno con F: Efecto sobre afinidad en receptores biológicos

HO

HO

NH2

O

HO

HO

O

35 36

F

H

F

NH2

H

2F-NE; -adrenérgico 6F-NE; -adrenérgico

Cantacuzene, D.; Kirk, K. L.; McCulloh, D. H.; Creveling, C. R. Science, 1979, 204, 1217-1219.

Efecto sobre el Metabolismo de Fármacos

F

CF3

Sitio de oxidación

Compuesto Líder

Bloqueo de la oxidación con sustituyentes f luorados

Figura 10. Bloqueo de la hidroxilación aromática con sustituyentes fluorados

O

Cl

X

Y

X= H, Y= ClX= Cl, Y= H

1)NaH (1.2 equiv), THF, 00C

2)

N

Cl

F3C

R, THF, ta, 1h,49 - 83 %, 8 ejemplos

O

Cl

X

Y

N

RH

CF3

K2CO3 (1.2 eq.),

DMF, 100oC, 2h,50-94%, 8 ejemplos N

X

Y CF3

O

R

Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos

Síntesis de 2-trifluorometil-4(1H)-quinolonas 1-(aril sustituídas)utilizando cloruros trifluoroacetimidoilo

J. Fluorine Chem. 2003, 120, 71-75

Z

X

Y N

O

CF3

R


¿Uso Potencial Agroquímico?


O

Cl

X

Y

X= H, Y= ClX= Cl, Y= H

1)NaH (1.2 equiv), THF, 00C

2)

N

Cl

F3C

R, THF, ta, 1h.

O

Cl

X

Y

N

RH

CF3 +NH

F3C

R

O

Subproducto principal

NH2

RCF3CO2H (1 equiv)

Irradiación MO

HN

O

CF3

R

(2 - 3 min.)10 ejemplos> 80% rend.

J. Fluorine Chem., 2003, 124, 111-113.


N

O

NaH, THF

luego

N

CF3Cl

R2

N

HN

CF3

O R2 K2CO3DMF

100°CCl

Cl

X=H, Cl, Br, Me, OMeY=H, Cl, Br, Me, OMe

N

O

CF3

X

Y

X

Y

X

Y

N

O

NaH, THF

luego

N

CF3Cl

R2

Cl


N

O

CF3

X

Y

X

Y

¡Un solo paso!

X

Y NHAc

POCl3, DMF, calor; luego H2O

N

H

O

Cl


X

Y

1) MeMgI, Et2O

2) PCCN

O

Cl


X

Y

Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral USB, en curso)


NH2

RCF3CO2H , PPSE

Tolueno,calor

HN

O

CF3

R

(2-4 h)09 examples45-75 % yield

Br SO2NH2

NH2

Br SO2NH2

NHCOCF3

+

Br

N

N

O2S

H

CF3

6 : 4

a) López, S.E.; Pérez, Y.; Restrepo, J. ; Salazar, J. ; Charris, J. J. Fluorine. Chem., 2007, 128, 566-569.; b) Review Trifluoroacetylation in Organic Synthesis: López, S.E.; Restrepo, J.; Salazar, J. Curr. Org. Synth., 2010, 7, 414-432

Polyphosphoric acid Trimethylsilyl Ester: Useful Reagent for the preparation of trifluoromethyl substituted 1,2,4-benzothiadiazines

Grupo CF3: Nuevos Proyectos Lab. de Química Medicinal y Heterociclos

N Cl

CHO NaOH

MeOH, ta

Ph

O

N

O

ClN

O

H

O

AcOH ac.

reflujo

N

O

OCOCF3

RXHRX

O

CF3

1 2 4

5

7

F3C O CF3

O O

N

O

H

O

+

4

X= NH, S, O

Nuevos Agentes Trifluoroacetilantes

Proyecto de Grado: Br. Tania Aguilera (Lic. Química,USB, en curso)

NH

CF3

O

Ar

R

NS

NH2

O

MeO OMe

MeO

Grupo CF3: Nuevos Proyectos Lab. de Química Medicinal y Heterociclos

Síntesis de 2-trifluorometil-3-benzoil-indoles comoPosibles fármacos citotóxicos-antitumorales

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 48, 5041

Proyecto de Grado: Br. Ehider Polanco (Lic. Química,USB, en curso)

Laboratorio de Química Medicinal y HeterociclosPregrado: Maria V. Godoy Carlos CanelónEdgar Valverde José CamachoCicerón Yanez Oscar RebolloDaniela Marcano Carolina NarvaezHenry Mora Audrye MartinezAlejandro Tse Ruth MolinaPatricia Martínez Mariana FerrerHenry Salazar Verónica DuranClaudia MachucaLuiney SepúlvedaMónica RosalesBianca PérezCOLABORACIÓNProf. Jose Salazar (Dep. Chemistry, USB),Prof. Neudo Urdaneta (Dep. Chemistry, USB), Prof. Jaime E. Charris (Fac. Pharmacy, UCV), Prof. Jorge Angel (Dep. Chemistry, LUZ), Prof. Julio Herrera (USB), Prof. Diana Ajami (Dep. Cellular Biology, USB), Prof. Mary Gonzatti (Dep. Cellular Biology, USB), Prof. Lilian Spencer (Dep. Cellular Biology, USB), Dr. Xenón Serrano (IDEA), Dr. Francisco Arvelo (IDEA), Dr. Fernando Giannini (Fac. Pharmacy & Biochem., UNSL, Argentina), Prof. Timothy Egan (Univ. Capetown, South-Africa), National Institute of Health (Bethesda, USA), Prof. Victor Sniekus (Queen´s University, Canada), Prof. Erik Van der Eycken (KU Leuven, Bélgica)

Post-Grado:Monica Rosales (MSc, 2002)Ligia Llovera (MSc, 2009)Helen Restrepo (Dr, 2010)Angel Romero (Dr, en curso)

Financiamiento:Decanato de Investigacion y Des., USBFONACIT (Caracas, Venezuela)Erasmus Mundus Ánimo Chevere program

¿Preguntas?

!Gracias!

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