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Pedro García / Química Medicinal II,

UCR1

Antimetabolitos


UCR2

Antimetabolitos

• Análogos de compuestos endógenos que interfieren en la formación y utilización de los mismos

• Inhiben rutas metabólicas esenciales– Síntesis ADN/ARN:

• competencia enzimas

• incorporación a ácido nucleico(inhibe función normal e induce apoptosis)

Especificidad????


UCR3

Antimetabolitos


UCR4

Inhibidores de biosíntesis de 2’-deoxiribonucleótidos por ribonucleótido reductasa

• Ribonucleotido-5’difosfato

• Precursor inmediato de bases de ADN

Inhibidores de biosíntesis de 2’-deoxiribonucleotidos por ribonucleótido reductasa


UCR5

Inhibidores de biosíntesis de 2’-deoxiribonucleotidos por ribonucleótido reductasa


UCR6


UCR7

Inhibidores ribonucleótido reductasa – neutralización de radical tirosilo

• Inhibidor más conocido es la hidroxiurea(especifico de fase S).

– También es radiosensibilizador.

• “Quenchea” el radical tirosilo.

• Importante en síndromes mieloproliferativos.

• Genera óxido nítrico (vasodilatador)

• Óxido nítrico contribuye a efecto antitumoral

– reacciona con el radical tirosilo

H2N NH

OH

O


UCR8

Inhibidores ribonucleótido reductasa – neutralización de radical tirosilo

Nuevos inhibidores ribonucleótido reductasa –neutralización de radical tirosilo

• Neutraliza el radical tirosilo

• Quelante de hierro

• Fase I


UCR9


UCR10

Inhibidores ribonucleótido reductasa –Análogos

• Modificados en C’2. por qué?

• Muchos se unen covalentemente a la enzima

• Tezacitabina: prodroga

– MK: fosforilación intracelular

une irreversiblemente a RNR (difosfato)

une a ADNterminación (trifosfato)


UCR11

Inhibidores ribonucleótido reductasa –Análogos

• Gemcitabina:

– Inhibe ADN polimerasa y RNR


UCR12

Inhibidores de biosíntesis de uracilo

• Construcción del heterociclo:

Carbomoilación Ciclación

Fosforibosil

pirofosfato

Descarboxilación

Inhibidores de biosíntesis de uracilo

• Pirimidinas

• UMP es precursor de UTP

• Antimetabolitos: PALA


UCR13


UCR14

Inhibidor de biosíntesis de ácido timidílico

• Timidilato sintasa: cataliza paso de dUMP a TMP.

• Metilación reductiva, transfiere carbón de 5,10-metilentetrahidrofolato a dUMP en posición 5, da TMP y DHF.

• Única fuente de novo de timidilato

• Serina hidroximetil transferasa (SHMT): forma 5,10-metilenTHF a partir de THF, acoplado con cambio de serina a glicina, con fosfato de piridoxal como cofactor

• DHFR: pasa DHF a THF


UCR15



UCR16


• Metilación uracilo es un cambio pequeño

• …..pero, le confiere mayor lipofilicidad y efecto estérico.

• Discriminación adecuada de las otras bases


UCR17

5-fluorouracilo (CCSS) y floxuridina

• Inihiben TS.

• Los anticancerígenos mas prescritos (2003): TGI (*colorectal combinado con oxaliplatino e irinotecan), TR, seno, cabeza, cuello. Piel (crema)

• Floxuridina: nucleósido de 5-FU menor biodisponibilidad (intraarterial)


UCR18

5-fluorouracilo (CCSS) y floxuridina

• 5-FU entra por mismo mecanismo que uracilo, y se activa a 5-FdUMP.

• Inhibe TS

• Se incorpora a ARN y ADN

• H y F similar radio de Van derWalls (mismo sitio y afinidad)

• F hace el sistema insaturado carbonilo más electrofílico, favorece anclaje a enzima.


UCR19


UCR20


• Disminución de TMP, suprime niveles de otros nucleótidos por feedback.

• Se altera dATP/TTP; interfiere síntesis ADN.– Interfiere en síntesis de ADN y en reparación

• 5-FdUTP actúa como falso substrato de ADN polimerasa – Incorporado: detiene síntesis, promueve fragmentación de ADN. Similar en

ARN.

• Ambos mk estabilizan p53 (supresor de tumores q mantiene integridad de ADN que detienen ciclo celular en R/ a daño o detonan apoptosis).


UCR21



UCR22


• Resistencia:

– Falta de p53

– Mucho dUTP

– Aumento de expresión de TS por feedback

– Inhibición de TS aumenta dUMP


UCR23

Prodrogas 5-FU• 5-FU es IV. Prodrogas orales

• Ftorafur: absorción completa TGI

activación metabólica

toxicidad gástrica y digestiva

Hidrolasa


UCR24

Prodrogas 5-FU

• Tumor sólido tiene alto nivel timidina fosforilasa

• Doxifluridina: tóxicidad gástrica (diarrea: enzima intestinal)

TP es igual a PDGF: angiogénico


UCR25

Prodrogas 5-FU

Capecitabina: prodroga múltiple (3 enzimas)

• Cáncer colorectal

• Baja exposición sistémica (TGI)

• Cadena lateral: aumenta lipofilicidad (absorción).

• Ultimo paso (TP): en célula cancerígena es 10 veces mas eficiente.

• Otras drogas mejoran actividad de TP: taxanos, ciclofosfamida


UCR26

Prodrogas 5-FU

10 veces más

respecto a

tejido normal


UCR27

Modulación de actividad de 5-FU

• Disminuir degradación

– 80% en hígado por dihidropiridinadeshidrogenasa (DPD), da metabolitoinactivo.

• 1) Coadministrarmucho uracilo, p/saturar enz

– UFT, 4:1 (uracilo:tforafur)

2) Coadministrar con inhibidores de DPD


UCR28


Mejorar inhibición de TS

Requiere cofactor 5,10-metilenTHF

Administrar leucovorin aumento citotoxicidad en células cancerígenas (+ UFT : orzel)

LV entra por “acarreador de folato reducido (RFC)” se metaboliza a THF sin necesidad de DHFR


UCR29



UCR30

Modulación actividad de 5-FU

• Mejorar activación de 5-FU

Pretratamiento con MTX (inhibe biosíntesis THF para purinas), se acumula PRPP (esencial para activar 5-FU)

No ha dado resultados significativamente mejores

S-1: mejora tolerabilidad gástrica. Con ftorafur, inhibidor de DPD y ácido oxónico (inhibidor fosforiboxilación de 5-FU en mucosa GI)


UCR31


Inhibidores de TS a base de folatos

• Ralitrexed: bioisóstero– pteridina de folato por quinazolina

– benceno de folato por tiofeno

• Transportada por Acarreador de folato reducido

• Residuo glutamato pasa a poliglutamato por poliglutamato folil sintetasa– inhibidor más potente, retiene

intracelular, acción prolongada


UCR32

Inhibidores de TS a base de folatos

• ZD-9331: – Metilo en C-7, 2-F = mejor actividad

– Isóstero gamma carboxiltetrazol en lugar de ácido glutámico previene poliglutamizacion (previene resistencia por downregulation de FPGS).

• Nolatrexed: – Inhibidor menos relacionado con ácido

fólico.

– No usa tranportador, atravieza por difusión, no puede poliglutamarse, no se retiene

– Necesita de infusión prolongada


UCR33


UCR34

Inhibidores de DHFR

Folatos: cofactores para

transferir un carbono

Necesario para síntesis de

timina y nucleótidos de

purinas

De la dieta, se reduce a THF

con DHFR, y pasan a 5,10-

metilenTHF; 5,10-

metenilTHF; 5 ó 10

formilTHF

Inhibir DHFR lleva a muerte

celular


UCR35

Inhibidores de DHFR• DHFR es una proteína pequeña. DHF se une adyacente a

NADPH

PDB 1E26

Inhibidores de DHFR clásicos

• Más potentes– Análogos de ácido fólico con 2,4-

aminopiridina

• Son antifolatos clásicos por residuo de ácido glutámico– Cambio por sustituyente lipofílico =

antifolato no clásico

• MTX entra por RFC y se poliglutamizapor FPGS– Célula normal: menor actividad de FPGS

• MTX también inhibe TS; GARFT y AICARFT (síntesis de purinas)


UCR36

Inhibidores de DHFR clásicos

• Sintetizados sustituyendo carbonilo en C-4 por grupo amino

• Se encontró un giro de 180º en C6-CH2NHR, respecto a DHF

• Metotrexato es más básico que el ácido fólico y se une protonado

– Unión 1000 veces más fuerte que el ácido fólico

• MTX necesita NADPH

– Toxicidad selectiva (NADPH, NADP y NADH según célula sea normal o cancerígena)


UCR37

Inhibidores de DHFR clásicos - MTX

• Principales efectos secundarios: mielosupresión, daño a TGI, ríñón e hígado.

• Se combina con leucovorin(ácido N5-formilTHF) para mejorar mielosupresión.– Leucovorin entra por RFC

– Se metaboliza a 5,10-metilenTHF sin necesitar de DHFR


UCR38

MTX también se emplea para

psoriasis, artritis reumatoide e

incluso como inductor de aborto


UCR39

Biosíntesis de purinas

Diferencia con pirimidina:

parte de heterociclo que

se une a PRPP.

Purina heterociclo se

construye gradualmente

en 10 pasos.

Inosina MP es el

precursor de ATP y GTP


UCR40

Inhibidores de PRPP amidotransferasa

• Primer paso irreversible: quita PP y pone amonio en PRPP.

• Lo inhiben las tiopurinas (6-mercaptopurinas) por feedback.


UCR41

Inhibidores de GARFTGARFT: 3er paso, transfiere formil (formilTHF) a glicinamida

ribonucleótido. Tambien cataliza pasos 2 y 5


UCR42

Inhibidores de GARFT

• Inhibidor: lometroxol, análogo de folato sin N en 5 y 10– No puede transferir formilos

• Subunidad 2-aminopiridin-4-ona igual a THF, diferente a inhibidores de DHFR

• Residuo de glutamato permite transporte por RFC y MFR, y es poliglutamado por FPGS.

• Lometraxol se estudio clínicamente pero presentó toxiciddaacumulativa

• 2ª Generación: mejor tolerados

– LY-309887: bioisóstero benzeno-tiofeno más potente

– AG-2037: diferente configuración en C-6, sinergismo 5-FU



UCR43


Permetrexed• Cambio de quinazolina por indol en C-5

• Pérdida de estereoquímica en C-6

• Entra por RFC y se poliglutamiza

• Inhibe TS, DHFR, GARFT y AICARFT

• Se une a DHFR como “2,4-aminopteridina”

– Pirrol imita 4-amino del MTX


UCR44


UCR45

Macromoléculas blanco de antifolatos


UCR46

Tiopurinas

• 6-MP y TG.

• Necesitan metabolismo intracelular por hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT) para formar ácido tioinosínico– citotoxicidad específica de fase S.

• Inhibe enzimas de síntesis de purinas y se incorpora en ácido nucleico

• Tioguanina actua muy similar


UCR47

Tioguanina

• Ácido tioinosínico inhibe PRPP amidotransferasa (1ª enzima)por retrocontrol.

• Otras enzimas inhibidas:

– HGPRT: compite con hipoxantina

– Ácido inosínico deshidrogenasa: produce precursor de GMP

– Adenilsuccinato sintetasa: 1º paso en transformación de ácido inosínico a AMP

• Ácido tioinosínico pasa tioguanílico y entra en ADN-ARN. Fragmentación de ADN y alteración de reparación


UCR48

Mecanismo de acción de tiopurinas


UCR49

Tiopurinas

Degradación: MP, se S-metila por tiopurina metiltransferasa(TPMT) y se oxida por xantino oxidasa a 8-oxo derivado y ác 6-tiourico.

Interaccion con

alupurinol!!!

Reducir dosis de

MP en 75%

daño renal


UCR50

Tiopurinas• Derivados para evitar degradación:

Nitroimidazoles (azatioprina y tiamiprina)

• Prodrogas, activadas por SNAr:

Ataque de tioles a posición 5 de 4-nitroimidazol y eliminacion de tiopurina como grupo saliente.

No más

efectivas que la

madre

Azatioprina es

inmnosupresor

Tiopurinas

• Derivados con ácido acrílico

– Activado por glutatión por adición de Michael


UCR51


UCR52

Inhibidores de etapas tardías en síntesis de ADN

• Análogos de nucleósidos como prodrogas (quinasas)

• Trifosforilación e incorporación a ácido nucleico (altera reparación y elongación).

• También inhiben ADN polimerasa

• Problema: inmunosupresión


UCR53

Inhibidores de etapas tardías en síntesis de ADN Nucleósidos de Pirimidina


UCR54


• Citarabina específico fase S

– Se incorpora a ADN

Necesita exposición prolongada para máxima actividad citotóxica

– Citosina desaminasa: rápida degradación a uracilarabinosido (vida media corta)


Importante: evitar degradación

Sustitución grupo 2-hidroxiarabinosido (ciano): permite que se de la fase S pero no G2. Menos eficaz en inhibir elongación de ADN, avanza a fase S

Genera ruptura de una hebra de ADN

Ruptura de ADN e inhibición de mecanismos de reparación llevan a inhibición del ciclo celular en G2

1-nucleósidos

Gemcitabina: similar a citarabina,

difosfato inhibe RNR

buena sinergia con antifolatos


UCR55


UCR56

Grupo ciano


UCR57

1-nucleósidos

• Trifosfato inhibe ADN polimerasa (terminación de cadena)


UCR58

Inhibidores de etapas tardías en síntesis de ADN Nucleósidos de Purina


UCR59

Enzimas

Célula normal sintetiza asparagina en cantidades adecuadas

Célula linfoides malignas la toman del plasma

L-Asparaginasa: interrumpe síntesis de proteínas y causa muerte celular

Pegaspargase: enlace covalente con PEG (hipersensibilidad)


UCR60

Otros

• Inhibidores de fosforibosilmilglicinamidinasintetasa

• Inhibidores de 5-aminoimidazole-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasa

• Inhibidores de Adenosina Desaminasa

• ……

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