cáncer y química medicinal - quintosfarma09's blog · pedro garcía barrantes / química...

Pedro García Barrantes / Química

Medicinal II - UCR1

Agentes alquilantes


Medicinal II - UCR2

Alquilantes

Interfieren en replicación

• Unión covalente a ADN encondiciones fisiol (37ºC ypH: 7,4)

• Cualquier fase del ciclo(más citotóxicos en finalG1 y S)

Alquilantes

Nucleófilos Electrófilos

N

NNH

N

NH2

NH

NNH

N

O

NH2

N

NH

NH2

O

NH

NH

O

O


Medicinal II - UCR3

1

1

73

9

3

9

7

1

1

6

ADN

ADN

6

ADN

ADN

Orden de reacción:

N7 guanina

N1 adenina

N3 citosina

N3 timina


Medicinal II - UCR4

Alquilantes

Atraccion nucleófilo-electrófilo por:

Control electrostático: atracción de cargas

Control orbital: traslape entre el orbital molecular ocupado másalto del nucléofilo y el orbital molecular desocupado más bajo delelectrófilo.

Orden de reaccion: N7 guanina >N1 adenina >N3 citosina >N3 timina


Medicinal II - UCR5

Alquilantes

Previene replicación ADN transcripción ARN

• Fragmentación por hidrólisis y enzimas reparadoras

• Desapareo (o apareo incorrecto) de bases

• Dialquilación: puente en hebras complementarias de ADN (previene separación), o con proteinas.

– Bifuncionales: mas citotóxicos

Alquilantes

• Mostazas nitrogenadas

• Aziridinas (etileniminas)

• Epóxidos

• Metansulfonatos

• Nitrosureas

• Triazenos

• Metilhidrazinas

• 1,3,5-Triazinas

• Complejos de platino


Medicinal II - UCR6


Medicinal II - UCR7

Mostazas nitrogenadas

Armas: mostazas de azufre “gas mostaza”

WW1– Leucopenia, aplasia en MO,

ulcera TGI

Mecloretamina 1ª nitrogenada descubrimiento / beneficio

toxicidad (MO) / resistencia

S

Cl

Cl

N

Cl

Cl

Me


Medicinal II - UCR8


• Cloruros de alquilo poco reactivos

– Mal electrófilo

– No alquila ADN en condiciones fisiológicas

• Asistencia anquimérica

– SN intramolecular: catión aziridinio

– Altamente reactivo (carga y tensión de anillo)

• N7 de guanina es el más nucleofílico


Medicinal II - UCR9

Mostazas nitrogenadas• Alteran el apareo de bases

• GC: 3 puentes H; carbonilo de guanina (6)

– Alquilación, carga positiva en N7, cercana a C6.

– Se beneficia tautómero “enol”.

– Un puente de H menos; más estable unión con timina


Medicinal II - UCR10

Mostazas

• Alquilar G aumenta electrofilicidad en atomosadyacentes o conjugados a N7 +.

• Lleva a reacciones de hidrólisis q alteran estructura de ADN.

• Clivaje de heterósido lento que induce despurinización.

• Fragmentación del ADN



Dialquilación con mostazas nitrogenadas



SAR Mostazas nitrogenadas• Mecloretamina: vesicante y lábil

(biológico y agua)

• Sustituir metil por fenil disminuye reactividad (estabilidad; VO)

• Pero solo fenil es insoluble en agua. Carboxifenil soluble pero inactivo

• Carboxilo-espaciador-fenilo: Clorambucilo

• Benzimidazol

N

Cl

Cl

R

R = H

CO2H

(CH2)3CO2H



SAR Mostazas nitrogenadas

• Ácido butírico regula

– solubilidad

– reactividad

– metabolismo

Vía: degradación

de ácidos grasos



Mostazas dirigidas

• Por su toxicidad.

• Incorpora fragmentos con tendencia aalmacenarse en tumores o facilitar transporte(Sistema L-aminoácido sodio independiente yel dependiente para alanina, serina y cisteína)

• Melfalán: L-fenilalanina (melanina,melanomas)



Mostazas nitrogenadas dirigidas




• Melfalán: Biodisponibilidad variable, hidrólisis dependiente de pH (neutro o básico)



Mostazas Nitrogenadas Dirigidas - Estramustina

• Diseño: prodroga (menor densidad electrónica en nitrógeno por carbonilo)

• Teoría: 1º reconoce R/ estrogénico y después cliva carbamato.

• Práctica:– no solo en tejidos con R/ estrogénico

– Detiene cél en metafase (uso mitótico ausente, desensamblaje de microtúbulos / tubulina)

– Próstata: captura con Estramustine binding protein (EMBP).



Mostazas nitrogenadas (prodrogas/bioactivación)

Hipótesis: Altos niveles de fosforamidasas (hidrolasas) en tumores

Ciclofosfamida e Ifosfamida

P=O es extractor de densidad electrónica

Se creía en una

activación por hidrólisis

enzimática por

fosforamidasas



Mostazas nitrogenadas (prodrogas/bioactivación)

Activación por

cyp450 hepático Baja

toxicidad

hepático

Ifosfamida

• Hidroxilaciónmás lenta en el ciclo.

Efecto estérico

Necesita dosis más altas





Acroleína

• Menos activo como

antitumoral que mostaza

• Causa cistitis hemorrágica

• Contrarrestado con N-acetilcisteína o Mesna (2-mercaptoetanosulfonato sódico). No rxn conalquilantes.

• Disulfuros, son reducidos por glutatión transferasaen riñón y liberan tiol que inactiva acroleína

O

H



Mostazas (prodrogas/bioactivación)

• Capacidad reductora (poco oxígeno)

– Nitro y azo reducción, revertido por oxígeno.



• Extractores (nitro) en para respecto al nitrógeno previenen ciclación a aziridinio.

• Después de la reducción son donadores.



Aziridina (Etileniminas)

• Derivados de aziridinio

• Con donadores de electrones se aumenta la pKa del nitrogeno y da más catión aziridinio. Muy activo para clínica

• Extractor de e- disminuye la actividad



Aziridinas

• Al menos dos unidades son necesarias p/ buena actividad.-------> “cross-linking”

• Benzoquinonas: cruzan BHE. – Compuestos probados no fueron

más activos o fueron tóxicos

– Se les atribuye vida media corta



Metanosulfonatos (Busulfán)

• Metanosulfonato es un buen grupo saliente.

• Mejor actividad: 4 carbonos



Metanosulfonato (Busulfán)



Nitrosureas

• 1959: 1-metil-3 nitrosoguanidina (antileucémico)

• Líder: N-metil-N-Nitrosurea

• + 2-cloroetil en N con nitro: aumenta actividad

– Aumenta lipofilicidad (BHE). Tauromustina no

– Problema: toxicidad

– Lomustina, carmustina, nimustina

Problemas

de toxicidad



Nitrosureas• Nitro debilita N-C

Da dos electrófilos: isocianato y diazeno hidróxido

• Alquilación y carbamoilación

N-nitrosamidas y N-nitrosocarbamatos, se comportan solo como agentes alquilantes

Inhibe

reparación

ADN

Actividad

antitumoral



Nitrosureas en solución (complejo)



Nitrosureas

Cloroetil permite enlace

cruzado con ADN

Diazonio reacciona con

O-6 de guanina

Producto de alquilación

reacciona con N-3 de

citosina

Nitrosureas

SZT: 1967

Hidrofílico, natural (S. achromogenes)

Líder

Nitrosureas hidrofilicas

Más potentes y menos tóxicas





Streptozotocina

• Hidrofílica: no pasa BHE

• Menor toxicidad en Médula ósea

• Específico para cél beta (captador de glucosa)

• Metila ADN: guanina N7 y O6

– Otro mecanismo: radicales, induce formación NO, superóxido y radical OH·

– Nicotinamida (neutraliza radicales): previene clivaje de ADN por SZT Regular toxicidad



Triazenos

• Dacarbazina:

diseñado como antimetabolito (intermediario síntesis de purinas)

– Mecanismo: metildiazonio (por metabolismo) metilaADN

– Vida media 0,4 s en solución acuosa



Triazenos

Desmetilación

oxidativa

Formación

metildiazonio

Más citotóxico

en O-6



Triazenos

• Desventajas dacarbazina:

– Tóxica

– Muy hidrofílica: absorción lenta e incompleta

– Fotosensibilidad: vida media corta (30 min),

Proteger bolsas

de infusión



Triazenos• Análogos de dacarbazina: temozolamida

– Oral, cerebro

– Se convierte en intermediario metábolico de dacarbazina(por hidrólisis no enz, desCO2 espontánea)

– No necesita activación hepática

• Toxicidad en médula



Metilhidrazinas

– N-metil: citotóxico-------> Procarbazina

– Multiples sitios acción (no muestra resistencia cruzada con otros alquilantes)

– Inhibe incorporación de precursores pequeños de ADN (ARN y síntesis de proteínas)

– Daño directo a ADN (metilación)

– Sufre oxidación por CYP450 o MAO (genera H2O2)



En plasma

Metabolito

primario

Citotóxico



Complejos de platinoSerendipiti: Corriente eléctrica en E. Coli

– Cisplatino

– Muy tóxico

– Complejo planar cuadrado: dos cloros lábiles y dos amoniacos inertes coordinados con Platino 2+, en cis



Complejos de platino

• Complejos cargados entran al núcleo y son atraídos por ADN (negativo)

• N de purinas (N7 guanina), desplaza agua

• ADN se desforma




• Mecanismo adicional: remplazar Zn por Pt en los factores de transcripción de dedos de zinc

• El platino rompe la conformación, y une a los dedos de zinc permanentemente a la ADN polimerasa alfa (enzima vital para transcripción).– Zn es necesario para coordinar con aa como cisteína e histidina, y

acercar los dominios de unión a ADN en una estructura densa.

• Pt-ADN activa otros procesos que median citotoxicidad




• Análogos por alta toxicidad renal

– Necrosis tubular proximal y distal

• Complejos tetragonales (II) para disminuir toxicidad

– Carboplatino, oxaliplatino




• Complejos octahedricos (IV)

Reducción necesaria

para actividad

Prodrogas?



SAR: complejos de platino

• Requisitos para mantener actividad:

– Electroneutralidad: transporte por membranas, forma activa es cargada

– Al menos 2 buenos grupos salientes

• preferible cis

– Ligandos inertes

• (aminas no terciarias = estabilización de aductos por puentes de H)




• Carboplatino: mecanismo igual a cisplatino

– Menos nefrotóxico (dicarboxilato facilita excreción)

• Oxaliplatino:

– Diaminociclohexano, aductos bloquean mejor la replicación de ADN (efecto estérico)

– No tiene resistencia cruzada con otros platinos

– Espectro diferente, sugiere otros mecanismos

Complejos de platino• 1990s: complejos trans activos en tumores resistentes a

cisplatino

– Interacción diferente con ADN

– Cisplatino forma aducto 1,2 intrahebra

– Trans forma aducto 1,3 interhebra

– Ambos cambian conformación de la doble hélice

• Diseño de complejos de platino di y trinucleares



cáncer y química medicinal - quintosfarma09's blog · pedro garcía barrantes / química...

Documents