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8/2/2019 Insuficiencia Medular- Aplasia Medular
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INSUFICIENCIA MEDULAR
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GENERALIDADES
Anemia Aplsica es una entidad especfica que refleja una
deficiencia primaria de la stem cell que resulta en aplasia y
pancitopenia.
En cambio la insuficiencia medular es un trmino ms
amplio que describe pancitopenia por distintos mecanismos.
Para su dx. no es condicin indispensable la presencia de unamdula hipocelular, ya que sta puede estar reemplazada por
clulas extrahematopoyticas o que la hematopoyesis sea
ineficaz.
El trmino pancitopenia no es sinnimo de insuficiencia
medular, la primera se define como disminucin de las tres
series en S.P. y no es imprescindible la disminucin de la
produccin de la hematopoyesis. Vg. hiperesplenismo.
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CAUSAS DE INSUFICIENCIA MEDULAR
A. Con Mdula Osea hipocelular
Anemia Aplsica
Algunas leucemias agudas y leucemia linfoctica clulas grandes
Sndromes mielodisplsicos.
H.N.P.
B. Con Mdula Osea hipercelular
Mielotisis, donde la mdula es reemplazada por tumores o
fibrosis
Anemia megaloblstica
Sndromes mielodisplsicos,
H.N.P.
Infecciones abrumadoras: HIV, Sndrome Hemofa octico viral
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APLASIA MEDULAR
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GENERALIDADES
Se caracteriza por disminucin o ausencia de
precursores hematopoyticos en la M.O., ms amenudo debido a injuria de la stem cell.
Se manifiesta por pancitopenia en S.P. y una M.O.
hipocelular con incremento de la grasa.Se estima que ocurre entre 2 - 4 sujetos / milln alao.
Su dx. requiere descartar otras causas de pancito penia; en 2/3 de los casos su origen es desconocido,pero en ocasiones se conoce la causa.
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ETIOPATOGENIA
La tabla siguiente muestra las potenciales causas de
Anemia Aplsica. La va final es la disminucin de las
clulas de la sangre.
El nmero de CFU-GM y BFU-E estn reducidas
marcadamente, as como las clulas hematopoyticas
CD34+
Mecanismos responsables de la A. Aplsica Adquirida:
*Toxicidad directa sobre la stem cell
* Supresin inmune, celular o humoral de la clulas
progenitoras
*Falla en la produccin o liberacin de Factores
Hematopoyticos* Defecto en el microambiente estromal.
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DEFECTOS HEREDITARIO
Anemia de Fanconi
*Herencia autosmica. Defectos genticos que conducen ainestabilidad del DNA y que no se pueden reparar. El TNF-alfa puede jugar un papel en la supresin de la hematopoyesis.
Se expresa por pancitopenia, macrocitosis y anormalidades
fsicas.*La pancitopenia e hipocelularidad aparecen despus de los
cinco aos.
*Anormalidades fsicas: alteraciones seas ( displasia del
radio y pulgar ) ; defectos cardiacos, renales, oculares;microcefalea e hipogonadismo, retardo del crecimiento,
pigmentacin cutnea,
*Riesgo de Mielodidisplasia, leucemia aguda mieloide.
*El trasplante alognico de M.O. es curativo.
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DYSKERATOSIS CONGENITA y
SINDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND
Estos son raros desrdenes que pueden desarrollar
Anemia Aplsica.La Dysqueratosis se caracteriza por pigmentacin
reticulada de la piel, leucoplasia y distrofia de las
uas.
S. Shwachman-Diamond, se manifiesta por
insuficiencia pancretica, esteatorrea, neutropenia.
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PATOGENESIS DE A. APLASICA
DESTRUCCION DIRECTA DE LA STEM CELL
La exposicin a grandes dosis de radiaciones externas
produce falla aguda de la hematopoyesis dosis-dependiente:
Exposicin de todo el cuerpo a 5 Gy est asociado con un 50
% de mortalidad a menos que reciba tto. soporte y TMO. y,dosis mayores de 7 Gy produce dao medular irreversible.
Similarmente, por un a variedad de mecanismos las drogas
citostticas pueden producir destruccin de la stem cell ascomo clulas tumorales.
Txicos: benceno, insecticidas ( lindane, clordane, DDT ),
solventes destilados del petrleo, TNT, inhalacin de
pegamento.
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DESTRUCCION DIRECTA DE LA STEM CELL
Drogas: Antiinflamatorias no esteroideas, sales de oro,
sulfas, nifedipino, felbamate, quinacrina.
Cloranfenicol, causa aplasia por dos mecanismos:
Efecto txico directo sobre precursores eritroides, que esidentificado morfologicamente por formacin de vacuolas
alrededor del ncleo. Est relacionado con la dosis, a
causa de la no utilizacin del Fe ay un aumento del Fe
srico. Es usualmente reversible con la cesacin de laterapia.
Reaccin idiosincrsica, inicio agudo despus de varios
meses. Usualmente irreversible.
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INFECCIONES VIRALES
Ciertos virus pueden daar la stem cell y causar aplasia.
El ms documentado es el Parvo virus B-19 ataca alproeritroblasto y produce aplasia transitoria, sobre todo
en las anemias hemolticas crnicas.
Hepatitis y HIV, pueden causar severa aplasia. El
mecanismo: activacin de clulas T con liberacin decitocinas.
La enfermedad asociada a la Hepatitis afecta ms a
menudo a nios y adultos jvenes con aplasia que se
desarrolla dos a tres meses despus del episodio agudo
de hepatitis. El virus responsable no ha sido identificado.
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IDIOPTICA
La causa de la anemia aplsica permanece oscura en la mayora de
los pacientes; sin embargo varias observaciones son consistentes con
la destruccin de la stem cell por mecanismo inmune:
Muchos responden a la inmunoterapia.
* Hay asociacin de la anemia con una rara enfermedad
inmunolgica: fasceitis eosinoflica.
* La aplasia puede ocurrir en el contexto de la enfermedad injertocontra husped seguida al TMO.
* Los linfocitos de pacientes con aplasia pueden inhibir
hematopoyesis cuando se co-cultiva con M.O. normal.
* Expansiones monoclonales y oligoclonales de los T CD8 ha sidoencontrado en pacientes con anemia aplsica, as como en desordenes
estrechamente relacionados como la HNP
Explicacin: liberacin de INF-, una citocina supresora de la M.O.
producida por linfocitos.
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MANIFESTACIONES CLINICAS
Los pacientes ocasionalmente van a la consulta por
anemia; ms frecuente lo hacen por infeccionesrecurrentes debido a la neutropenia profunda y porhemorragia de las mucosas debida a la plaquetopenia.
Las infecciones son tpicamente bacterianas,incluyendo sepsis, neumona y del tracto urinario
Los hallazgos fsicos ms comunes son palidez ypetequias.
CURSO CLINICO
Supervivencia media de aplasia grave no tratada es de3 a 6 meses ( 20 % sobreviven ms de un ao )
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DIAGNOSTICO
El diagnstico es sugerido por pancitopenia con
reticulocitopenia absoluta, sugestiva de falla medular.
Los eritrocitos son usualmente normocticos pero pueden
ser macrocticos.
CRITERIOS DE APLASIA SEVERAM.O.: < 25 % de celularidad total o < 50 % en las cuales
< 30 % de clulas son hematopoyticas, y al menos dos
de los sgtes. Hallazgos estn presente:
Granulocitos < 500 pmc.
Plaquetas < 20,000 pmc.
Reticulocitos < 40,000 pmc. ( cuenta absoluta )
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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Pancitopenia sin esplenomegalia prominente incluye
otras causas de falla medular, incluyendo:
Mielotisis
Megaloblastosis severa
Hemoglobinuria Paroxstica
S. Mielodisplsicos
S. Hemofagoctico viral
Infeccin sobreagregada por HIV
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AYUDA DIAGNOSTICA
Estudio de M.O.
Hipocelular, las clulas residuales son morfologicamente
normales, ausencia de infiltrado maligno o fibrosis. No
hematopoyesis megaloblstica.
Otras pruebas:
Inmunofenotipo: CD59, en la HNP
Estudios citogenticos ayuda a excluir S. dysmielodispl-sicos.
En el S. hemofagoctico viral, ayuda la presencia de
macrfagos engolfando clulas hematopoyticas.
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PRONOSTICO
Depende de la severidad de la pancitopenia y la
edad del paciente.Pacientes con anemia aplsica severa o muysevera, a menos que sean tratados exitosamente,
ms del 70 % morirn dentro del ao.Cuando se evalu la efectividad de la terapiainmunosupresora, el porcentaje de respuesta a los
12 meses fue del 62 %. El % recada, el riesgo decomplicaciones clonales fue igual en todos losgrupos de edad. Sin embargo el % de sobrevida alos 5 aos vari significativa e inversamente con el
incremento de la edad.
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TRATAMIENTO
Incluye medidas generales como supresin de agentes
ofensivos, tratamiento hematolgicos de sostn y algunaforma de terapia definitiva.
La transfusin de sangre y plaquetas debe ser usada
selectivamente en paciente que sern sometidos a TMOpara evitar la sensibilizacin.
La mayora de las infecciones son adquiridas de la flora
microbiana endgena de la piel y aparato G.I.
El TMO es la terapia ms efectiva pero su utilidad
disminuye con la edad del paciente debido a las
complicaciones fatales; como resultado otras terapias han
sido usadas en pacientes > 20
ALGORITMO PARA MANEJO DE LA ANEMIA APLASTICA
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Bone Marrow transplant Inmunesuppresive
therapy
Taper CSA over 6 months Repeat curse AGT or ALG
G-CSF or
androgens
or matchet unrelate
transplantRegular
follow up
Repeat
Inmunosupresive
therapy
Response
No response
No response
Relapse No relapse
Response
ALGORITMO PARA MANEJO DE LA ANEMIA APLASTICA
ADQUIRIDA SEVERA age 35
or no HLA
matched sibling
< age 35
with HLA
matched sibliling
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REGIMENES SEGN LA EDAD
< 20 aos: TMO: 60 70 % son curados.
Desafortunadamente solo 25 30 % de los pacientes
tienen donante completamente compatible emparentado.
El resto debe recibir inmunosupresin.
20 45 aos: TMO si tiene donante completamente
compatible emparentado con previo tto. con ciclofosfamida
y globulina antitimoctica para reducir el rechazo y
ciclosporina ms metotrexate para prevenir EICH.Pacientes sin tales donantes: inmunosupresin.
> 45 aos se recomienda la terapia inmumosupresora
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REGIMENES INMUNOSUPRESIVOS
El rgimen inicial a menudo consiste de GLOBULINAANTITIMOCTICA ( AGT )
Dosis: 10 a 40 mg / Kg / da disuelto en 500 ml.S.S. en un perodo de 4 6 horas x 4 a 10 das.
Mecanismo: accin ltica sobre linfocitos Tcitotxicos . Tambin liberan factores de crecimientohematopoytico de las clulas T.
La respuesta se produce gradualmente a lo largode 2 3 meses; pocos normalizan sus recuentospero la mejora clnica suele ser significativa.
Las recadas pueden ser tratadas con agente
inmunosupresor alternativo.
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CICLOSPORINA ( CSA )
Dosis : 10 - 12 mg / Kg / da dividida en dos dosis
para alcanzar concentraciones de 200 400 ngr. / mlde suero. Generalmente se contina por 6 meses
Mecanismo: inhibe la produccin de IL-2 por los
linfocitos T y previene la expansin de los linfocitos Tcitotxicos en respuesta a la IL-2
Respuesta: mejora en el recuento sanguneoocurre en el 67 % de los pacientes despus de 1 3meses y un 78 % al ao.
Complicaciones: insuficiencia renal, hipomagne semia, hipertensin, hiperglicemia, infecciones por
oportunistas. Hepatotoxicidad, hiperplasia gingival..
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CORTICOIDES
Recuperacin de la M.O. Puede ocurrir despus dealtas dosis de glucocorticoides. Metilprednisolonade 500 a 1000 mg diariamente por 3 a 14 das hasido ha sido exitosa pero los efectos secundarios
pueden ser severos.INMUNOTERAPIA COMBINADA
ATG 40 mg/da x 4 das +
Ciclosporina 10 12 mg/kg/da x 6 meses +metilprednisolona 1 mg /kg/da x 2 semanas. Esteesquema mejora la respuesta hasta un 70 %.
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DESARROLLO DE DESORDENES CLONALESDESPUES DE LA INMUNOSUPRESION
Hay un apreciable riesgo de progresin a desrde-
nes clonales tales como:Sndromes mielodisplasico
Leucemia mieloide aguda
H.N.P.
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