ALTERACIONES DEL CORTISOL
Andrés González HíjarR3MI
OBJETIVOS:
1. Eje hipotálamo – hipófisis – suprarrenales
2. Hiperfunción de la corteza suprarrenal1. Síndrome de Cushing2. Enfermedad de Cushing
3. Hipofunción de la corteza suprarrenal1. Insuficiencia adrenal primaria2. Insuficiencia adrenal secundaria3. Insuficiencia adrenal aguda
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS - ADRENALES
• Respuesta al estrés
• Fenómeno de amplificación
• Influye sobre:▫ Metabolismo primario▫ Sistema inmune
Adrenal insufficiency. Wolfgang Oelkers NEJM 1996
Predisposing factors for adrenal insufficiency. NEJM 09
ESTEROIDE
•Compuesto derivado del núcleo del ciclopentanoperhidrofenantreno formado por anillos de carbón e hidrógeno
•Glucocorticoides•Mineralocorticoides
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Glucocorticoides
Metabolismo intermediari
o
Respuesta inmune
Mineralocorticoides
Presión Arterial
Volumen Vascular
Electrolitos
AndrógenosCaracterísticas sexuales secundarias
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
• El colesterol es el sustrato para la esteroidogénesis
BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES ADRENALES
Rutas de Biosíntesis
Corticoides Cortisol
Mineralocorticoides Aldosterona
Andrógenos Dehidroepiandrosterona
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action. Endocrinol Metab Clin N Am 05
•Esteroides producidos en la suprarrenal
▫ Concentración de glucosa sérica
•El cortisol (hidrocortisona) es el principal glucocorticoide.
GLUCOCORTICOIDES
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th editionHarrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Cortisol
Secreción diaria
15-30 gr diarios
Ritmo
Circadiano
Concentración
plasmática
Velocidad de secreción
Velocidad de inactivación
Velocidad de excreción
FISIOLOGÍA DE LA ACTH
• Péptido procesado de la POMC a nivel de la adenohipófisis.
Liberación regulada
por la CRH.
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
•Factores que la afectan:
▫ CRH
▫ Concentración plasmática de cortisol
▫ Estrés
▫ Ciclo sueño-vigilia
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th editionHarrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
• Acción en el metabolismo intermediario▫Proteínas▫Carbohidratos▫Lípidos▫Ácidos nucléicos
• Aumenta la producción de glucosa ▫Reduce toda actividad metabólica no
relacionada con este proceso
FISIOLOGÍA DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th editionHarrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
•Elevan el nivel de glucosa sérica ▫Antagonizan la secreción y acción de
insulina▫Inhiben la utilización periférica de glucosa▫Aumentan la gluconeogénesis
•Catabolismo proteico
•Movilización de ácidos grasos
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th editionHarrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
PROPIEDADES ANTI-INFLAMATORIAS
Efectos sobre la microvasculatura
Supresión de citocinas inflamatorias
Eje inmune – adrenal: Niveles elevados de cortisol suprimen la respuesta inmune
Inhibe la permeabilidad capilar
Depleción de eosinófilos y linfocitos T
Inhibe linfocinas y prostaglandinas
Inhibe IFN, IL-1, IL-6
Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005
HIPERFUNCIÓN DE LA GLÁNDULA ADRENAL
HIPERCORTISOLISMO
•Síndrome de Cushing endógeno ▫Incremento del cortisol por las adrenales
Cualquier causa
•En la mayoría hay hiperplasia adrenal bilateral ▫ Hipersecreción de ACTH
Pituitaria Ectópica
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
ETIOLOGÍA
•Síndrome de Cushing: ▫Cualquier causa de hipercortisolismo
endógeno
•Enfermedad de Cushing: ▫Tumor hipofisiario productor de ACTH
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
Dependiente de ACTH
Enfermedad de Cushing 68
Síndrome de ACTH ectópica 12
Síndrome de CRH ectópico <<1
Independiente de ACTH
Adenoma adrenal 10
Carcinoma adrenal 1
Hiperplasia micronodular <<1
Hiperplasia macronodular <<1
Pseudo-Cushing
Desorden depresivo mayor 1
Alcoholismo <<1
SÍNDROME DE CUSHING
•Conjunto de signos y síntomas debidos a un exceso en la producción de glucocorticoides
▫ Corteza suprarrenal Endógeno
▫ Administración mantenida de esteroides Exógeno
Hipofisiario (68%) Suprarrenal (17%) Ectópico (15%)
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edManual CTO 6ª edición
Hiperplasia Adrenal
Sobreproducción de ACTH hipofisiaria
Adenomas hipofisiarios
productores de ACTH
Tumores no endocrinos productores de ACTH o CRH• Carcinoma broncogénico• Carcinoma de timo• Carcinoma de páncreas• Adenoma bronquial
Neoplasia Adrenal
Adenocarcinoma
Carcinoma
Iatrogenia
Uso prolongado ACTH
Uso prolongado de glucocorticoides
Causa más común
• Incidencia 3 veces mayor en mujeres• Se presenta en la 3ª o 4ª década
HIPERPLASIA ADRENAL BILATERAL
Tumor hipofisiario hipersecretor de ACTH Producción ectópica de ACTH
Aumento en la producción de cortisol por las adrenales
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
• Causa más frecuente ▫Adenomas pituitarios
90% de los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral.
• Microadenoma
• <10 mm
• <5 mm
• 50%
• Macroadenoma:
• >10 mm
• Hiperplasia Difusa
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th editionMayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
ENFERMEDAD DE CUSHING
• Sospecha de tumor ▫ Hipotálamo ▫ Hipófisis
• Sintomatología▫ Cefalalgia ▫ Alteraciones visuales
• RM▫ Cortes sagitales▫ Cortes coronales
• TAC ▫ Invasión ósea de tumor pituitario
SÍNDROME DE ACTH ECTÓPICA
•Causada por tumores no pituitarios que secretan ACTH y/o CRH
•Provoca hiperplasia adrenal bilateral
•Pocos síntomas con producción ectópica ▫Alcalosis hipokalémica
•La mayoría de los casos están asociados con carcinoma broncogénico de células pequeñas o tumores carcinoides (Cushing paraneoplásico).
•20 al 25% de los pacientes con síndrome de Cushing tienen una neoplasia adrenal.
•Estos tumores suelen ser unilaterales, la mitad suele ser maligna.
EVALUACIÓN DE ACTH
•Valores normales:
▫Entre 20 y 80 pg/mL a las 8:00 am
▫Menos de 20 pg/mL a las 4:00 pm
▫Menos de 5 pg/mL una hora tras iniciar sueño
Enfermedad adrenal primaria vs
Tumor secretor de ACTH
Determinación de IRMA en 2 días distintos
>20 pg/mL Dependiente de ACTH
<5 pg/mL No dependiente de
ACTH
TAC de glándulas suprarrenales
5 y 20 pg/mL No definitivos
Prueba de estimulación con
CRH
CUADRO CLÍNICO
Respuesta catabólica periférica• Debilidad• Fatiga• Osteoporosis
Debilidad y ruptura de fibras de colágeno• Estrías• Fragilidad
capilar
Diabetes• <20% de
los pacientes
Depósito de grasa• Cara• Área
interescapular
• Mesenterio
Aumento de andrógenos• Acné• Hirsutismo• Oligo/
amenorrea
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edMayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005
Signo o síntoma %
Obesidad central 97
Aumento de peso 94
Debilidad y fatiga 87
TA >150/90 82
Hirsutismo 80
Amenorrea 77
Estrías 67
Cambios de personalidad 66
Equimosis 65
Miopatía proximal 62
Edema 62
1. Demostrar un incremento en la producción de cortisol
2. Falla para suprimir la secreción normal
DIAGNÓSTICO
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edMayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
•Cortisol en orina de 24 hrs (100-140 mcg)▫Sensibilidad del 45 al 100%
•Cortisol sérico de media noche▫Alta sensibilidad y especificidad.
Impráctico.
•Cortisol en saliva por la noche▫Sensibilidad y especificidad del 95%
Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endroclinol Clin N Am 05
Screening and Diagnosis of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edManual CTO 6ª edición
PRUEBAS DE SUPRESIÓN
•Nugent Dexametasona 1 mg
•Liddle débil 0.5 mg cada 6 hrs durante 48 hrs
•Liddle fuerte 2 mg cada 6 hrs durante 48 hrs
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edManual CTO 6ª edición
Macroadenoma Microadenoma
ACTH ectópica
Tumor adrenal
ACTH Poco elevada Normal a poco elevada Muy elevada Baja
Pacientes que
responden a
Dexamet.
<10% 95% <10% <10%
Pacientes que
responden a CRH
>90% >90% <10% <10%
ÍNDICE ACTH CENTRAL / PERIFÉRICA
Toma de muestra del seno petroso inferior
Relación mayor a 3: Enfermedad de Cushing
Differential Diagnosis and Imaging of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005
•Obesidad mórbida
•Depresión
•Alcoholismo
•Enfermedades que cursan con estrés
PSEUDOCUSHING
TRATAMIENTO
1. Neoplasia hipofisiaria
2. Neoplasia adrenal
3. Hiperplasia bilateral
NEOPLASIA ADRENAL
• Tratamiento Quirúrgico▫ Excisión laparoscópica
del tumor▫ Adrenalectomía bilateral
Posibilidad de atrofia de la adrenal contralateral
▫ Mortalidad a 3 años a pesar de cirugía
• Tratamiento Farmacológico▫ El principal medicamento
es el mitotano▫ Inhibe selectivamente la
síntesis de cortisol
• Resección quirúrgica ▫ Tratamiento de elección
• Adrenalectomía total ▫ Curación del 100%▫ Necesidad de remplazo mineralo y
glucocorticoide de por vida▫ Riesgo del 10-20% de síndrome de
Nelson
• Adrenalectomía médica▫ Ketoconazol 600-1,200 mg/día▫ Mitotano 2-3 g/día▫ Aminoglutetimida 1 g/día▫ Metirapona 2-3 g/día
HIPERPLASIA BILATERAL
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edMayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
HIPOFUNCIÓN DE LA CORTEZA ADRENAL
INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL
CLASIFICACIÓN
Insuficiencia adrenocortical
Primaria
Aguda
Crónica
Secundaria
Aguda
CrónicaDestrucción de la corteza adrenal
Deficiencia de glucocorticoides
Cortisol
Aldosterona
Alteración hipotalamo-hipofisiaria
Deficiencia de ACTH
INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA
•Enfermedad ocasionada por destrucción progresiva de las adrenales
▫Afección mayor al 90% para tener síntomas
•El nivel de ACTH es normal
Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
PREVALENCIA
•Insuficiencia adrenal primaria crónica (Enfermedad de Addison)
▫35 - 60 casos por millón▫Mas frecuente en mujeres que en hombres
(2.6:1)▫Edad promedio de diagnóstico 40 años
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias 5ª edición. INNSZ 2006
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
ETIOLOGÍA
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
Adrenalitis por destrucción autoinmune (linfocitos citotóxicos )
• Síndrome poliglandular autoinmune tipo I:• Candidiasis mucocutánea• Hipoparatiroidismo• Insuficiencia adrenal
• Síndrome poliglandular autoinmune tipo II:• Hipotiroidismo autoinmune• DM 1• Insuficiencia adrenal
Infecciones fúngicas
• Infecciones oportunistas• Sarcoma de Kaposi
SIDA
Carcinoma metastásico
Causa previa mas frecuente: adrenalitis tuberculosa
INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA
• El nivel de ACTH sérica está disminuido o ausente
• Enfermedad ocasionada por alteraciones:▫ Pituitarias▫ Hipotalámicas
Lesiones ocupativas Síntomas neurológicos y oftalmológicos
• Enfermedad inducida por terapia con glucocorticoides ▫ Supresión prolongada de la producción de CRH
Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
CUADRO CLÍNICO
▫ Fatiga▫ Debilidad▫ Pérdida de peso▫ Anorexia
Primaria
• Hiperpigmentación
• Hipotensión ortostática
Primaria y Secundaria
• Síntomas gastrointestinales
• Síntomas por deficiencia del cortisol
Secundaria
• Palidez• Amenorrea• Disminución de
la libido
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
Signos y Síntomas• D
ebilidad
• Hipotensión
• Pérdida de Peso
• +/- Hiperpigmentación
Tamizaje• C
ortisol en plasma 30-60 min después de 250 mcg de cosintropina
Subnormal• P
osible insuficiencia adrenal
ACTH elevada• I
nsuficiencia adrenal primaria
ACTH baja o normal• I
nsuficiencia adrenal secundaria
EVALUACIÓN DE PACIENTES CON SOSPECHA DE INSUFICIENCIA ADRENAL
Incremento de ACTH o aldosterona plasmática posterior a cosintropina
FALLA ADRENAL AGUDA
• Debe sospecharse cuando exista hipotensión inexplicable resistente a catecolaminas
• Descartar:▫ Hemorragia adrenal ▫ Trombosis de la vena adrenal▫ Anticoagulación▫ Anticuerpos antifosfolípidos
Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook
Piel y Tegumentos
• Hiperpigmentación• Vitiligo• Palidez• Vello escaso
Electrolitos
• Hiponatremia• Hiperkalemia• Hipercalcemia
Gastrointestinal
• Dolor o rigidez abdominal• Vómito
Neurológico
• Confusión
Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
DIFERENCIALES
Choque
• Séptico• Hipovolémic
o• Cardiogénic
o
Hiperkalemia
• IECA’s• Espironolact
ona
Hiponatremia
• Hipotiroidismo
• Diuréticos• Falla
cardiaca• Cirrosis• Vómito• Diarrea
Abdomen Agudo
• Neutrofilia vs linfocitosis y eosinofilia
Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook
Manual CTO 6ª edición
DIAGNÓSTICO
Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996
PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON COSINTROPINA
Cosintropina• 250mcg
• (a 1-24 corticotropina)
IV o IM
Medir cortisol• antes• a los 60
min
Concentración Cortisol• 18-20
mcg/dL
Cosintropina• 0.5 mcg /
m2 de SC • 1 mcg IV
Medir cortisol• 60 min
Concentración Cortisol• 18-20
mcg
Dosis Alta
Dosis Baja
Sin hidrocortisona al menos durante 8 hrs.
Prednisona y dexametasona no interfieren
PRUEBAS PARA INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA:
1. Hipoglucemia con insulina
2. Metirapona
3. CRH
Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996
HIPOGLUCEMIA CON INSULINA
Insulina rápida SC• 0.1 a
0.15 U / kg peso
Medir cortisol previo
Medir Cortisol• 15min• 30min• 45min• 60min• 75min• 90 min
Signos simpaticomiméticos• Taquicardia• Sudoración• Temblor
Incremento de Cortisol• 18-20 mcg/dL
METIRAPONA
• 11-deoxicortisol (precursor de cortisol)
• La metirapona inhibe la 11-hidroxilasa
Metirapona
30 mg VO• A media
noche
11-deoxicortisol• Aumentar
a 8 mcg/dL
Hay menor aumento en insuficiencia adrenal secundaria
CRH
• Menor estimulación que las otras pruebas
• Distingue:▫ Deficiencia de corticotropina de deficiencia de CRH
CRH• 1 mcg / kg • 100 mcg IV
Medir cortisol y corticotropina• Cada 15
minutos• Durante 60
a 90 min.
TRATAMIENTO
• Hidrocortisona ▫ 100 a 300 mg IV
Continuar cada 6 a 8 hrs según cuadro clínico• Solución salina
▫ 0.9%• Antibióticos de amplio espectro
▫ Hasta obtener sensibilidad• Corrección de electrolitos• Máximo efecto mineralocorticoide• Vasoconstrictores
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed.
•Cambio a hidrocortisona ▫VO 10-20 mg cada 6 hrs▫luego 10-20 mg am ▫ 5-10 mg pm
•Agregar fludrocortisona ▫VO al disminuir dosis de hidrocortisona
0.05 a 0.2 mg al día
Adrenal Insufficiency. NEJM 1996Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
INSUFICIENCIA ADRENAL EN PACIENTES GRAVES
Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N Eng J Med 03
REFERENCIAS
• Adrenal insufficiency▫ Wolfgang Oelkers▫ N Eng J Med 1996
• Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action▫ Wiebke Arlt, Paul M. Stewart▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005)
293-313
• Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome▫ James W. Findling, MDa,b, Hershel Raff,
PhD▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005)
385–402
• Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal incidentalomas▫ Massimo Terzolo, Silvia Bovio, et al▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005)
423-439
• Predisposing factors for adrenal insufficiency▫ Stefan R. Bornstein▫ N Engl J Med 2009;360:2328-39
• Differential Diagnosis and Imaging in Cushing’s Syndrome▫ John R. Lindsay, Lynnette K. Nieman▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34
(2005) 403-421
• Mayo Clinic Internal Medicine▫ Concise Textbook
• Harrison’s Principles of Internal Medicine▫ 17th edition
• Medical Physiology▫ Guyton and Hall▫ 11th edition
• Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias▫ INNSZ 2005