dm tx . nuevos fármacos huaj. 09
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SOCIEDAD MEXICANA DE NUTRICIÓN Y ENDOCRINOLOGÍA A.C. CAPÍTULO
OAXACA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UABJO.
CURSO DE ACTUALIZACIÓN MÉDICA CONTINUA
“OBESIDAD”
HUAJUAPAN DE LÉON OAX.
21 A 22 DE JUNIO DEL AÑO 2009.
DIABETES MELLITUS
TRATAMIENTO
NUEVOS FÁRMACOS
Dr. Enrique Reyes González
POTENCIALIZADORES DE INCRETINAS
“PALABRAS CLAVE”
INCRETINAS: Hormonas glucorreguladoras producidas en el
intestino.
Péptido 1 análogo del glucagón (GLP – 1)
Péptido insulinotrópico dependiente de Glucosa (GIP)
POTENCIALIZADORES DE INCRETINAS“PALABRAS CLAVE”
Incretinas intactas (GLP-1) y (GIP).
Enzima dipeptidil peptidasa - 4
(DPP – 4)
Inhibidores de la DPP-4
CLASIFICACIÓN DE LAS INCRETINAS GLP-1
Miméticos de Incretinas Exenatide
Análogos de Incretinas Liraglutide
Inhibidores de DPP-IV Sitagliptina
Vildagliptina
1900 1910 1920 1930 1940 1950
1902
Primera observación del efecto intestinal en la respuesta pancreática
Bayliss y Starling hicieron la primera observación de que un factor producido por el intestinopodía estimular la secreción del páncreas1,3.
1932
Primera definición de incretina
La Barre introdujo el término “incretina” para describir la actividad hormonal proveniente del intestino que es capaz de incrementar la secreción endócrina del páncreas4.
1960 1970 1980 1990 2000
1964Glucosa oral vs glucosa IV (efecto demostrado de la incretina)
Dos equipos de investigación independientes (McIntyre, Elrick) comunicaron simultáneamente el descubrimiento de que la administración oral de glucosa inducía una mayor respuesta a la insulina que la infusión IV de glucosa 1,5,6. A la diferencia en la respuesta a la insulina entre la administración oral y la infusión IV se le denominó
“EFECTO INCRETINA”1.
1973GIP demostró ser una incretina humana
La función estimuladora de insulina del GIP, inicialmente llamado péptido inhibitorio gástrico, se pudo demostrar en humanos1. Por lo tanto, GIP se convirtió en la primera hormona incretina identificada y se le
renombró como “polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa”.
1960 1970 1980 1990 2000
1986Se demostró que el efecto de la incretina se reduce en pacientes con diabetes tipo 2
Nauck M y colegas observaron un efecto reducido de la incretina en la diabetes tipo 2.
1987Se demostró que el GLP-1 es una incretina humana
El efecto de la incretina dependiente de la glucosa de una segunda hormona péptido intestinal, péptido-1 parecido al glucagon (GLP-1), se demostró en humanos8.
1960 1970 1980 1990 2000
1995La enzima DPP-4 degrada el GLP-1 y el GIP
El hallazgo de que el GLP-1 y el GIP son degradados por
la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) llevó al desarrollo de novedosos fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2:
• Los inibidores de la DPP-4 como medio para elevar los niveles de incretinas endógenas.
• Los análogos de las incretinas como péptidos exógenos resistentes a la DPP-4, análogos del GLP-1.
EL GLP-1 Y EL GIP SON LAS DOS INCRETINAS
PRINCIPALES GLP-1 GIP Secretada por las Secretada por las
células L en el células K del
intestino distal intestino proximal (íleo y colon). (duodeno).
Estimula la liberación Estimula la de insulina dependiente liberación de la
de glucosa. insulina dependiente
de glucosa.
INCRETINAS PRINCIPALES GLP-1
GIP Suprime la PHG mediante Incrementa la la inhibición de la proliferación y la secreción de glucagon en supervivencia de una forma dependiente de las células beta en la la glucosa. la línea de las
células de los islotes.
Incrementa la proliferación y la supervivencia de las células beta en modelos animales y en islotes humanos aislados.
Cel.-L(ilio+ colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Cel.-K(jejuno)
ProGIP
GIP [1-42]
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 Y GIP
INHIBIDORES DE DPP-4: POTENCIADORES DE LA FUNCIÓN
DE LAS INCRETINAS
DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV
Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.
LiberaciónIntestinal
GLP-1
GLP-1 (9-36)inactivo
ComidaMixt
a
GLP-1 (7-36)activo
Inhibidor
DPP-4
DPP-4
INHIBIDOR DPP-4 RESTAURA LAS CÉLULAS BETA EN RATONES
DIABÉTICOS.
Raton Diabético.Raton Diabético + Inhibidor DPP-4.
Adapted from Zhang BB et al. Poster presented at the 64th Scientific Session of the ADA, Orlando, Florida, USA, June 2004.
Raton delgado
Verde: Producción de insulina en célula beta
Rojo: Producción de glucagon por célula alfa
GLP-1 Y GIP MODULAN LOS NIVELES DE INSULINA Y GLUCAGON PARA DISMINUIR LOS NIVELES DE
GLUCOSA EN SANGRE DURANTE LA HIPERGLUCEMIA
Producción de Glucosa
Captación de Glucosa
Glucagon(células alfa)
Insulina(células beta)
Glucosa en sangre disminuída
GLP-1
(+)
(–)
GIP
(+)
Porte D Jr et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
POTENCIALIZADORES DE INCRETINAS SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA
Antihiperglucémicos inhibidores de la dipeptidasa 4 (DPP-4).
Aumentan las concentraciones de las incretinas: Péptido -1 similar
al glucagon (GLP-1) y Péptido insulinotrópico dependiente
de la glucosa (GIP).
POTENCIALIZADORES DE INCRETINAS SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA
Las incretinas participan en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucemia.
Con glucemias normales o elevadas el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina por las Cel. Beta a través de vías intracelulares en las
que interviene el monofosfato de adenocina cíclico.
SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA ANTIHIPERGLUCEMIANTES INHIBIDORES DE DPP - 4
ACCIONES (1) Al inhibir la enzima dipeptidil
peptidasa – 4 (DPP-4) apoya el aumento de incretinas
(GLP-1 y GIP) intactas.
Regula la proporción entre insulina y glucagón, al favorecer
mayores niveles de incretinas intactas.
SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA ANTIHIPERGLUCEMIANTES INHIBIDORES DE DPP - 4
ACCIONES (2) La incretinas regulan fisilógicamente
la glucosa al modular a la insulina (de las Cel. Beta) y al glucagón (de las Cel. Alfa) de una manera dependiente
de la glucosa.
Mejoran diversos aspectos del funcionamiento de los islotes del
pancreáticos y del control de la glucemia.
FUERZA DE UNIÓN Y DURACIÓN DE ACCIÓN
Alta afinidad Unión estrecha y duradera. Disociación lenta. Inhibición
prolongada
Alta afinidad Unión transitoria. Disociación rápida. Inhibición transitoria
DPP-4
DPP-4
SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA
Ristic and Bates, 2006, Burrkey et al., 2006, glucagon.com, Januvia Prescription Information
VILDAGLIPTINA - SITAGLIPTINAVENTAJAS
No producen hipogucemia.
No ocasionan aumento de peso.
No estan contraindicados en pacientes con nefropatía.
No hay contraindicación en pacientes con hepatopatía.
SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA MONOTERAPIA
Dosis mínima 25 mg./día
Dosis media 50 mg./día
Dosis máxima 100 mg./día
SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA
TRATAMIENTO COMBINADO CON: Metformina.
Acarbosa.
Sulfonilureas????.
Insulina.
DESARROLLO DE EXENATIDE: MIMÉTICO DE INCRETINA
EXENATIDE (EXENDIN 4) Proteína encontrada en la
saliva en el Monstruo de Gila Monster (heloderma
suspectum) 53% idéntico a GLP-1
humano Se une a los receptores de
GLP 1 de las células β. Resistente a la inactivación
por DPP-4
DESARROLLO DE EXENATIDE: MIMÉTICO DE INCRETINA
Secuencia de aminoácidos
Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Fineman MS, et al.
Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
FUNCIONES DEL GLP-1PÉPTIDO-1 SEMEJANTE AL GLUCAGON
Regula el crecimiento y diferenciación de las células beta en islotes pancreáticos
de roedores.
En las células alfa, inhibe la liberación del glucagon.
En células beta, estimula la biosíntesis y liberación de insulina.
Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005
FUNCIONES DEL GLP-1 En hígado, disminuye la
producción de glucosa.
En SNC promueve la saciedad.
Retarda el vaciamiento gástrico.
Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005
ACCIONES DE GLP-1
Incremento de liberación de insulinaMejoramiento de la Función de la Cel. beta
¿Mejoramiento crónico de la función de la
Célula beta?
GLP-1
Celulas β
Neogénesis de Célula Beta¿en Humanos?
Efecto insulinotrópico dependiente de la glucosa (Bajo riesgo de hipoglucemia)
GLP-1=Péptido 1 análogo al glucagon
Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Evans DM IDrugs 2002;5(6):577–585; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Knop FK et al Diabetes Care 2003;26(9):2581–2587; Xu G et al Diabetes 1999;48(12):2270–2276.
EXENATIDE: MIMÉTICO DE INCRETINA Tiene homología con la secuencia
de GLP-1 humano, aunque posee una vida media circulante más
prolongada. Se une ávidamente al receptor de
GLP-1 en la célula beta pancreática.
Aumenta la secreción de insulina mediada por glucosa.
EXENATIDE: ACCIONES Suprime la secreción de glucagon.
Retarda la motilidad gástrica.
No se asocia con hipoglucemia.
Reduce los niveles de Hb G A1C entre 0.5 a 1 punto porcentual.
EXENATIDE: PRESENTACION Y DOSIS MONOTERAPIA Administración subcutánea 2 veces
al día
TRATAMIENTO COMBINADO Sulfonilureas.
Metformina.
Tiazolidinedionas.
EXENATIDE: PRESENTACION Y DOSIS Dispositivo (pluma) con 60 dosis.
5 mcg/cm3 10 mcg/cm3 DOSIS: 5 a 10 mcg antes del desayuno
y la cena por vía subcutánea.
Dosis inicial 5 mcg 2 veces al dia.
Aumentar a 10 mcg 2 veces al dia después de 4 semanas )según
tolerancia al medicamento.
EXENATIDE: PRESENTACION Y DOSIS
Si una dosis es omitida antes de la ingesta de alimento, no
debe inyectarse después.
Puede administrarse antes de la comida y de la cena con
un intervalo de tiempo de
6 horas mínimo.
EXENATIDE: EFECTOS COLATERALES GASTROINTESTINALES 30% A 45%
Náusea.
Vómito.
Diarrea.
Pérdida de peso por esos efectos colaterales.
Pancreatitis.
DIFERENCIAS: GLP-1 VS. INHIB.
DPP-4 VS Análogos GLP-1 Exposición
continua y alta de GLP-1
Disminución efectiva de glucosa
Reducción de peso
Inhibidores DPP- 4Con la comida
aumento de incretina incremento basal modesto
Disminución efectiva de glucosa
Efecto neutro en el peso corporal
Análogos GLP-1 Náusea/vómito son los
eventos adversos más frecuentes
Baja incidencia de hipoglucemia
Reducción del vaciamiento gástrico
Administración subcutánea.
Inhibidores DPP-4 Baja incidencia de
hipoglucemia
No se reporta un efecto sobre el vaciamiento gástrico significativo
Bien tolerado
Administración oral
DIFERENCIAS: GLP-1 VS. INHIB. DPP-4
AGONISTAS DE AMILINA: PRAMLINTIDA Análogo sintético de la amilina,
hormona de las células beta.
Retarda el vaciamiento gástrico
Inhibe la producción de glucagon de una manera dependiente de glucosa.
Reduce la excursiones de glucosa postprandial.
PRAMLINTIDA: EFECTOS COLATERALES
Gastrointestinales 30%
Náusea.
Pérdida de peso (1-1.5Kg en 6 meses) por los efectos
gatrointestinales.
PRAMLINTIDA: TRATAMIENTO Administración subcutánea antes
de las comidas. Autorizada para su uso en EUA
solo como tratamiento
adyuvante con: Insulina regular.
Análogos de insulina de acción rápida, Liyspro, Aspart, Glulisina.
FIN
GRACIAS