disfunción ejecutiva en la enfermedad de huntington

8/19/2019 Disfunción Ejecutiva en La Enfermedad de Huntington

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ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

923REV NEUROL 2001; 32 (10): 923-929

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodege-

nerativo causado por una expansión inestable del triplete CAG,situado en el gen IT15 del cromosoma 4 [1]. Esta mutaciónorigina una huntingtina con un residuo poliglutamínico excesi-vamente largo, cuyo mecanismo patogenético permanece aúnincierto [2]. Aunque en estadios evolucionados es posible en-contrar lesiones en extensas regiones cerebrales, en las formasiniciales existe una selectiva vulnerabilidad de las células espi-nosas de tamaño medio estriatales, especialmente en el compar-timento estriosomal de la cabeza del núcleo caudado, con unaprogresión degenerativa en dirección dorsoventral [3]. Estascélulas constituyen el 70% de la población neuronal estriatal delhumano y son neuronas de proyección dirigidas esencialmenteal pálido y la sustancia negra que, tras recambiar en otros gan-

glios basales, finalizan en el córtex, principalmente en áreasmotoras y en el córtex prefrontal dorsolateral, formando los cir-cuitos corticoestriatales [4]. Aunque la tarea mejor estudiada deestos circuitos tal vez sea su implicación en las conductas motoras[5], es indudable que desempeñan un papel fundamental en nume-rosas funciones cognitivas, probablemente por su capacidad paradetectar la información relevante en un cierto contexto ambientaly generar una descarga dirigida a ciertas áreas corticales capacesde desencadenar una acción o un plan apropiado [6].

El estudio neuropsicológico de la EH representa una impor-tante aportación para el conocimiento de la implicación de losganglios basales en las funciones cognitivas. Considerando laespecífica topografía lesional de esta entidad, al menos en esta-dios iniciales, se la considera un excelente modelo clínico para

comprender las funciones de estas estructuras y sus áreas corti-cales conectadas. Clásicamente, el deterioro cognitivo de la EHse ha considerado un paradigma de las demencias subcorticales,que se caracterizan por presentar dificultad en los procesos derecuperación mnésicos, lentitud en el procesamiento de la infor-

Recibido: 22.09.00. Recibido en versión revisada: 22.12.00. Aceptado: 10.01.01.a Department of Psychology. Institute of Psychiatry. London. RU. b Serviciode Neurología. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla, España.

Correspondencia: Dr. Luis Redondo Vergé. Hospital Virgen de la Macare-na. Avda. Dr. Fedriani, 3. E-41009 Sevilla. Email: [email protected]© 2001 , REVISTA DE NEUROLOGÍA

ORIGINAL

Disfunción ejecutiva en la enfermedad de Huntington

L. Redondo-Vergé b, R.G. Brown a, J. Chacón b

EXECUTIVE DYSFUNCTION IN HUNTINGTON’S DISEASE

Summary. Introduction. In the early stages of Huntington’s disease (HD), there is selective vulnerability of the medium-sized

spinous cells of the striate nucleus. These cells are connected with the dorsolateral prefrontal cortex, which is an area involved incognitive processes concerning attention and executive function, forming part of one of the cortico-striatal circuits. Objective. Toanalyze and interpret the executive dysfunction of a group of patients with HD at a moderately advanced stage. Patients and methods.We evaluated 16 patients and controls. Three clinical scales were used: the motor section of the UHDRS, the independence scaleand the total functional capacity scale. For cognitive evaluation we used the study protocol of the Core Assessment Program for Intracerebral Transplantation for HD (CAPIT-HD). Results. The patients with EH showed significant deterioration on the teststo evaluate cognitive function, attention and working memory. There were only two exceptions, the WEST and the direct order digit span. Conclusions. Patients with HD have executive dysfunction, probably due to dysfunction of the cortico-striatal circuits. Wetherefore agree with the proposal that fronto-striatal cognitive dysfunction is the most suitable name for the cognitive deteriorationseen in this condition. [REV NEUROL 2001; 32: 923-9] Key words. Attention. Cortico-striatal circuits. Dementia. Executive function. Huntington’s disease. Neuropsychology.

mación, inflexibilidad cognitiva y frecuentes cambios de humory de la personalidad, contrastando con el clásico síndrome

afasoapractoagnósico de las demencias corticales primarias [7].La corteza prefrontal está íntimamente asociada a la función

ejecutiva. Esta última está constituida por diversos procesoscognitivos situados en la cumbre de la actividad mental humana,que aun descansando en otras facultades cognitivas más prima-rias, como la memoria o la percepción, no se reducen meramentea ellas [8]. La función ejecutiva no se halla adscrita a una regióncerebral única, sino que debe ser considerada como un conjuntode subprocesos relacionados con múltiples circuitos neuronales,que permiten optimizar la ejecución de otras tareas más comple- jas con diversos componentes cognitivos o conductuales [6].Las alteraciones en la planificación, organización y programa-ción de actividades, la toma de decisiones, la formación de con-

ceptos, el cambio categorial, la flexibilidad mental y la inhibi-ción de las respuestas automáticas son consideradas subfuncio-nes integradoras de la función ejecutiva [9].

El objetivo del presente artículo es el análisis e interpreta-ción de la disfunción ejecutiva presente en un grupo de pacientescon EH en un estadio moderadamente evolucionado, utilizandopara ello una amplia batería de tests sensibles al deterioro pre-frontal.

PACIENTES Y MÉTODOS

Participaron en el estudio 16 pacientes, 12 varones y 4 mujeres, con EH.A todos ellos y a sus familiares directos se les pidió consentimiento parallevar a cabo el trabajo. En todos los casos un neurólogo experimentadoestableció el diagnóstico clínico por la sintomatología y los antecedentes

familiares. Todos tenían la confirmación genética de la expansión CAG enun intervalo patológico. Sólo se incluyeron del estudio aquel los pacientesa los que se les juzgó capaces de completar dos sesiones intensas de trabajo.En general, los individuos estaban poco o moderadamente afectados. Seexcluyeron numerosos pacientes que, por su avanzado deterioro cognitivoo motor, no podían realizar las tareas del experimento.

Los pacientes se reclutaron a través de los servicios de Neurología de loshospitales Virgen de la Macarena y Nuestra Señora de Valme, de Sevilla,Puerta del Mar, de Cádiz, Infanta Cristina, de Badajoz, y de Don Benito,de Badajoz, y los Servicios de Biología Molecular de Virgen de la Maca-rena y Puerta del Mar. Todos los casos y controles se evaluaron por elmismo investigador (LRV).

Se reclutaron el mismo número de controles, 16 –12 varones y 4 muje-res–, a través de diversas fuentes, desde familiares en primer grado con



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L. REDONDOVERGÉ, ET AL

924

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0

0

25

50

75

100

Casos

y = 45 + 4,4 x

R = 0,92

CFT

E s c a l a d e i n d e p e n d e n c i a

Figura 1. Correlación existente e ntre las pun tua-ciones en la U H D R S y la CFT.

Figura 2. A sociación entre la U H D R S y la escalade inde pen den cia.

Figura 3. C orrelación existente entre la escalade C FT y la de independencia.

0 25 50 75 100 125

0

50

100

150Casos

y = 101 - 0.79 x

R 2

= 0.54

Escala de Independencia

U H D R S

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0

25

50

75

100

y = 66,9 - 3,65 x

R = 0,542

CFT

U H D R S

CAG comprobado normal, hasta miembros de la plantilla hospitalaria. Loscontroles se parearon con los casos bajo un criterio estricto de similitud delas variables demográficas. A todos se les solicitó su consentimiento infor-mado.

Previamente, se determinó un orden de trabajo fijo al inicio del experi-mento. Para evitar el cansancio excesivo, permitir la valoración clínica ycompletar todos los tests neuropsicológicos, fue necesario en algunos ca-sos evaluar a los pacientes en dos sesiones, que se completaron en unperíodo máximo de 14 días. Cuando las dos sesiones se realizaron en el

mismo día, el sujeto dispuso de un período de descanso de 23 horas entreellas. Los controles se sometieron a idéntica metodología de valoración,salvo en lo referente a los datos específicos de la enfermedad. La evalua-ción estuvo integrada por la determinación de tres grupos de parámetros:demográficos, clínicos y sociolaborales, escalas clínicas de la enfermedady tests cognitivos.

Parámetros demográficos, clínicos y sociolaborales

Se determinaron aquellas variables que se estimaron relevantes, bien porquepodían afectar al estadio evolutivo de la enfermedad o bien por tener influen-cia en el rendimiento cognitivo, a saber: edad, sexo, lateralización manual,años de escolaridad, nivel educacional, actividad laboral, estado general desalud, antecedentes patológicos y medicación consumida diferente de lapropia de la EH. Exclusivamente en los pacientes se determinó: el antecesorafecto, la fecha de los primeros síntomas percibidos por el paciente y por lafamilia, la fecha del diagnóstico de la enfermedad, la longitud CAG y elconsumo de la medicación relacionada con la enfermedad.

Escalas clínicas de la enfermedad

Se utilizaron tres escalas, incluidas en la escala unificada para la evalua-ción de la EH (UHDRS), para determinar el estado del paciente en elmomento de la evaluación. La sección motora de la UHDRS tiene unintervalo entre 0 y 124 puntos, indicando una mayor puntuación una afec-tación motora más grave. La puntuación final es la suma de los valoresindividuales estimados [10].

La escala de independencia evalúa el grado de autonomía del individuoen las actividades de la vida diaria. A diferencia de la anterior, una puntua-ción más elevada es índice de una mayor capacidad de autonomía y de leveafectación [11].

La escala de capacidad funcional total (CFT) puede presentar una pun-tuación en un margen entre 0 y 13, una menor puntuación es indicativa de

una capacidad funcional reducida. Valora la capacidad laboral, financiera,doméstica, de las actividades de la vida diaria y del autocuidado del pacien-te [12].

Tests cognitivos

La batería de tests se utilizó por estar disponible, evitar los efectos sueloy cielo y explorar aquellas funciones deseadas, como la atención y lafunción ejecutiva frontal, que se encontrarían presumiblemente alteradasen la EH. La batería está compuesta por un subgrupo de tests del protocolocreado por el comité para la evaluación neuropsicológica del estudioCAPITHD (del inglés, Core Assessment Program for Intracerebral Trans-

planta tion) para la EH [13]. Tres de estos tests, el test de fluencia verbal,el SDMT (del inglés, Symbol Digit Modality Test ) y el test de Stroop, estánincluidos en la subescala de valoración cognitiva de la UHDRS. Se empleó

el material estándar adecuado para cada test. Sistemáticamente se evalua-ron los siguientes tests:–Test minimental (MMSE) [14]. Proporciona una valoración cognitiva

global.–Test de fluencia verbal [15]. Las tres letras utilizadas fueron la F, A y S,

de la versión original, que corresponden a palabras de alta, media y bajafrecuencia en el idioma inglés.

–SDMT [16]. Este test es una adaptación del subtest Digit Symbol delWAIS (del inglés, Wechsler Adult Intelligence Scale); mientras en este

último el sujeto debe escribir o nombrar símbolos, en el SDMT debeescribir números.

–Test de Stroop. Se utilizó la modificación del test de Stroop [17] emplea-da en la UHDRS. El test se administró en el siguiente orden: nominaciónde colores, lectura de palabras y hoja de interferencia. Las respuestascorrectas y el número de errores se anotaron. Se efectuó un cálculo prorata en los casos necesarios.

–WCST (del inglés, Wisconsin Card Sorting Test ) en la versión corta deNelson (MCST) [18]. Se recogieron el número de categorías completas,los errores totales, perseverativo y no perseverativo, y el porcentaje deerrores perseverativos.

–Span de dígitos. El test administrado es similar al subtest del spandedígitos de la batería WAISR [19]. El método de administración y pun-tuación es el mismo que el del original. El test consta de dos partes: spandirecto e inverso. En ambos casos se registraron el máximo nivel supe-rado (span máximo) y la suma de puntuaciones (span total).

–Span espacial. Este test constituye una versión computadorizada del testde los bloques de Corsi [20]. Para ello fue necesario utilizar un ordena-dor personal y su pantalla correspondiente, tras realizar ciertas modifi-caciones en el programa informático. Los estímulos se presentaban enla pantalla del ordenador con una configuración en cruz, con los brazosorientados hacia arriba, abajo, a la derecha y a la izquierda. La respuestadel sujeto se efectuaba mediante la pulsación de cuatro teclas, situadassobre una plataforma conectada al puerto de entrada del ordenador. Sedeterminó, tanto para el orden directo como inverso, el span máximo yla puntuación total, según el criterio del spande dígitos previamentedescrito.

Para el análisis estadístico, las diferentes variables del estudio se recopi-laron en una base de datos del programa Excel para PC. Realizaremos unadescripción general de los parámetros demográficos, sociolaborales, clíni-

cos y cognitivos, diferenciando las características analizadas según fuerancuantitativas o cualitativas. Para las variables cuantitativas obtuvimos losvalores de la media, la desviación estándar (DE) y el intervalo. Con elobjeto de establecer la comparación entre los resultados de los dos gruposutilizamos el test de la t de Student para datos relacionados, asumiendo unavarianza idéntica para la mayoría de las variables y diferente en casosaislados (MMSE y errores perseverativos del WCST). Para la comparaciónde las variables cualitativas empleamos el test de la ji al cuadrado (χ2). Seha estudiado la relación entre los valores obtenidos en las escalas motorasy funcionales empleadas mediante el cálculo de las rectas de regresión ylos respectivos coeficientes de determinación.

Se efectuó un análisis de la varianza (ANOVA), con el procedimientoestadístico GLM, del paquete estadístico SPSS en su versión 9.0 paraWindows (SPSS; Inc., Chicago, IL, 1999), con aquellos tests cognitivos de




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varias determinaciones que mostraron diferencias significativas entre elgrupo de pacientes y el grupo control.

RESULTADOS Parámetros demográficos, clínicos y sociolaborales

Ambos grupos son comparables en los parámetros demográficos y socio-laborales (Tabla I). El análisis estadístico permite afirmar que no difierensignificativamente en la edad, años de educación, nive l educacional nidistribución de sexos; tampoco diferían en la lateralización manual (p> 0,1).La actividad laboral desarrollada por ambos grupos también era similar. Alser una variable de selección de los controles se eliminaron aquellos queno se ajustaban a este criterio. La mayoría de los individuos tenían activi-dades manuales escasamente especializadas, eran agricultores, obreros in-dustriales o de la construcción, amas de casa, celadores de hospital, etc. Enel grupo de los pacientes la mayoría habían abandonado el trabajo, tal vezmás por la imprecisión manual que les otorgaban los aspectos motores dela enfermedad y la incomodidad social de los movimientos que por unadiscapacidad cognitiva real.

El estado general de salud de los pacientes era bueno. Sólo dos de ellostomaban medicación diferente de la propia de su EH; en ambos casos setrataba de antihistamínicos, por alergia al polvo doméstico. Cabe destacarun caso de osteogénesis imperfecta, responsable de 15 fracturas óseaspatológicas, y otro con antecedentes tóxicos por abuso de alcohol y cocaí-

na, que ya había abandonado. El estado de salud de los controles era asi-mismo bueno; existían dos hipertensos en tratamiento farmacológico y uncaso con historia previa de alcoholismo, en concreto el control pareado conel caso del grupo de pacientes anteriormente mencionado.

Respecto a los datos específicos de la EH, el diagnóstico clínico seestableció en todos los casos en la década de los noventa , entre 1991 y1998, con media en el año 1994. La confirmación genética les llegó en lasegunda mitad de la misma década, entre 1996 y 1999, con una media en1997. El retraso medio entre el diagnóstico clínico y genético fue de tresaños (intervalo: 08). De los 16 pacientes, 11 consumían fármacos debidoa la enfermedad, 10 tenían prescritos neurolépticos, seis benzodiacepinas,tres inhibidores selectivos de la captación de serotonina y otros cincopacientes fármacos diversos, como antidepresivos tricíclicos, selegilina,antagonistas del calcio y zolpidem.

Escalas clínicas de la enfermedad

Los valores –media, intervalo y desviación estándar– de las tres escalas semuestran en la tabla I. Por estadios, el 45% de los casos se encontraban enuna fase incipiente o precoz de la enfermedad y el 55% moderadamenteevolucionados.

Puesto que únicamente en la sección motora de la escala UHDRS unapuntuación menor indica una menor afectación y gravedad clínica, inten-

tamos establecer la consistencia de las mediciones determinando una po-sible correlación entre las diferentes escalas, mediante una ecuación deregresión lineal. Las escalas UHDRS y la CFT guardaban una relacióninversa, tal como era previsible (Fig. 1). Asimismo, la UHDRS y la escalade independencia tenían una relación inversa (Fig. 2). En cambio, lasescalas de independencia y CFT guardaban una re lación directa (Fig. 3).

Evaluación cognitiva

Los resultados de los tests cognitivos de los dos grupos se muestran en latabla II, conjuntamente con el análisis mediante el test de la t de Studentpara variables independientes. El grupo de los pacientes demostró unareducción en la función cognitiva global, tal como queda expresado por lapuntuación en el MMSE. Todos los controles puntuaron por encima de 26;sin embargo, hubo cinco pacientes cuya puntuación fue inferior a 25.

Tabla I. Parám etros dem ográficos y clínicos es la del grupo EH y control.

EH C ontroles p

Edad M edia M edia42,7 (2362) D E 12,2 43,7 (2368) D E 12,6 NS

A ños M edia M edia N Sedu cación 9 ,3 (1 1 8) D E 4 ,8 8 ,5 (4 1 6) D E 3 ,6

N ivel M edia M edia N S

educación 0,7 (02) D E 0,6 0,6 (02) D E 0,7

Sexo 12 H /4M 12H /4M N S

A ntecesor 8 P / 7M / 1D

Edad inicio M edia 36 (2087)

A ños de M edia 6,4 (112)evolución

C A G M edia 48,5 (4054) D E 4,3

U H D R S M edia 41,8 (2082) D E 19,7

E. Indepen- M edia 75 (50100) D E 18,2dencia

C FT M edia 6 (113) D E 4

Estadio I (5), II (2), III (8) IV (1) V (0)

EH : enferm edad de H untington; D E: desviación estándar, N S> 0,5; P: padre; M :

m adre; D : desconocido; U H D R S: escala un ificada p ara la evalución de la E H ; C FT:escala d e capacidad fun cion al total.

Tabla II. R esu ltado s de los tests cog nitivos en la E H y controles.

EH C ontroles

Test M edia D E M edia D E Significación

M M SE 25,1 2,9 28,4 1,4 a

Fluencia verbal 13,6 12 25,1 11 b

SD M T 15,5 11 31,6 11 a

Stroop

C olores 37,9 17 57,9 15 b

Palabras 48,6 24 89,6 19 a

Interferencia 19 11 31,6 9,8 b

W C ST

C ategorías 3,4 1,6 3,8 1,7 N S (p= 0,53)

Errores totales 20,4 9,6 16,1 6,3 N S (p= 0,1)

Errores 8,1 9,9 4,1 2,8 N S (p= 0,13)perseverativos

% Errores 33,2 27 24,7 16 N S (p= 0,29)perseverativos

Span de d ígitos

D irecto m áxim o 4,7 0,9 5,2 0,9 N S (p= 0,1)

D irecto total 4,3 1,7 5,2 1,5 N S (p= 0,15)

Inverso m áxim o 2,8 0,6 4,1 0,9 a

Inverso total 3,1 1 5 1,5 a

Span espacial

D irecto m áxim o 3,1 1,1 4,6 0,7 a

D irecto total 3,2 1,8 5,6 1,8 b

Inverso m áxim o 2,3 1,3 4,1 1,2 b

Inverso total 2,1 2,2 4,6 1,9 b

EH : enferm edad d e H untington; D E: desviación estándar; N S: p> 0,5;ap< 0,001;bp< 0,01.



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En el test de fluencia verbal el grupo de pacientes sólo fue capaz denominar la mitad de palabras que los controles. El SDMT demostró asimis-mo una diferencia significativa (p< 0,001) entre los valores obtenidos porel grupo de enfermos y el control.

Los controles ejecutaron mejor el test de Stroop en todos sus apartados,nominación de colores, lectura de palabras y nominación de palabras co-loreadas. En los tres casos la diferencia es estadísticamente significativa,con p< 0,01 en los subtests primero y tercero, y p< 0,001 en el segundo. Sellevó a cabo un análisis de la varianza (ANOVA) con las tres tareas del test

de Stroop, revelando una interacción significativa grupo por tarea[F(2,7;38,1)= 12,4, p< 0,001]. Se realizó un análisis de comparacionesmúltiples posterior de las tareas primera y segunda con la de interferencia.La primera demostró una interacción significativa entre el grupo y la tarea[F(2,28)= 13,95, p< 0,001], pero no así la segunda [F(2,28)= 3,2, p> 0,5].Por consiguiente, los pacientes mostraban una reducción global en la eje-cución del test de Stroop, aunque la diferencia era más marcada en lalectura de palabras no coloreadas.

En el test WCST no fue posible encontrar diferencias significativas. Sinembargo, los pacientes mostraron una tendencia a ejecutar el test conmanifiesto deterioro. Los pacientes completaron menos categorías, come-tieron más errores totales y tuvieron un mayor porcentaje de errores per-severativos (33,2 por 24,7%).

El span de dígitos no llegó a demostrar diferencias significativas en laejecución en orden directo, pero sí en los resultados del test en ordeninverso. En cambio, el grupo de los pacientes con la enfermedad ejecutó

significativamente peor el test de spanespacial que el grupo control, tantoen orden directo como en inverso.

Al igual que en el test de Stroop, se realizó una ANOVA para medidasrepetidas para los tests de span, tanto de dígitos como espacial, con el spandirecto e inverso como factores intrasujeto. Ninguna de las interaccionesde dos o tres vías fueron significativas.

Para evaluar el posible impacto de los neurolépticos sobre las determi-naciones de los parámetros clínicos y cognitivos comparamos los resulta-dos de los 10 pacientes que los consumían con los de los seis que no lohacían. No encontramos diferencias significativas en la edad, años deeducación, edad de comienzo ni tiempo de evolución de la enfermedad. Encambio, los pacientes tratados tenían una mayor puntuación en la subesca-la motora de la UHDRS, estaban más bradicinéticos pero no existía dife-rencia en los movimientos coreicos, y menor en la CFT. En el aspectocognitivo no fue posible hallar diferencia significativa en el MMSE, pero

demostraban estar más deteriorados en un amplio número de tests fronta-les, que incluían la fluencia verbal, el test de Stroop y los span de dígitosy espacial en orden inverso.

En resumen, los pacientes afectos de la enfermedad mostraron un signi-ficativo deterioro en el resultado de los tests que evalúan la función ejecu-tiva, la atención y la memoria de trabajo. Sólo hubo dos excepciones, enlas que los pacientes no obtuvieron resultados significativamente peoresque los controles, el WCST y el span de dígitos en orden directo.

DISCUSIÓN

Se ha descrito que la discapacidad cognitiva de la EH incluyeprincipalmente los trastornos en la función visuoespacial, en lamemoria –aprendizaje y evocación– y, finalmente, la disfunciónprefrontal –atención, secuenciación y planificación– [2127]. Laevidencia actual de la disfunción de los circuitos corticoestriatalesen la EH aconsejaron escoger un extenso protocolo neuropsicoló-gico prefrontal, para valorar los resultados obtenidos en este gru-po de pacientes del suroeste de España estudiado por nosotros.

El patrón cognitivo general resultante en el grupo de pacien-tes examinado resultó ser muy homogéneo. La gran mayoría delos tests demostraron la existencia de diferencias altamente sig-nificativas entre el grupo con la EH y el grupo control. De lossiete tests utilizados, sólo el WCST y la sección directa delspande dígitos no mostraron una diferencia con valor estadístico, auncuando en ambos tests existía una clara tendencia en el grupo delos pacientes a manifestar su deterioro.

Un patrón parecido al de nuestros pacientes fue descrito porGómezTortosa et al, empleando una batería prefrontal que com-partía cinco de los tests utilizados por nosotros –MMSE, fluen-cia verbal, Stroop, SDMT yspande dígitos– [28]. Este grupo depacientes españoles con la EH era similar al nuestro en los pa-rámetros demográficos –edad de comienzo, tiempo de evolucióny nivel educacional–, capacidad funcional y situación cognitivaglobal –puntuación en el MMSE–. El deterioro prefrontal estaba

relacionado con el MMSE y el tiempo de evolución, pero no conla longitud del triplete CAG. Hallaron que el rendimiento de lafunción prefrontal es inferior en las formas juveniles de la enfer-medad, atribuyendo a la implicación motora de estos tests y a larestricción temporal de las tareas los principales factores de supobre ejecución. Esta consideración es compatible con la idea deque en la EH se halla alterada la generación de las respuestasmotoras con una limitación temporal, en contraposición a lasrespuestas simplemente electivas [29], o lo que es igual, que estáreducido el ‘tempo mental’ [6].

Nuestro grupo mostró un moderado deterioro cognitivo glo-bal, tal como señala la puntuación de MMSE. Éste es similar alencontrado en otros trabajos de nuestro entorno [28,30]. Se hademostrado que el valor del MMSE se halla correlacionado conla puntuación alcanzada en la escala de CFT y que ésta dependedel estadio evolutivo de la enfermedad [30].

El test de fluencia fonológica evalúa la fluencia verbal, lainiciación y la capacidad de recuperación de los ítems. En general,su rendimiento se deteriora en aquellos casos de disfunción frontal[31]. Los resultados obtenidos en nuestro grupo de pacientes hanrefutado los hallazgos encontrados por otros autores [28,3134].La fluencia verbal fonémica constituye un test más difícil que lafluencia semántica en individuos normales; es decir, las puntua-ciones obtenidas son menores. Este mismo patrón se mantieneinalterado en la EH, aunque con valores absolutos inferiores; encambio, en la enfermedad de Alzheimer se encuentra preferente-mente disminuida la fluencia semántica. En la EH este deterioro

se considera que lo causa un déficit en los procesos de recupera-ción y en la enfermedad de Alzheimer un déficit en la memoriasemántica. Probablemente el déficit en la memoria semántica sedeba a la disfunción de áreas corticales temporales y el trastornoen la recuperación mnésica se relacione preferentemente con eldeterioro en los circuitos subcorticales frontoestriatales [31].

La fluencia semántica, pero no la fonémica, activa el córtexprefrontal dorsolateral [35]. Sin embargo, la fonémica se correla-ciona con los niveles de los receptores D2 del estriado; no ocurreasí con la semántica, lo que sugiere que la fluencia verbal fonémi-ca está más relacionada con la función estriatal que con la propiamemoria semántica [29].

El SDMT es un test que evalúa la atención y se consideramuy sensible a la disfunción cerebral orgánica aguda o crónica[36]. El grupo de pacientes seleccionado obtuvo unos resultadossignificativamente inferiores a los del grupo control, no llegan-do a la mitad de la puntuación alcanzada por los sujetos sanos.Similares resultados se han aportado en artículos recientementepublicados [28,34,37]. El SDMT requiere la ejecución rápida derespuestas ante estímulos ordenados consecutivamente, estandoesta tarea estrechamente relacionada con la función de los cir-cuitos corticoestriatales. Se ha demostrado que estas tareas estánrelacionadas con la densidad de receptores D1 y D2 estriatales,así como con la proteína transportadora de dopamina [34].

El test de Stroop es una prueba que requiere el control de larespuesta automática y la inhibición de la respuesta inmediata,




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cuando ésta sea inapropiada, por lo que se considera muy repre-sentativo de la disfunción prefrontal [36]. Las alteraciones en laejecución del test de Stroop de nuestro grupo de pacientes sonsimilares a las descritas por otros autores [28,33,38,39]. Esta al-teración refleja un déficit en la inhibición cognitiva. Parece sor-prendente que la tarea que hemos encontrado más alterada sea lalectura de palabras en blanco y negro, efectuada tras la denomina-ción de colores. Probablemente la causa sea el cambio perceptivo

en la generación de la respuesta, que conlleva un cambio catego-rial al que es muy sensible la disfunción frontal. Similar observa-ción se ha hecho en el caso de la fluencia verbal semántica, habi-tualmente tras la fonémica, donde se ha apreciado un empeora-miento significativo respecto a los casos en los que la exploraciónva precedida de otro ejemplo de fluencia semántica [40].

El WCST, y el MSCT, constituyen una prueba paradigmáticaen el estudio de la integridad funcional del lóbulo frontal. Para suejecución se precisa la categorización de un estímulo visual, deacuerdo a unas reglas variables en el tiempo; para ello, el sujetodebe no sólo retener la regla actual de clasificación, sino tambiénrechazar las utilizadas previamente. Por lo tanto, el WCST no sóloevalúa la memoria a corto plazo sino también la capacidad deplanificación y de resistencia a la interferencia de memorias in-oportunas. Todas estas funciones se encuentran deterioradas en ladisfunción prefrontal y, por esta razón, el test se encuentra altera-do no sólo en las lesiones dorsolaterales sino también en las queafectan a las regiones orbitomediales [41]. Los pacientes con le-siones frontales alcanzan menos categorías y cometen un mayornúmero de errores que los controles [42]. Es una prueba complejadesde el punto de vista neuropsicológico, que permite valorar lacapacidad de generación y de cambio categorial, el abandono y laperseveración mental, la atención y la memoria de trabajo; todoello queda englobado bajo la denominación de pensamiento abs-tracto. Recientes investigaciones con PET han demostrado quedurante la realización de este test se activa preferentemente elcórtex prefrontal dorsolateral; pero no es específico de él, ya que

también participan extensas áreas cerebrales, que incluyen regio-nes parietales, occipitales y cerebelosas [43].El WCST es un test que se suele mostrar deteriorado en los

pacientes con la EH [44]. Sin embargo, en nuestro estudio lospacientes no mostraron diferencias estadísticamente significati-vas con el grupo control, aunque era evidente la obtención deresultados más pobres; así, los sanos eran capaces de generar, encasi un 15%, más categorías que el grupo de pacientes, cometíanun 20% menos de errores y la mitad de errores perseverativos. Esprobable que la falta de significación estadística encontrada sedeba al tamaño de la muestra y a los criterios de inclusión de loscontroles, y que con un grupo más amplio hubiésemos obtenidodiferencias significativas. No obstante, resultados similares alos nuestros no son alarmantes y ya se han descrito con anterio-ridad [33].

Recientemente, se ha diseñado una nueva tarea que descom-pone el WCST en sus elementos constituyentes y se han estudia-do pacientes en estadios presintomáticos, incipientes y avanza-dos de la enfermedad. Las alteraciones encontradas confirmanque el déficit en el control inhibitorio –y, por lo tanto, la conduc-ta perseverativa– constituye un rasgo esencial de la enfermedad;en segundo lugar, la existencia de una progresión neuropatoló-gica en dirección dorsoventral en el núcleo caudado y en susáreas correspondientes de la corteza cerebral, es decir, desde laregión prefrontal dorsolateral hacia la orbitofrontal [23,45].

El span de dígitos directo se considera un test de memoria

inmediata o atención, mediado vía verbal y, por lo tanto, inadecua-do para evaluar la atención en sujetos con disfunción del lenguaje[42]. En cambio, elspanen orden inverso constituye una aproxi-mación a la memoria de trabajo, y está también relacionado conlas funciones lingüísticas [36]. Análogamente, elspanespacialdirecto es un test que valora la memoria inmediata y la capacidadde atención; en cambio, el test en orden inverso evalúa la memoriade trabajo y ambas pruebas se encuentran relacionadas con la

integridad de las funciones visuoespaciales [36].En las pruebas de span, el grupo de pacientes obtuvo unosresultados inferiores estadísticamente significativos respecto alos del grupo control, salvo en elspande dígitos en orden direc-to, aunque la puntuación del grupo de pacientes con la EH en estetest fuera claramente inferior. Como ya se ha mencionado, lostests de spanen orden directo se consideran como una aproxima-ción a la memoria inmediata verbal o espacial y constituyen unmétodo de valoración de los mecanismos atencionales. En cam-bio, los tests en orden inverso requieren la secuenciación ymanipulación de la información en ese momento activa y, por lotanto, pueden considerarse una evaluación de la memoria detrabajo, tanto verbal como espacial [23].

El subtest delspan de dígitos del WAISR se ha empleado endiversos estudios, formando parte del protocolo de estudio de lafunción prefrontal [28,37,46], y los resultados obtenidos sonsimilares a los nuestros.

El span espacial y la memoria de trabajo espacial mostraronen el experimento un deterioro significativo. Resultados pareci-dos se han descrito con anterioridad [47]. Aún más, reciente-mente se ha descrito que tanto en sujetos portadores presintomá-ticos como en sintomáticos se encuentra disminuido elspanespacial, correlacionándose con los niveles de receptores D1 yD2 en el caudado y el putamen [6].

La memoria de trabajo consta de dos componentes, uno eje-cutivo –estratégico u organizativo– y otro de memoria inmedia-ta. Se considera que los pacientes frontales están deteriorados

cuando el primer componente es fundamental para la ejecuciónde la tarea. La memoria de trabajo involucra al córtex prefrontaldorsolateral en su vertiente ejecutiva y al hipocampo en su facetamnésica, y su indemnidad es precisa para la realización de lastareas de planificación, como el paradigma del test de la Torrede Londres; en general, su preservación es condiciónsine quanon de toda función ejecutiva [48]. Cuando la memoria de tra-bajo es espacial se activa también la corteza parietal posterior,que desempeña un papel esencial en el procesamiento visuoes-pacial de la información. Esta región, junto con la corteza pre-frontal dorsolateral, proyecta a zonas dorsales del núcleo cauda-do [23]. El span en orden directo, en cambio, activa una regióndiferente, situada en el córtex prefrontal ventral [48].

Si, tal como ha propuesto Lawrence, en la EH existe undeterioro progresivo en dirección rostrocaudal, anteroposteriory mediodorsal, es lógico que aquellas funciones relacionadascon áreas dorsolaterales del córtex prefrontal, que conectan conáreas dorsales de la cabeza del núcleo caudado, se afecten antesque las asociadas a las regiones orbitofrontales corticales, queestablecen conexiones con zonas más ventrales del estriado [23].

En nuestra opinión, del resultado del impacto de los neuro-lépticos en los parámetros clínicos y cognitivos de nuestro estu-dio no es posible extraer conclusiones definitivas. La falta dealeatorización en el diseño y el escaso número de pacientes paravalorar la influencia farmacológica restan información para elanálisis de los datos. Sin embargo, aunque creemos que el dete-



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rioro global en la ejecución de los tests cognitivos debe ser ob-servado como parcialmente causado por el efecto farmacológi-co, es más probable que sea, en su mayor parte, debido a unestado más evolucionado de la enfermedad.

En el momento actual no está completamente aclarado si ladisfunción cognitiva presente en la EH está correlacionada máscon la disfunción estriatal [29,34,49] o con la cortical [50]. Ennuestra opinión, y coincidiendo con Lawrence et al [6], éstas

estructuras no se pueden considerar aisladamente, por lo que talvez tenga más sentido intentar adscribir las disfunciones cogni-tivas y conductuales de la EH al deterioro completo del circuito,en lugar de a las estructuras individuales que lo componen.

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Por lo tanto, nuestros pacientes afectos de EH en un estadiomoderadamente evolucionado se mostraron globalmente sensi-bles a una amplia batería de tests, que evalúa la disfunción cog-nitiva frontal. Considerando la neuropatología de la enferme-dad, es probable que este resultado sea consecuencia de la dis-función de los circuitos corticoestriatales; por ello, siguiendo aRobbins et al, sería más apropiado el término disfunción cogni-tiva frontoestriatal para el que aparece en esta patología [51].

Las pruebas en las que no se demostraron diferencias significa-tivas fueron escasas y, en nuestra opinión, estos resultados cabeatribuirlos a los criterios de inclusión de los controles y al tama-ño de la muestra seleccionada.




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DISFUNCIÓN EJECUTIVA EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Resumen. Introducción.En los estadios precoces de la enfermedad de Huntington (EH) existe una selectiva vulnerabilidad de las célulasespinosas de tamaño medio del estriado. Estas células se hallan conec-tadas con el córtex prefrontal dorsolateral, área estrechamente rela-cionada con los procesos cognitivos que median la atención y la fun-ción ejecutiva, formando parte de uno de los circuitos corticostriatales.Objetivo. Analizar e interpretar la disfunción ejecutiva presente en ungrupo de pacientes con EH en estadio moderadamente evolucionado.Pacientes y métodos. Se evaluaron 16 casos y controles. Se utilizarontres escalas clínicas: la sección motora de la UHDRS, la escala deindependencia y la de capacidad funcional total. Para la evaluacióncognitiva se empleó el protocolo de estudio del Core Assessment Pro-gram for Intracerebral Transplantation para la EH (CAPIT-HD). Re-sultados. Los pacientes con EH mostraron un significativo deterioroen los tests que evalúan la función ejecutiva, la atención y la memoriade trabajo. Sólo hubo dos excepciones, el WCST y el span de dígitosen orden directo. Conclusiones. Los pacientes con EH presentan unadisfunción ejecutiva, probablemente como consecuencia de la disfun-ción de los circuitos corticoestriatales. Por lo tanto, coincidimos conla propuesta de denominar disfunción cognitiva frontoestriatal comoel término más apropiado para asignar el deterioro cognitivo queaparece en esta enfermedad. [REV NEUROL 2001; 32: 923-9] Palabras clave. Atención. Circuitos corticoestriatales. Demencia.Enfermedad de Huntington. Función ejecutiva. Neuropsicología.

DISFUNÇÃO EXECUTIVA NA DOENÇA DE HUNTINGTON

Resumo. Introdução. Nos estádios precoces da doença de Huntington(DH) existe uma vulnerabilidade selectiva das células espinhosas doestriado de tamanho médio. Estas células encontram-se conectadasao córtex pré-frontal dorsolateral, área estritamente relacionada comos processos cognitivos que medeiam a atenção e a função executiva, formando parte de um dos circuitos córtico-estriados. Objectivo. Analisar e interpetar a disfunção executiva presente num grupo dedoente con DH em estádio moderadamente evoluído. Doentes e méto-dos. Foram avaliados 16 casos e controlos. Foram utilizadas trêsescalas clínicas: a secção motora da UHDRS, a escala de independên-cia e a de capacidade funcioanl total. Para a avaliação cognitivautilizou-se o protocolo de estudo do Core Assessment Program forIntracerebral Transplantation para a DH (CAPIT-HD). Resultados. Osdoentes com DH mostraram uma deterioração significativa nos testesque avaliam a função executiva, a atenção e a memória de trabalho Houve apenas duas excepções, o WCST e o span de dígitos em ordemdirecta. Conclusões. Os doentes com DH apresentam uma disfunçãoexecutiva, provavelmente como consequência da disfunção dos circui-tos córtico-estriados. Portanto, concordamos com a proposta de uti-lizar a dominação disfunção cognitiva fronto-estriada como o termomais adequado para designar a deterioração cognitiva que aparecenesta patologia. [REV NEUROL 2001; 32: 923-9] Palavras chave. Atenção. Circuitos córtico-estriados. Demência. Doença de Huntington. Função executiva. Neuropsicologia.

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disfunción ejecutiva en la enfermedad de huntington

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