diseño de estudios clínicos: selección adecuada de tamaños muestrales

Diseño de estudios clínicos: Diseño de estudios clínicos: selección adecuada de selección adecuada de tamaños muestralestamaños muestrales

Paulina PinoPaulina PinoEscuela de Salud Pública Escuela de Salud Pública

Facultad de MedicinaFacultad de MedicinaUniversidad de ChileUniversidad de Chile

MARBELLA, Octubre 2003

¿Por qué molestarse con los ¿Por qué molestarse con los tamaños de muestra?tamaños de muestra?

• Requerimiento creciente de las Requerimiento creciente de las agencias financiadoras (arbitraje de agencias financiadoras (arbitraje de pares)pares)

• Lógica inherenteLógica inherente– Viabilidad científica: hipótesis - objetivosViabilidad científica: hipótesis - objetivos– FactibilidadFactibilidad

•TiempoTiempo

•PacientesPacientes

•RecursosRecursos

El cálculo del tamaño...El cálculo del tamaño...

• Debe hacerse en etapa temprana de la Debe hacerse en etapa temprana de la preparación de un protocolopreparación de un protocolo

• Porque se puede llegar a varios tamaños Porque se puede llegar a varios tamaños justificables bajo supuestos muy distintosjustificables bajo supuestos muy distintos

• Que afectan todos los demás aspectos Que afectan todos los demás aspectos del estudiodel estudio

Eso significa que hay que calcular el tamaño ... según lo requiera el estudioEso significa que hay que calcular el tamaño ... según lo requiera el estudio

ALTERNATIVAS:ALTERNATIVAS:

• Incluir a un estadístico en el equipoIncluir a un estadístico en el equipo

• Aprender la lógica y usarAprender la lógica y usar

•FórmulasFórmulas

•TablasTablas

•Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPIPaquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB, WEB

ALTERNATIVAS:ALTERNATIVAS:

• Incluir a un estadístico en el equipoIncluir a un estadístico en el equipo

• Aprender la lógica y usarAprender la lógica y usar

•FórmulasFórmulas

•TablasTablas

•Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPIPaquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB, WEB

Fenómeno de interés

Población Objetivo

Hipótesis

Verdad en el universo

Verdad en el estudio

Hallazgos del estudio

Diseño Implemen-tación

Muestra Proyectada

Muestra Estudiada

Variables Mediciones

Inf.IInf.II I

FUNCIONAMIENTO DEL ESTUDIOFUNCIONAMIENTO DEL ESTUDIOFUNCIONAMIENTO DEL ESTUDIOFUNCIONAMIENTO DEL ESTUDIO

• Complejidad

• Papel del investigador

• Direccionalidad

• Nivel de observación

• Existencia de grupo referente (control)

DISEÑO (“modelo” de la realidad)

•Experimental - •Observacional•Cohorte •Transversal •Caso-Control

•Individual•Agregado (ecológicos)•Estudios de CASO•Controlados

•Descriptivo•Analítico

• EJES (aspectos claves) • TIPOS

TIPOS DE ERRORTIPOS DE ERROR

SISTEMATICOSISTEMATICO ALEATORIOALEATORIOVALIDEZVALIDEZ PRECISIONPRECISION

Modelo de POBLACIONDefinir la población en estudio

• UNIVERSO O POBLACION OBJETIVO• Criterios de selección

– Inclusión: Lugar, tiempo, demográficos, clínicos.– Exclusión: No porque...

– Probable pérdida– Incapaz de proporcionar datos– Riesgo de daño– Confunde el efecto

Error aleatorio inherente al proceso de Error aleatorio inherente al proceso de la muestrala muestra

Población Objetivo

Muestra Proyectada

Muestra Estudiada

ERRORMUESTRAL

NIVEL DE SIGNIFICACION Y PODERNIVEL DE SIGNIFICACION Y PODERO ERRORES I (ALFA) Y II (BETA)O ERRORES I (ALFA) Y II (BETA)

PODER: detecta efecto que existe

SIGNIFICANCIA:no detecta efecto que no existe

V E R D A D

+ -ESTUDIO

+

-

ERROR TIPO I

ERROR TIPO II

VIRTUDES Y VICIOSVIRTUDES Y VICIOS

Error aleatorio inherente a la Error aleatorio inherente a la variabilidad de la mediciónvariabilidad de la medición

Error de Error de

mediciónmedición

Fenómeno de interés

Variables Mediciones

I.I. Hipótesis y objetivos: efecto (diferencia) / magnitud (p)?Hipótesis y objetivos: efecto (diferencia) / magnitud (p)?II.II. Diseño: descriptivo – analítico / cohorte – caso-control?Diseño: descriptivo – analítico / cohorte – caso-control?III.III. Variables: dicotómicas, ordinales, continuasVariables: dicotómicas, ordinales, continuasIV.IV. Variabilidad de la mediciónVariabilidad de la mediciónV.V. El error I y II que se admitirá como razonableEl error I y II que se admitirá como razonableVI.VI. La magnitud del parámetro a estimar: tamaño del efecto Ej: RR=2.La magnitud del parámetro a estimar: tamaño del efecto Ej: RR=2.

• Información previaInformación previa• Estudio pilotoEstudio piloto• Mínimo efecto de interés biológicoMínimo efecto de interés biológico

VII.VII. Plan de análisis: difrencia de promedios, correlación, RR / Plan de análisis: difrencia de promedios, correlación, RR / multivariado / interaccion?multivariado / interaccion?

Aspectos claves en la determinación del tamaño de la muestra

Estadístico

ESTIMACION DEPROPORCION

ESTIMACIONDE MEDIAS

ESTUDIOSDESCRIPTIVOS

COMPARACIONCORRELACION

CORRELACION

COMPARACIONDE PROPORCIONES

COMPARACIONDE PROM EDIOS

ESTUDIOSANALITICOS

FORMULA TABLAS

NQuery

PEPI

EPIINFO

PAQUETESCOMPUTACIONALES

CALCULODEL TAMAÑO

DE LA MUESTRA

N= [(1/qN= [(1/q11+1/q+1/q22)S)S22(Z(Z+Z+Z)])] EE22

N= N= 44ZZ22P (1-P)P (1-P)

WW22

Hulley et al. Designing clinical research. 2nd ed. Lippincot, Williams & Wilkins.Philadelphia, 2001.

35651586 893

EPIINFO, MODULO STATCALC

Tablas (2 x 2, 2 x n)

Tamaño de muestra & Poder

Chi cuadrado de tendencia

F1-Help F6-Open File F10-Done

Tablas (2 x 2, 2 x n)

Tamaño de muestra &poder

Chi square for trend

Prevalencia en poblaciónPrevalencia en población

Cohorte o transversalCohorte o transversal

Caso – control no pareadoCaso – control no pareado

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993

Estudios de cohorte y transversal (no pareado)

Probabilidad que si las dos muestras difieren la diferencia refleje una Probabilidad que si las dos muestras difieren la diferencia refleje una VERDADERA difer. en las POBLACIONES (Confidence level or 1-VERDADERA difer. en las POBLACIONES (Confidence level or 1-):): 95.00 % 95.00 %

Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRASProbabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRAS detectarán una diferencia "significativa" (Power or 1-ß) : 80.00 %detectarán una diferencia "significativa" (Power or 1-ß) : 80.00 %

Razón (no Expuestos : Expuestos) : 1 : 1Razón (no Expuestos : Expuestos) : 1 : 1

Frecuencia ESPERADA enFrecuencia ESPERADA en el grupo NO EXPUESTO el grupo NO EXPUESTO : 0.01 : 0.01

Indique el valor más próximo a la HIndique el valor más próximo a la H0 0 en cualquiera de los siguientes:en cualquiera de los siguientes:

% enfermos en expuestos—más cercano al % de los no expuestos

:

Razón de riesgo (RR) o riesgo relativo—más cercano a 1.00:

Odds ratio (OR)– más cercano a 1.00 :

F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done

10.00 10.00 %%

2.00

2.25

20.00

90.00 % " " 90.00 % " " 176 176 176 352176 35295.00 % " " 95.00 % " " 219 219 219 438219 43899.00 % " " 99.00 % " " 316 316 316 632316 63299.90 % " " 99.90 % " " 453 453 453 906453 90695.00 % 95.00 % ” ” ” ” 219 219 219 438219 438 " " 90.00 % " 90.00 % " 286 286 286 572286 572 " " 95.00 % " 95.00 % " 348 348 348 696348 696 " " 99.00 % " 99.00 % " 483 483 483 966483 966 " " 80.00 % 4:1 80.00 % 4:1 508 508 127 635127 635 " " " " 3:1 3:1 411 411 137 548137 548 " " " " 2:1 2:1 316 316 158 474158 474 " " " " 1:2 1:2 169 169 338 507338 507 " " " " 1:3 1:3 152 152 456 608456 608 " " " " 1:4 1:4 144 144 574 718 574 718

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993Cohorte no pareada / comparación de prevalencias (Expuest. y No-expuest)

Tamaño de muestra para 10.00 % enfermos en el Grupo no expuesto Enf Razón Odds Tamaño de muestraConf. Poder Noexp:Exp en exp. Riesgos Ratio Noexp. Exp Total

95.00 % 80.00 % 1:1 20.00 % 2.00 95.00 % 80.00 % 1:1 20.00 % 2.00 2.25 219 2.25 219 219 219 438438

F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

Change values Change values for inputs as for inputs as desired, then desired, then press F4 to press F4 to reclaculatereclaculate

90.00 % " " 90.00 % " " 176 176 176 352176 35295.00 % " " 95.00 % " " 219 219 219 438219 43899.00 % " " 99.00 % " " 316 316 316 632316 63299.90 % " " 99.90 % " " 453 453 453 906453 90695.00 % 95.00 % ” ” ” ” 219 219 219 438219 438 " " 90.00 % " 90.00 % " 286 286 286 572286 572 " " 95.00 % " 95.00 % " 348 348 348 696348 696 " " 99.00 % " 99.00 % " 483 483 483 966483 966 " " 80.00 % 4:1 80.00 % 4:1 508 508 127 635127 635 " " " " 3:1 3:1 411 411 137 548137 548 " " " " 2:1 2:1 316 316 158 474158 474 " " " " 1:2 1:2 169 169 338 507338 507 " " " " 1:3 1:3 152 152 456 608456 608 " " " " 1:4 1:4 144 144 574 718 574 718

¿CUÁNTO CUESTA SI EL EFECTO ESPERADO (RIESGO) ES MENOR?

Tamaño de muestra para 10.00 % enfermos en el Grupo no expuesto Enf Razón Odds Tamaño de muestraConf. Poder Noexp:Exp en exp. Riesgos Ratio Noexp. Exp Total

95.00 % 90.0095.00 % 90.00 % 1:1 % 1:1 15.00 % 1.5 15.00 % 1.5 1 1.59.59 219 219 219 219 438438



957 957 1.914 787 787 1.574 957 957 1.914 1.339 1,339 2.678 1.866 1.866 3.732 725 725 1.450 957 957 1.914 1774 1.774 2.348 1.642 1.642 3.284 2.336 584 2.920 1.875 625 2.500 1.418 709 2.127 725 1.450 2.175 647 1.942 2.589 608 2.433 3.041

Tables (2 x 2, 2 x n)

Sample size & Power

Chi square for trendEstudio de prevalenciaEstudio de prevalencia

Cohorte o TransversalCohorte o Transversal

Case – control no Case – control no pareadopareado

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993

Estudio de Caso-Control no pareado (Comparación CASOS / NO Estudio de Caso-Control no pareado (Comparación CASOS / NO CASOS)CASOS)

Probabilidad que si las dos MUESTRAS difieren Probabilidad que si las dos MUESTRAS difieren la diferencia es reflejo de una verdadera diferencia la diferencia es reflejo de una verdadera diferencia entre las dos POBLACIONES (Nivel de Conf. or 1-Ó) : entre las dos POBLACIONES (Nivel de Conf. or 1-Ó) : 95.00 %95.00 %

Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRAS podrán detectar las dos MUESTRAS podrán detectar una diferencia "significativa" (Poder o 1-ß) : una diferencia "significativa" (Poder o 1-ß) : 80.00 %80.00 %

nº CASOS / nº CONTROLES (1 si ncasos=ncontroles) 1 : 1nº CASOS / nº CONTROLES (1 si ncasos=ncontroles) 1 : 1

Frecuencia esperada Frecuencia esperada de expuestos en el grupo CONTROLde expuestos en el grupo CONTROL : :

Please fill in the closest value to be detected for ONE of the Please fill in the closest value to be detected for ONE of the following:following:

Odds ratio (OR)--closest to 1.00 Odds ratio (OR)--closest to 1.00 : : Percent exposure among ILL group--closest to % for NOT ILL :Percent exposure among ILL group--closest to % for NOT ILL :

F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-DoneDone

10.00 %10.00 %

2.002.00 18.18 %18.18 %

EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993

Estudio de caso-control no pareado (Compara CASOS con NO CASOS)Estudio de caso-control no pareado (Compara CASOS con NO CASOS) Tamaño de muestra para 10% de exposición en los NO CASOSTamaño de muestra para 10% de exposición en los NO CASOS

CASOS Exposición Odds CASOS Exposición Odds TAMAÑO MUESTRALTAMAÑO MUESTRAL Conf. Poder : CONTROLES L en CASOS Ratio CASOS CONTR TotalConf. Poder : CONTROLES L en CASOS Ratio CASOS CONTR Total 95.00 % 80.00 % 1:1 18.18 % 2.00 307 307 61495.00 % 80.00 % 1:1 18.18 % 2.00 307 307 614

90.00 % " " 90.00 % " " 246 246 492246 246 492 95.00 % " " 95.00 % " " 307 307 614307 307 614 99.00 % " " 99.00 % " " 445 445 890445 445 890 99.90 % " " 99.90 % " " 640 640 1,280640 640 1,280 95.00 % 80.00 % 95.00 % 80.00 % 307 307 614307 307 614 " " 90.00 % " 90.00 % " 402 402 402 804 402 804 " 95.00 % " " 95.00 % " 491 491 491 982 491 982 " 99.00 % " " 99.00 % " 684 684 684 1,368 684 1,368 " 80.00 % 4:1 " 80.00 % 4:1 720 180 900720 180 900 " " " " 3:1 3:1 582 194 776582 194 776 " " 2:1 " " 2:1 446 223 669446 223 669 " " 1:2 " " 1:2 236 473 709236 473 709 " " 1:3 " " 1:3 213 638 851213 638 851 " " 1:4 " " 1:4 200 802 1,002200 802 1,002

F1-Help F5-Print F6-Open File F10-DoneF1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done


Tables (2 x 2, 2 x n)

Sample size & Power

Chi square for trendEstudio de prevalenciaEstudio de prevalencia

Cohorte o TransversalCohorte o Transversal

Caso – control no Caso – control no pareadopareado


Population Survey or Descriptive Study Using Random (Not Cluster) Sampling

Tamaño de la POBLACION de la que se obtendrá las muestra : 999999

Frecuencia esperada de la característica en estudio (0,1 - 50%) : 50.00 %

Si 50.00 % es la verdadera p en la población, ¿cuál es el resultado más apartado de ese valor que aceptaría como razonable? (<50%>)?

Resultado aceptable (error admitido) : 54.00 %

F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done


Estudio descriptivo (prevalencia) c/ muestra aleatoria (no de conglomerado)

Tamaño de la población : 999.999 Frecuencia ESPERADA : 50.00 % Resultado aceptable (error admitido) : 54.00 %

Nivel de Confianza Tamaño de muestra ---------------- ----------- 80 % 257 90 % 423 95 % 600 99 % 1,036 99.9 % 1,689 99.99 % 2,360 Cambie los valores y luego reclacule



Estudio descriptivo (prevalencia) c/ muestra aleatoria (no de conglomerado)

Tamaño de la población : 999.999 Frecuencia ESPERADA : 50.00 % Resultado aceptable (error admitido): 55.00 %

Nivel de Confianza Tamaño de muestra ---------------- -----------

80 % 164 90 % 270 95 % 384 99 % 663 99.9 % 1,082 99.99% 1,511

Cambie los valores y luego recalcule


Situaciones especialesSituaciones especiales

• Pérdidas de seguimiento: Ej. 20%, debe Pérdidas de seguimiento: Ej. 20%, debe aumentarse el TM 1 / [1 – 0,20]=1,25aumentarse el TM 1 / [1 – 0,20]=1,25

• Muestras por conglomeradosMuestras por conglomerados• PareamientoPareamiento• Más de 2 gruposMás de 2 grupos• Análisis multivariados: regresión lineal, Análisis multivariados: regresión lineal,

logística, COXlogística, COX• Estudios genéticosEstudios genéticos

Estrategias para optimizar tamaño Estrategias para optimizar tamaño muestral poder y factibilidad.muestral poder y factibilidad.

• Usar variables continuas siempre que sea Usar variables continuas siempre que sea posible. Ej: ECC suplemento y PN. n(var. posible. Ej: ECC suplemento y PN. n(var. Dicotómica=434/grupo; continua=131).Dicotómica=434/grupo; continua=131).

• Usar diseños pareados (antes-después) Usar diseños pareados (antes-después) remueve la variabilidad inter-sujeto.remueve la variabilidad inter-sujeto.

• Usar instrumentos más precisos: 20% Usar instrumentos más precisos: 20% SD SD resulta en 36% resulta en 36% tamaño de muestra. tamaño de muestra.

• Usar grupos de tamaño diferente: para Usar grupos de tamaño diferente: para disminuir el nº de casos o de tratamientos.disminuir el nº de casos o de tratamientos.

Ejemplo: Uso de múltiples controles Ejemplo: Uso de múltiples controles por caso en un estudio de Caso - por caso en un estudio de Caso - ControlControl

• Uso de insecticida como factor de riesgo de Uso de insecticida como factor de riesgo de anemia aplástica.anemia aplástica.

• Cálculo de tamaño de muestra razón Casos-Cálculo de tamaño de muestra razón Casos-controles 1:1=25controles 1:1=25

• Sólo hay 18 casos disponibles para el Sólo hay 18 casos disponibles para el estudioestudio

• Si se usan 3 controles / caso, la fórmula Si se usan 3 controles / caso, la fórmula para n’=[c+1]/2c] x n para n’=[c+1]/2c] x n

• n’= (3+1)/(2x3)x25=17n’= (3+1)/(2x3)x25=17

SINTESISSINTESIS

• se basa en supuestos basados en se basa en supuestos basados en conocimientos previos y decisiones del conocimientos previos y decisiones del investigador.investigador.

• disminuye el riesgo que el estudio no tenga disminuye el riesgo que el estudio no tenga poder suficientepoder suficiente

• permite anticipar el grado de precisión de las permite anticipar el grado de precisión de las estimativasestimativas

• permite anticiparse a problemas de factibilidadpermite anticiparse a problemas de factibilidad• hay formas lícitas de ajustar los supuestos / hay formas lícitas de ajustar los supuestos /

decisiones para optimizar el TM y el poder. decisiones para optimizar el TM y el poder.

El cálculo de TM:El cálculo de TM:

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS

diseño de estudios clínicos: selección adecuada de tamaños muestrales

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