Diferenciar entre Menopausia y Diferenciar entre Menopausia y Envejecimiento Envejecimiento

R. SR. Sáánchez Borregonchez Borrego

Director MDirector MéédicodicoDIATROS, ClDIATROS, Clíínica de Atencinica de Atencióón a la Mujern a la Mujer

BarcelonaBarcelonaPresidentePresidente

AsociaciAsociacióón Espan Españñola para el Estudio de la Menopausiaola para el Estudio de la Menopausia

Definiendo Menopausia & Definiendo Menopausia & PerimenopausiaPerimenopausia

La vida de una mujer

MenopausiaDiagnosticada 12 meses

retrospectivamente

PerimenopausiaPrimeros signos de

cambio

Dos Cambios FisiolDos Cambios Fisiolóógicos Clavesgicos Claves

Gruber CJ, et al. N Eng J Med. 2002.

Menopausia

Pérdida de folículos ováricos primarios

Resultando una disminución en los niveles de estradiol

sérico y tisular

CambiosCambios en la FSH, en la FSH, EstradiolEstradiol, e , e InhibinaInhibinaen en RelaciRelacióónn al Final al Final PeriodoPeriodo MenstrualMenstrual

Burger HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4025.FSH = hormona folículo-estimulante.

Los SLos Sííntomas Vasomotores Incrementan ntomas Vasomotores Incrementan durante la Transicidurante la Transicióónn

Fase de Fase de TransiciTransicióónn OROR 95% CI95% CI

PremenopausiaPremenopausia –– ––

Inicio transiciInicio transicióónn 1.861.86 1.471.47––2.342.34

Final transiciFinal transicióónn 6.646.64 4.804.80––9.209.20

PostmenopausiaPostmenopausia 4.964.96 3.513.51––7.017.01

Gold EB, et al. Am J Public Health. 2006;96:1226.OR = odds ratio; CI = intervalo de confianza.

Enfermedades relacionadas con la Edad Enfermedades relacionadas con la Edad asociadas con los Estrasociadas con los Estróógenosgenos

Enfermedad cardiovascularEnfermedad cardiovascular–– Enfermedad coronariaEnfermedad coronaria–– IctusIctus–– Tromboflebitis/embolismo pulmonarTromboflebitis/embolismo pulmonar

CCááncerncer–– MamaMama–– EndometrioEndometrio–– OvarioOvario–– PulmPulmóónn–– ColonColon

OsteoporosisOsteoporosisEnfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer –– demenciademenciaDegeneraciDegeneracióón Macularn Macular

LetLet’’s Get This Out of the s Get This Out of the WayWay……..

El Re-análisis del WHI

Procesos relacionados con la EdadProcesos relacionados con la Edad

DisminuciDisminucióón de la n de la distensibilidaddistensibilidad de los vasos de los vasos sangusanguííneos neos

–– Incremento de la tensiIncremento de la tensióón arterialn arterial

Incremento de la resistencia a la insulinaIncremento de la resistencia a la insulina

Incremento de la Incremento de la aterogaterogéénesisnesis

Incremento del Incremento del ííndice de masa corporalndice de masa corporal

Grasa Grasa IntraIntra--abdominal (Visceral):abdominal (Visceral):La Peligrosa Grasa InternaLa Peligrosa Grasa Interna

Tejido adiposo Tejido adiposo SubcutSubcutááneoneo

FrenteFrente

Tejido adiposo Tejido adiposo Visceral Visceral

González C, et al. N Engl J Med. 2008 Nov 13.

ObesidadObesidad AndroideAndroide ((ManzanaManzana)) vs. vs. GinoideGinoide ((PeraPera))

Jean Vague (1947)Jean Vague (1947)

UnUnTributoTributo

parapara un un PioneroPionero::

Vague J. Presse Med 1947; 30:339–340.

Mendelsohn ME, Karas RH. N Engl J Med. 1999; 340:1801-11.

CélulaEndotelial

Células de Músculo Liso

Estrógenos

Efectos Rápidos

Sin alteración de la expresión génica

Efectos a Largo Plazo

Relacionado a la alteraciónde la expresión génica

Efectos Directos de los EstrEfectos Directos de los Estróógenos en genos en ArteriasArterias

Complejidad de las InteraccionesComplejidad de las Interacciones

La Menopausia interactLa Menopausia interactúúa con la a con la aterogaterogéénesisnesisEstrEstróógenos retardan la acumulacigenos retardan la acumulacióón de la placa n de la placa complejacompleja

PEROPERO

Una vez la placa compleja estUna vez la placa compleja estáá presente, los presente, los estrestróógenos pueden genos pueden

–– Desestabilizar la placa, incrementando el riesgo Desestabilizar la placa, incrementando el riesgo cardiovascularcardiovascular

–– Incrementar la tendencia Incrementar la tendencia trombtrombóóticatica (v(víía oral)a oral)

Mendelsohn ME, et al. Science. 2005;308:1587.

Concepto de prevenciConcepto de prevencióón primaria n primaria para un bipara un bióólogo vascularlogo vascular

Concepto de prevenciConcepto de prevencióón primaria n primaria para un clpara un clííniconico

AdventiciaMediaLámina elástica interna

Estría grasa/placa

Clarkson TB. Int J Fertil. 2002; 47:61.

Core necrótico

Placa

Cápsula fibrosa

MMP-9

Gradual, progresivo(años)

Evento

Trombo

Súbito, rápido, (horas)

PrevenciPrevencióón Primaria de la Aterosclerosisn Primaria de la Aterosclerosis

Cápsula fibrosa

PlacaEfectos estrógenos

?Efectos estrógenos

Hazard Ratios de Hazard Ratios de EventosEventos porporSubgruposSubgrupos de de EdadEdad en el en el brazobrazo EE--solos solos

del WHIdel WHI

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Hazard Ratio (95% CI)

50–5960–6970–79

50–59Ictus 60–69

70–79

50–59Tromboembolismo 60–69

70–79

50–59Cáncer Mama 60–69

70–79

HR = 0.56EnfermedadCoronaria

HR = 1.08

HR = 1.22

HR = 0.72

WHI = Women’s Health Initiative; HR = hazard ratio; CI = intérvalo de confianza.Anderson GL, et al. JAMA. 2004;291:1701

En Grupo de 50–59 a.

Causas de Muerte entre las Mujeres Causas de Muerte entre las Mujeres OccidentalesOccidentales

Enfermedad Enfermedad Cardiovascular (45%)Cardiovascular (45%)Otras (25%)Otras (25%)

EPOC (4%)EPOC (4%)

PneumoniaPneumonia (4%)(4%)

CCááncer Ovario (<2%)ncer Ovario (<2%)

CCááncer Mama (4%)ncer Mama (4%)

CCááncer Pulmncer Pulmóón (5%)n (5%)

Otros COtros Cáánceres (11%)nceres (11%)

Gráfico cortesía de S. Mitchell Harman, MD.EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crEPOC = enfermedad pulmonar obstructiva cróónica.nica.

La Edad es Uno de los MLa Edad es Uno de los Máás Importantes s Importantes Factores de Riesgo de CFactores de Riesgo de Cááncer de Mamancer de Mama11

Riesgo de Cáncer de Mama (%)

1. National Cancer Institute. Probability of Breast Cancer in American Woman. Available at: http://cis.nci.nih.gov/fact/5_6.htm. Accessed September 28, 2008.

Intervalos de 10 años de Edad

30-39 40-49 50-59 60-69

0.4%(1 en 229)

1.5%(1 en 68)

2.7%(1 en 37)

3.8%(1 en 26)

Comprender el RiesgoComprender el Riesgo

WHI: El 26% de incremento de cWHI: El 26% de incremento de cááncer de mama en el ncer de mama en el brazo E+Pbrazo E+PEsto Esto no significano significa un 26% de probabilidad de padecer un 26% de probabilidad de padecer un cun cááncer de mamancer de mama

International Food Information Council. 2004. Nurse Practitioners in Women’s Health. 2004. Rossouw JE, et al. JAMA. 2002.

Riesgo Relativo

Ayuda a los investigadores

a identificar causas

Riesgo Absoluto

Ayuda a valorar el

impacto en un individuo

Rie

sgo

acum

ulad

ode

Cán

cerd

e M

ama

x 1.

000

muj

eres

0

10

20

30

40

50

60

70

45 50 55 65 70 75Edad

(Años)

60

ALCOHOL3

OBESIDAD1

THS 5 AÑOS

NO INTERVENCIÓN

DEPORTE2

ALCOHOL – Jama, 1998OBESIDAD – Jama, 1997DEPORTE – N Engl J Med, 1997THS – Jama, 2002NO INTERVENCIÓN– Jama, 2002

.. y los .. y los factoresfactores nono--hormonaleshormonales

1. Ahn J, et al. Arch Intern Med. 2007;167:2091-2102.2. McTiernan A, et al. JAMA. 2003;290:1331-1336.3.Chen WY, et al. Ann Intern Med. 2002;137:798-804.

La TH puede promover tumores La TH puede promover tumores prepre--existentes pero existentes pero no induce un nuevo cno induce un nuevo cááncer de mamancer de mama

El riesgo de cEl riesgo de cááncer de ncer de mama relacionado con la mama relacionado con la TH disminuye TH disminuye rráápidamentepidamente tras el cese tras el cese del tratamientodel tratamiento

Los cLos cáánceres tienen nceres tienen mayor probabilidad de ser mayor probabilidad de ser avanzados, con un mayor avanzados, con un mayor riesgo de muerte.riesgo de muerte.

Chlebowski RT, et al. JAMA 2010 Oct; 304(15)1684-1692. De P, et al . J Natl Cancer Inst. 2010 Dec; 102:1489-95 Beral V, et al. J Natl Cancer Inst. 2011 Feb 16; 103:296–305

Los resultados del WHI no pueden aplicarse a las mujeres que inician la terapia en torno a la época de la menopausia.

E2 + P no incrementaE2 + P no incrementael riesgo a 6 ael riesgo a 6 aññosos

¿¿EstEstáá relacionado al rrelacionado al réégimen? gimen? E2 transdE2 transdéérmico + Progesteronarmico + Progesterona

¿¿Es debido al grupo de pacientes?Es debido al grupo de pacientes?¿¿EstEstáá relacionado con la actitud clrelacionado con la actitud clíínica nica especespecíífica entre los mfica entre los méédicos que dicos que prescriben este rprescriben este réégimen?gimen?

Fournier A, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 107:103-111.

80.377 mujeres posmenopáusicas, 12 años de seguimiento

¡El uso de E-solos reduce la incidencia de cáncer de mama!LaCroix AZ, et al. JAMA. 2011;305(13):1305–1314.

Terapia Hormonal en la MenopausiaTerapia Hormonal en la Menopausia

¿¿QuQuéé debemos decir a la Mujeres despudebemos decir a la Mujeres despuéés de los s de los UpdatesUpdates recientes del WHI?recientes del WHI?

La Terapia Hormonal es más segura cuando se inicia cerca de la menopausia que muchos años después de la misma

11Brincat M, et al. Brincat M, et al. Br J Br J ObstetObstet GynaecolGynaecol. 1985;92:256. 1985;92:256--9.9.22Brincat M. Brincat M. Acta Acta ObstetObstet GynecolGynecol ScandScand.. 2000;79:2442000;79:244--9.9.33Brincat M, et al. Brincat M, et al. BMJBMJ. 1983;287:1337. 1983;287:1337--8.8.

La IntervenciLa Intervencióón temprana con Estrn temprana con Estróógenos genos Previene la PPreviene la Péérdida de Colrdida de Coláágenogeno

–– Deficiencias en el colDeficiencias en el coláágeno de la piel pueden ser geno de la piel pueden ser corregidas por el tratamiento estrogcorregidas por el tratamiento estrogééniconico1,21,2

–– Los EstrLos Estróógenos tienen un valor profilgenos tienen un valor profilááctico cuando se ctico cuando se inician en los primeros ainician en los primeros añños de la menopausiaos de la menopausia22

–– Un incremento en el colUn incremento en el coláágeno con los estrgeno con los estróógenos genos dependen del contenido de coldependen del contenido de coláágeno en el momento geno en el momento del iniciodel inicio1,31,3

100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

0 2 4 6 8 10 12 14 16P < .001.

Brincat M, et al. Long-term effects of the menopause and sex hormones on skin thickness. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:256-9.

Contenido de ColContenido de Coláágeno y geno y Edad de la MenopausiaEdad de la Menopausia

Gro

sor d

e C

onte

nido

de

Col

ágen

o (m

g/m

m2 )

Años desde la Menopausia

TE/TH (n = 52)Placebo (n = 77)

Sequedad y AtrofiaSequedad y Atrofia

Marks R, ed. Skin Disease in Old Age. 2nd ed. London: Martin Dunitz Ltd; 1999.

*P *P < .01 < .01 vsvs grupo posmenopgrupo posmenopááusico sin tratamiento.usico sin tratamiento.

La TE/TH Incrementa el Grosor de la Piel La TE/TH Incrementa el Grosor de la Piel en Mujeres Posmenopen Mujeres Posmenopááusicasusicas

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

Gro

sor d

e la

Pie

l (m

m) **

Premenopausia PosmenopausiaNo TE/TH

PosmenopausiaTE/TH

Chen L, et al. Skin Res Technol. 2001;7:95-7.

1Oriba HA, Maibach HI. Acta Derm Venereol. 1989;69:461-5.2Bachmann GA, et al. In: Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. 2nd ed. 1999:195-201.

FisiologFisiologíía de los Cambios a de los Cambios VulvovaginalesVulvovaginales: : Estructural e HistolEstructural e Histolóógicagica

–– PPéérdida de colrdida de coláágeno y geno y de la adiposidad en la vulvade la adiposidad en la vulva11

–– La cubierta del ClLa cubierta del Clíítoris pierdetoris pierdela funcila funcióón de proteccin de proteccióónn22

–– La superficie vaginal se adelgaza, La superficie vaginal se adelgaza, es menos eles menos eláástica; mstica; máás friables friable22

Vagina posmenopVagina posmenopááusica:usica:Superficie de la MucosaSuperficie de la Mucosa

Osteoporosis: Una Bomba que hace Tic Tac

Normal Osteoporótico

Prevención Primaria

Indicaciones TH Indicaciones TH –– PrevenciPrevencióón n Osteoporosis Osteoporosis

Prevención Secundaria

EstrEstróógenos: genos: Mecanismo deMecanismo de AcciAccióón en Hueson en Hueso

Estrógenos

CitokinasRANK-L

CitokinasIL-1, TNF-aIL-6, TGF-b,....

apoptosisTGF-β +

apoptosisTNF-α

Precursor(Osteoblasto)

Precursor(Osteoclasto)

osteoblasto osteoclasto

Los Los osteoclastososteoclastos son las cson las céélulas lulas implicadas en la resorciimplicadas en la resorcióón n óóseasea

Adaptado de: http://www.brsoc.org.uk/gallery/arnett_osteoclast.jpg.

El incremento mEl incremento máás rs ráápido pido en la incidencia de en la incidencia de morbilidad morbilidad cardiovascular en la cardiovascular en la mujer, en particular el mujer, en particular el infarto de miocardio y el infarto de miocardio y el ictus, coincide con la ictus, coincide con la menopausia menopausia

Nice - May 12 and 13, 2006 European Society of Cardiology ETP Workshop

Influencia de la Menopausia en la Influencia de la Menopausia en la TensiTensióón Arterialn Arterial

Rosenthal T, Oparil S. J Hum Hypertens. 2000;14:691–704.

110

120

130

140

150

35 40 45 50 55 60

Edad (años)

Tens

ión

Sis

tólic

a [m

mH

g]

Premenopausia

Posmenopausia

Tensión Arterial Sistólica

70

75

80

85

90

35 40 45 50 55 60

Edad (años)

Tens

ión

Dia

stól

ica

[mm

Hg]

Premenopausia

Posmenopausia

Tensión Arterial Diastólica

Peso Peso ““NormalNormal”” (IMC=25 (IMC=25 kgkg/m/m22) pero Paciente ) pero Paciente VisceralmenteVisceralmente ObesaObesa……

• Re-distribución de la grasa corporal en el momento de la menopausia.

• Patrón masculino de la distribución de la grasa.

• Se corrige con una TH correcta (?).

Smith SC Jr et al. Circulation 2006;113:2363–2372.

InflamaciInflamacióón y Enfermedad Cardiovascular: n y Enfermedad Cardiovascular: ¿¿Es Es la Obesidad Abdominal el eslabla Obesidad Abdominal el eslabóón perdido?n perdido?

Després JP. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27:S22-S24.

“Ambiente dismetabólico”aterogénico,

insulino-resistente

PCR

Tejido Adiposo

IL-6

?

TNF-α

?

?

Riego de síndrome coronario agudo

Asesoramiento a las Mujeres acerca de Asesoramiento a las Mujeres acerca de la THla TH

Cada mujer debe sopesar los riesgos y Cada mujer debe sopesar los riesgos y beneficios a la luz de sus beneficios a la luz de sus circunstancias circunstancias Poner los riesgos en perspectiva para Poner los riesgos en perspectiva para tomar una decisitomar una decisióón totalmente n totalmente informada informada Clarificar su propClarificar su propóósito y objetivos para sito y objetivos para usar la THusar la TH

ConclusionesConclusiones

Los cambios fisiolLos cambios fisiolóógicos asociados con el gicos asociados con el proceso de envejecer puede atribuirse de proceso de envejecer puede atribuirse de forma inapropiada a la menopausia forma inapropiada a la menopausia

No siempre es posible aislar la menopausia No siempre es posible aislar la menopausia o los estro los estróógenos genos perper sese como la como la úúnica nica variable variable

Muchas relaciones son dependientes del Muchas relaciones son dependientes del tiempo, complejas, y requieren mayor tiempo, complejas, y requieren mayor investigaciinvestigacióón n

La TH tiene efectos complejos y variables La TH tiene efectos complejos y variables (beneficiosos y adversos) en los riesgos para algunas (beneficiosos y adversos) en los riesgos para algunas de las principales enfermedades relacionadas con la de las principales enfermedades relacionadas con la edadedadLos resultados dependen en parteLos resultados dependen en parte dede

–– Agente(s)Agente(s)–– Dosis Dosis –– VVíía de administracia de administracióónn–– Momento del inicioMomento del inicio–– DuraciDuracióón del tratamienton del tratamiento–– CaracterCaracteríísticas de la mujer (edad, hsticas de la mujer (edad, háábitos, genbitos, genééticas)ticas)

Los efectos netos (Los efectos netos (ratioratio riesgo/beneficio) y la riesgo/beneficio) y la mortalidad por todas las causas parecen ser mortalidad por todas las causas parecen ser beneficiosos en las mujeres recientemente beneficiosos en las mujeres recientemente menopmenopááusicasusicas

ConclusionesConclusiones

diatros.comdiatros.com