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Diarrea asociada a Clostridium

difficile Diagnstico, Tratamiento y

Prevencin

Dr. Roberto Olivares C.Seccin InfectologaDepartamento de MedicinaHospital Clnico Universidad de Chile

Objetivos

! Concepto de diarrea asociada a antibiticos

! Causas y mecanismos no asociados aClostridium difficile

! Clostridium difficile

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Objetivos: Clostridium diffcile

HistoriaMicrobiologa

Epidemiologa y patognesisCuadro Clnico

DiagnsticoTratamiento

PrevencinNueva epidemia de CDAD(Cambios epidemiolgicos y clnicos

Diarrea asociada a Antibiticos

! Definida como aquella diarrea que ocurre enasociacin al uso de algn antibitico y que no esexplicada por otra causa

! Alrededor del 3 al 29% de los pacientes que recibenAbs. desarrollan diarrea

! Clostridium difficile puede causar 10-25% de lasDAAB

! Existen otras causas de DAAB no relacionadas con elC.difficile

Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:334-339

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Diarrea asociada a Antibiticos

! Otros patgenos entricos 2-3%(Salmonella, Staphylococcus aureus,Clostridium perfringens tipo A, Candida, E.coli, Klebsiella oxytoca)

! Efecto directo de los antibiticos(irritantes, aumento del peristaltismo)

! Efecto sobre la flora comensal fecal

Raveh D. Int J Antimicrob Agents 28 (2006):231-237

Fordtran J. Proc (Bayl Univ Med Cent)2006;19:3-12

Efecto directo de los antibiticos

! Eritromicina " agonista motilinoreceptoracelerando el vaciamiento gstrico

! Amoxicilina cido Clavulnico "estimula la motilidad del intestino delgado

! Penicilina " en algunos casos ocasionacolitis segmentaria

Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:334-339

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Efecto en la reduccin de la flora digestiva

comensal

! ATB en el tubo digestivo " Reducen losanaerobios " Reduce el metabolismo delos carbohidratos " Diarrea osmtica

! Menor reabsorcin de cidos biliares(potentes agentes secretores en el colon)

! Otros medicamentos que ocasionandiarrea: Laxantes, anticidos, medios decontaste, antiarrtmicos, productos conlactosa, etc.

Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:334-339

Asociacin a antibiticos

! Ampicilina: 5-10%

! Amoxicilina - Ac. clavulnico: 10-25%

! Cefalosporinas de 3 generacin:15-20%

! Otros: 2-5% (Tetraciclinas, macrlidos,quinolonas)

! Similar tasa de diarrea con antibiticosorales y parenterales

Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:334-339

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Clostridium difficile Historia

! Clostridium difficile descubierto 1935 (Hall yOToole) investigando flora comensal dedeposiciones en recin nacidos sanos (Bacillusdiffiiclis)

! Su nombre proviene de la resistencia a ser aisladoy a crecer en medios convencionales

! 1974, estudio con 200 pactes. tratados conClindamicina detect diarrea en 21% y colitispseudomembranosa en 10%

! 1978 aislamiento fuente de toxina que provocabacolitis pseudomenbranosa

LaMont J. Up To Date V 14.3 2007

Clostridium difficile Microbiologa

! Bacilo Gram positivo

! Metabolismoanaerbico

! Formador de esporas

! Productor de al menosdos toxinas:

A o enterotoxina

B o citotoxina

Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): 57-64

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Clostridium difficile Microbiologa

Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): 57-64

Bacilos Gram (+) Colonias de C. difficile en agar cicloserina-cefoxitina-fructosa

Clostridium difficile Epidemiologa

! Descrito inicialmente en 1935, asociado a diarrea a finales de ladcada del 1970

! Es el agente etiolgico del 10 a 25%(hasta 30%) de las diarreasasociadas a antibiticos, 50-75% de las colitis asociadas a Abs. y90 a 100% de las colitis pseudomembranosa

! Problema creciente los ltimos 15 a 20 aos, corresponde a lacuarta causa de infeccin intra-hospitalaria segn estadsticas delCDC

! En promedio puede aumentar 3.6 das la hospitalizacin y elcosto en US$ 4000 por caso (1.1 billones de dlares anuales)

Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): 315-335

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Clostridium difficile Epidemiologa

! Aumento en frecuencia, virulencia! Aumento de casos extra-hospitalarios

! Grupos de pacientes atpicos! 3 millones de casos anuales de diarrea

por C. difficile en hospitales de USA

! 20 mil casos ambulatorios! Mortalidad atribuible de 1-2%

Hookman P. Dig Dis Sci (2007) 52: 1071-75

Clostridium difficile Epidemiologa

! Estado portador asintomtico de C. difficile:! Adultos sanos 1% - 3%! Adultos hospitalizados con ATB 16% - 35%! Infantes y nios 50%

! Incidencia de diarrea asociada a C. difficile en adultosambulatorios:7,7 12 casos por 100.000 personas /ao

! Incidencia de diarrea nosocomial por C. difficile 38-95-casos por100.000 pactes./da

! Colitis pseudomembranosa : 10% de las diarreas asociadas a ATB Casi el 100% se debe a C. difficile

Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8

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Clostridium difficile Epidemiologa

Factores de riesgo:! Edad avanzada > 60 aos

! Hospitalizacin > 72 hrs.

! Patologas asociadas:# IRC-dilisis# Quemados# Ciruga abdominal# Cncer# Estada en UCI# Trasplantados, HIV

LaMont J. Up To Date V 14.3 2007

Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): 315-335

Clostridium difficile Epidemiologa

! Exposicin a antibiticos 4-9 dasdespus de iniciados hasta 8 semanaspost suspensin

! Exposicin a quimioterpicos conactividad antimicrobiana

! Uso de sonda naso-enteral

! Uso de inhibidores de la bomba deprotones

Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): 315-335

McFarland L. Am J Infect Control 2007; 35: 237-53

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C. difficile Epidemiologa Antibiticos

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Cd Patognesis

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Gonzlez-Garca N. Rev Esp Geriatr Gerontol 2005; 40(5):310-19

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C.difficile Patognesis

! Transmisin es va fecal-oral

! Esporas son R al HCl gstrico, germinanen el intestino delgado

! Avanzan hacia el intestino grueso

! Producen 2 toxinas A y B entero ycitotoxina respectivamente (pertenecen ala superfamilia de toxinas clostridiales)

Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8

C.difficile Patognesis

! Se comportan como glicosiltransferasas (cambioirreversible)

! Actan sobre pequeas GTPasas de la superfamilia deprotenas Ras (GTPasas Rho)

! Alteracin del citoesqueleto de actina celular, apoptosis ymuerte celular

! Aumento de permeabilidad celular, prdida de las tightjuntions intercelulares

! Induccin de citoquinas pro-inflamatorias! Con el respectivo aumento del proceso inflamatorio que

lleva a la formacin formacin de las pseudomembranas

Voth Daniel E. Clin Microbiol Rev 2005; (18): 247-263

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C.difficile Tipos histolgicos

! Tipo 1: necrosis epitelial en parches, conexudacin de fibrina y neutrfilos.

! Tipo 2: lesin ms prominente, conulceraciones focales semejantes avolcanes y mucosa cercana intacta.

! Tipo 3: necrosis y ulceraciones epitelialesdifusas y extendidas conpseudomembranas que contienen mucina,fibrina, leucocitos y clulas muertas.

C.difficile Histologa

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C. difficile Cuadro Clnico

! " Pacientes portadores asintomticos

! " Diarrea asociada a Abs. sin colitis

! " Colitis asociada a ATB sinpseudomembranas

! " Colitis pseudomembranosa

! " Colitis fulminante, megacolon yperforacin intestinal

LaMont J. Up To Date V 14.3 2007

Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): 57-64

Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8

C. difficile Cuadro Clnico

Cuadro leve! Diarrea: 3-4 deposiciones al da

! Dolor abdominal clico poco frecuente

! Discreta sensibilidad abdominal

! Fiebre, leucocitosis, deshidratacin leveso ausentes

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C. difficile Cuadro Clnico

Cuadro moderado! Fiebre! Deshidratacin

! Nuseas, anorexia, malestar general! Diarrea profusa

! Distensin abdominal y calambres! Leucocitosis moderada

! Leucocitos fecales! Endoscopa: puede revelar una inflamacin difusa

o en parches, no especfica de colitis.

C. difficile Cuadro Clnico

Cuadro severo! Usualmente diarrea abundante! Dolor abdominal severo! Fiebre alta y apariencia txica del paciente

! Deshidratacin! Leucocitosis marcada! Signos peritoneales

! Leucocitos fecales! Radiografa: leo paraltico, colon dilatado, con

impresin digital y una mucosa del colon engrosaday edematosa