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P R O G R E S O S D E

O b s t e t r i c i a G i n e c o l o g í ay

Revista Oficial de la Sociedad Españolade Ginecología y Obstetricia

Volumen 60 Suplemento 3 Págs. 1-18 ISSN: 0304-5013

Diagnóstico molecular del cáncer de endometrio

M00

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Contacto:(+34) 93 480 67 [email protected]

DIAGNÓSTICO MOLECULARDE CÁNCER DE ENDOMETRIO

2-3días

El fluido endometrial se recoge mediante una cánula

de aspiración tipo Cornier.

Se introduce en un tubo que contiene un preservante

de ARN (suministrado en el kit de recogida de muestra).

El tubo con la muestra se introduce en el sobre

del transportista y en origen se recoge y se envía

al laboratorio de análisis.

Los resultados se envían por correo electrónico en 5 días

hábiles desde la recogida de la muestra en el centro.

12

3

4

Flujo de trabajo

Tubo de recogida de muestra con 1 ml de solución preservante RNARetain® 1

Bolsa de seguridad 1

Etiquetas identificativas 5

Solicitud de análisis 1

Instrucciones de uso 1

Autorización de envío de muestra 1

Declaración de contenido 1

Sobre del transportista 1


Diagnóstico molecular1

Combinación de biomarcadores para la detección de cáncer de endometrio.– Precoz.– No invasivo.– Fiable.

Precisión1, 2

Comparación directa GynEC®-DX vs. histeroscopia:– VPN 100 % vs. 98,6 %.– Sensibilidad 100 % vs. 92 %.

Confianza1, 3

Resolución de casos de muestra insuficiente o no concluyente del 88,9 %.– No dependiente de alteraciones morfológicas.– No dependiente de la variabilidad de la toma de muestra.– No dependiente de la variabilidad en la interpretación del clínico.

Perfiles1

Diagnóstico molecular del cáncer de endometrio. Prog Obstet Ginecol. 2017; 60 (Supl. 2):1-18.

“Mejora la precisión de las pruebas convencionales de biopsia por aspirado o dirigida por histeroscopia, y aporta una información de alto valor en determinados perfiles clínicos”:

ServicioResultados en 5 días desde la recogida de la muestra, el servicio incluye:

– Kit de recogida de muestra.– Recogida en origen y transporte.– Análisis y envío de los resultados.

Hemorragias de repetición

Hiperplasia simple o compleja

Síndrome de LYNCH

Pólipos endometriales

Línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico

30años

80años

50años

Peri-menopausiaPost-menopausia

Bibliografía1. Diagnóstico molecular del cáncer de endometrio. Prog Obstet

Ginecol. 2017; 60 (Supl. 2):1-18.2. Pérez-Sánchez C et al. International Journal of Cancer

2013;133(10):2383-91 (10).3. Sanz Baro, R. Estudio en fase IV del test de diagnóstico molecular de

cáncer de endometrio GynEC®-DX sobre muestras insuficientes o no concluyentes. Tesis doctoral, Universidad autónoma de Madrid. 2016.

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Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia




Correspondencia: Jordi Ponce Sebastià. Servicio de Ginecología (planta 17). Hospital Universitario de Bellvitge. C/ Feixa Llarga, s/n. 08907 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelonae-mail: [email protected]

Ponce Sebastià J, Lete I, Sanz R, Diestro Tejeda MD. Diagnóstico molecular del cáncer de endometrio. Prog Obstet Ginecol. 2017;60(Supl. 3):1-18

Key words:

Endometrial cancer. Molecular diagnostic techniques. Cancer early diagnosis. Biomarkers.

AbstractThrough molecular characterization, a combination of biomarkers strongly related to the presence of endometrial cancer (EC) has been identified specifically, a molecular diagnostic test associated with a mathematical algorithm has been developed which, with the analysis of a simple sample of endometrial aspirate, allows improving the early diagnosis of CE. This test, called GynEC®-DX, is based on the interpretation of molecular changes that pre-cede the morphological alterations associated with endometrial cancer.

The applicability of this test, called GynEC®-DX, fast and reliable, improves by itself the diagnostic accuracy of conventional aspiration or hysteroscopy-guided biopsy tests, minimizing the possibility of inconclusive results, and provides high value information in certain clinical profiles, which reinforces confidence in therapeutic deci-sion-making and in the EC screening process. Consequently, time and average cost of cancer diagnosis is reduced, especially in 5 characteristic profiles of abnormal patients: recurrent abnormal uterine bleeding, ultrasound with irregular endometrial line without clear histological opinion, diagnosis of endometrial polyp, endometrial hyperplasia without atypia and Lynch syndrome.

The present work describes the application of EC molecular diagnosis, adapted to the SEGO diagnostic algorithm, for the high risk profiles mentioned above, as well as the derived clinical advantages.

Prog Obstet Ginecol. 2017;60(Supl. 3):1-18

Palabras clave:

Cáncer endometrial. Técnicas de diagnóstico molecular. Diagnóstico precoz del cáncer. Biomarcadores.

Diagnóstico molecular del cáncer de endometrioMolecular diagnosis of endometrial cancer

Jordi Ponce Sebastià1, Iñaki Lete2, Raquel Sanz3 y María Dolores Diestro Tejeda4

1Servicio de Ginecología. Hospital Universitario de Bellvitge. IDIBELL. Universidad de Barcelona. Barcelona. 2Servicio de Ginecología. Hospital Universitario Araba. Bioaraba. Universidad del País Vasco. Vitoria-Gasteiz, Álava. 3Servicio de Ginecología. Fundación Jimenez Díaz. 4Servicio de Ginecología. Hospital de La Paz. Madrid. Instituto de Investigación Biomédica IdiPAZ. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid

ResumenMediante caracterización molecular se han identificado una combinación de biomarcadores fuertemente relacio-nados con la presencia de cáncer de endometrio (CE). Concretamente, se ha desarrollado un test de diagnóstico molecular asociado a un algoritmo matemático que, con el análisis de una simple muestra de aspirado endome-trial, permite mejorar el diagnóstico precoz del CE. Este test, llamado GynEC®-DX, se basa en la interpretación de cambios moleculares que preceden las alteraciones morfológicas asociadas al cáncer de endometrio.

La aplicabilidad de este test, llamado GynEC®-DX, rápido y fiable, mejora por sí mismo la precisión diagnóstica de las pruebas convencionales de biopsia por aspirado o dirigida por histeroscopia, minimizando la posibilidad de resultados no concluyentes y aporta una información de alto valor en determinados perfiles clínicos, que refuerza la confianza en la toma de decisión terapéutica y en el proceso de despistaje del CE. Consecuentemente, se reduce el tiempo y el coste medio diagnóstico de cáncer, especialmente en 5 perfiles específicos de pacientes característicos: hemorragia uterina anormal de repetición, ecografía con línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico, diagnóstico de pólipo endometrial, hiperplasia endometrial sin atipias y síndrome de Lynch.

En el presente trabajo se describe el momento de aplicación del diagnóstico molecular, adaptado al algoritmo diagnóstico de la SEGO, para cada uno de los citados perfiles de alto riesgo, así como las ventajas clínicas deri-vadas.

2 DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO

[Prog Obstet Ginecol. 2017;60(Supl. 3):1-18]

EL CÁNCER ENDOMETRIAL

Sintomatología del cáncer endometrial

El cáncer endometrial es un tipo de carcinoma que no presenta una sintomatología definida hasta muy avanzada la enfermedad, cuando comienza a notarse la producción de secreciones anómalas, pérdida de peso e incluso, en ocasiones, dolor pélvico.

Sin embargo, existen una serie de signos que pueden alertar del desarrollo precoz de este carcinoma. Uno de los síntomas más comunes de la enfermedad es la aparición de hemorragia uterina anómala, especialmente después de la menopausia, cuando los ciclos menstruales han des-aparecido o son de muy escasa intensidad. La aparición de hemorragias uterinas anómalas junto con un aumen-to anormal del grosor endometrial son signos suficientes como para poder sospechar de un cáncer de endometrio y recomendar iniciar un cribado en la paciente.

Tipos de cáncer endometrial

El tipo más común de cáncer de endometrio es el ade-nocarcinoma que representa el 95% de los casos y que se deriva de células epiteliales transformadas o malignas. En el 5% restante, el cáncer puede comenzar en el tejido conectivo de sostén (estroma) y las células del músculo del útero. Estos cánceres se denominan sarcomas uteri-nos.

Los adenocarcinomas endometriales se pueden dividir en dos tipos histológicos (1):

– Tipo I: representado por el adenocarcinoma endome-trioide derivado de la hiperplasia, hormonodepen-diente y de buen pronóstico, solo ocasionalmente se propaga a otros tejidos. Los tumores adenoes-camosos también formarían parte del tipo I, ya que contienen elementos malignos de epitelio glandular y escamoso, pudiendo aún distinguirse similitudes con el tejido normal. Tienden a ser más agresivos que los anteriores.

– Tipo II: representado por el carcinoma de células cla-ras y el carcinoma seroso papilar, los cuales represen-tan el 20% de los tumores malignos de endometrio y se caracterizan por no parecerse al endometrio normal. Tienen una probabilidad mucho mayor de propagarse y, por lo tanto, son de peor pronóstico.

Otros tipos menos comunes están representados por los tumores mucinosos, escamosos e indiferenciados.

Epidemiología del cáncer endometrial

La incidencia de cáncer endometrial en la Unión Euro-pea es de 13 a 24 nuevos casos por 100.000 mujeres al

año con una mortalidad de 4-5 casos en 100.000 diagnos-ticados al año (2).

La edad más frecuente de presentación es a partir de los 50 años, cuando solo un 20% de los casos se diagnosti-can durante la pre-menopausia y siendo excepcional antes de los 40 años. En cuanto a la prevalencia, el número de nuevos diagnósticos anualmente se sitúa en torno a los 300.000. En EE. UU. y Europa (3) es el cáncer ginecoló-gico con más incidencia, reportándose 40.000 y 57.000 nuevos casos respectivamente. En España, alrededor de 4.400 mujeres son diagnosticadas de esta patología cada año (Fig. 1). De acuerdo con datos epidemiológicos (3), la incidencia de cáncer de endometrio ha ido aumentan-do en los últimos años debido al aumento de longevidad de las mujeres y a otros factores, como el incremento de incidencia de la obesidad y el uso de terapia de reemplazo hormonal en la menopausia.

El cáncer de endometrio es el más frecuente de los tumores invasivos del tracto genital femenino y el cuarto más común en las mujeres de los países occidentales des-pués del de mama, pulmón y colorrectal (4). Así mismo, en las mujeres con cáncer de mama tratadas con análogos estrogénicos, está descrita una incidencia de un 5% de cáncer de endometrio (5).

Dada la alta incidencia de cáncer de mama, y el porcen-taje de enfermas que reciben o han recibido tratamiento hormonal, el número total de pacientes con riesgo de desarrollar un cáncer de endometrio es importante.

Factores de riesgo del cáncer endometrial

Aunque el cáncer endometrial está fuertemente ligado a la edad y los niveles de estrógenos, se han identificado una serie de factores que aumentan, en mayor o menos medi-da, los riesgos de desarrollo de este cáncer. Los principales factores de riesgo del cáncer endometrial (Tabla I) son:

Como se puede observar, uno de los factores que se encuentra más fuertemente ligado a un mayor riesgo de desarrollo de un cáncer endometrial es la exposición a

Figura 1. Incidencia de casos de cáncer en mujeres por tipología (3,4).

3DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO


estrógenos exógenos (uso de terapia hormonal sustitu-tiva durante la menopausia). No obstante, otros factores de alto riesgo son el diagnóstico en algún miembro de la familia de síndrome de Lynch (un tipo de síndrome de transmisión genética que aumenta exponencialmente el riesgo de desarrollar algunos cánceres, como el cáncer de colon, endometrio o útero, tal y como veremos más adelante), antecedentes de cáncer de mama, o incluso la obesidad o la propia edad avanzada.

Diagnóstico del cáncer endometrial

De acuerdo a las recomendaciones de la Sociedad Espa-ñola de Ginecología y Obstetricia (SEGO) y según el algo-ritmo de diagnóstico de las pacientes con sintomatología sospechosa de cáncer endometrial (presencia de sangra-do uterino anormal, con o sin asociación de factores de riesgo y determinación de línea endometrial superior a 3 mm, se recomienda como primera línea diagnóstica la rea-lización de biopsia por aspirado endometrial con cánula de Cornier o similar (6). La realización de esta prueba, de bajo riesgo para las pacientes, permite la detección de células cancerosas en la cavidad uterina, o bien descartar este riesgo y realizar control periódico de la paciente. No obs-tante, esta prueba presenta una tasa de fallo en el proceso de obtención de muestra del 8%, además un porcentaje de muestras histológicas inadecuadas no despreciable, alrededor del 13% (7).

En el caso de que los resultados del aspirado endome-trial no hayan resultado concluyentes, o incluso negati-vos pero con sintomatología persistente, se recomienda la realización de una histeroscopia diagnóstica con biopsia dirigida (6) (Fig. 2).

Figura 2. Algoritmo de diagnóstico del cáncer de endometrio. Fuente y elaboración: Oncoguía SEGO: Cáncer de Endometrio 2016 (6).

Tabla I. Factores de riesgo vinculados al CE y aumento del riesgo relativo que suponen (6)

Factores de riesgo RR

Exposición a estrógenos exógenos 10-20

Riesgo familiar o genético (Lynch II) 5-2

Tamoxifeno 2-3

Obesidad 2-5

Edad avanzada 2-3

Diabetes mellitus 1,3-3

Hipertensión arterial 1,3-3

Menopausia tardía 2-3

Síndrome de ovarios 1,5 poliquísticos. Ciclos anovuladores

1,5

Nuliparidad 3

Historia de esterilidad 2-3

Menarquía temprana 1,5-2

Antecedente de cáncer de mama > 5

Estas técnicas de biopsia endometrial, con cánula de Cornier o bien dirigidas por histeroscopia, se basan en cri-terios de clasificación histológica, cuyo resultado depen-derá, al menos, de tres factores determinantes: el tiempo (necesario para que se produzcan los cambios morfoló-gicos detectables por microscopio), la localización (lugar elegido por el clínico para la obtención de la muestra) y el observador (interpretación de los cambios morfológicos por el clínico). La biopsia obtenida mediante histeroscopia es por tanto un método diagnóstico subjetivo y operador dependiente.

Aunque el análisis histológico obtenido de muestras por histeroscopia o biopsia dirigida ha mostrado unos valores predictivos superiores a los de las muestras obtenidas por aspirado, las pacientes que son some-tidas a esta prueba diagnóstica presentan un riesgo mayor de posibles complicaciones, como perforación uterina, sangrado o daño de órganos vecinos, así como problemas por el mismo procedimiento de dilatación cervical (8).

Ciertamente lo idóneo sería disponer de una prueba con un valor predictivo negativo (VPN) equiparable al de pruebas más invasivas, pero sin los riesgos inherentes a las mismas. Las pruebas de diagnóstico basadas en el diag-



nóstico molecular han demostrado presentar un mejor VPN (10) que la histeroscopia con biopsia dirigida, sin sus riesgos asociados.

En este sentido, GynEC®-DX respecto a los tres factores determinantes para el resultado de las pruebas basadas en la clasificación histológica, descritos anteriormente, se comporta de la siguiente manera:

– Respecto al tiempo nos ofrece un diagnóstico más precoz, ya que no depende de que se produzcan los cambios morfológicos a nivel celular, sino de la expresión genética medida por su combinación de biomarcadores.

– Con respecto de la localización, GynEC®-DX no depen-de de cómo hayamos dirigido la toma de muestra, ya que es suficiente con la obtención de una mínima cantidad de exudado endometrial por cánula de Cor-nier (que contendrá una pequeña cantidad de células tumorales descamadas, si existiera un carcinoma de endometrial), siendo representativo de todo el epi-telio endometrial.

– Finalmente, respecto al observador, no depende de la variabilidad en la interpretación del clínico, sino del resultado de un algoritmo matemático, científi-camente validado, para descartar el diagnóstico de cáncer endometrial. Además, para la obtención de la muestra, se requiere una cánula de aspirado, accesi-ble en cualquier ámbito de trabajo.

GYNEC®-DX: TEST DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR

GynEC®-DX es un test de diagnóstico in vitro que cuan-tifica los niveles de expresión de cinco biomarcadores en muestras de aspirado endometrial, traduciéndolos en un valor indicativo de la ausencia de cáncer de endometrio (CE). El uso de GynEC®-DX está indicado para mujeres adultas que sufran una hemorragia uterina anómala (HUA) y sospecha de cáncer de endometrio. GynEC®-DX es un método mínimamente invasivo que puede usarse junto a otras pruebas diagnósticas para confirmar la ausencia de cáncer de endometrio. GynEC®-DX muestra valores de sensibilidad, especificidad y VPN muy favorables en con-junto con la evaluación anatomopatológica del aspirado uterino, para confirmar la ausencia de cáncer de endo-metrio.

GynEC®-DX

GynEC®-DX es un test no invasivo realizado sobre un aspirado endometrial tomado durante un examen gine-cológico rutinario. El aspirado se recoge mediante una cánula de Cornier y se introduce en un tubo que contiene un preservante, para envío a un laboratorio centralizado y análisis.

Una vez en el laboratorio se mide la expresión de genes diferenciales mediante PCR cuantitativa y tras la aplicación de un algoritmo matemático consigue una discriminación de la población con y sin cáncer de endo-metrio.

El proceso de selección de los genes diferenciales que conforman el test GynEC®-DX se describe en un trabajo publicado en 2011 (9) en el que fueron identificados y evaluados 236 biomarcadores de cáncer de endometrio sobre muestras tisulares de histerectomía, de las que se extraía ARN para su análisis. Este proceso de selección contempló, 20 pre-candidatos seleccionados y los algo-ritmos matemáticos de 5 genes seleccionados.

Desarrollo de GynEC®-DX

El proceso de desarrollo de GynEC®-DX se inicia con una primera investigación para la determinación de los biomarcadores que se iban a emplear en esta prueba. En la primera etapa de este proceso se seleccionaron 100 biomarcadores potenciales y posteriormente 20, tenien-do en cuenta la significación estadística de la diferencia en su expresión entre tejidos tumorales y no tumorales. Una vez que fueron identificados estos 20 biomarcadores, el siguiente paso fue demostrar que la expresión de los genes candidatos en el fluido de aspirado endometrial y su correspondiente tumor primario tenía una adecuada correlación y, por lo tanto, el aspirado era válido para el estudio de los biomarcadores de cáncer de endometrio (Fig. 3).

Figura 3. Correlación de la expresión de biomarcadores en tejido tumo-ral y aspirado uterino (9).

Los biomarcadores GynEC®-DX se identificaron por cribado de expresión génica comparando 52 carcinomas endometriales y 10 endometrios normales. Se preselec-cionaron 236 genes con niveles de expresión claramente diferenciados entre tejido tumoral y no tumoral. Una pri-mera ronda de selección usando una minería de datos permitió reducir la lista a 100 genes candidatos para con-firmación adicional por RT-qPCR. Una segunda ronda de



selección de genes candidatos redujo la lista a 20 biomar-cadores potenciales para CE, teniendo en cuenta el nivel de cambio de expresión (fold change) y su valor estadístico (valor p), e igualmente datos públicos, como la localización subcelular, el tipo de proteína, la asociación con cáncer o con factores biológicos que teóricamente podrían mejorar su utilidad como biomarcador.

El siguiente paso fue demostrar que la expresión de los genes candidatos en el fluido de aspirado endometrial y su correspondiente tumor primario tenía una adecuada correlación y, por lo tanto, el aspirado era válido para el estudio de los biomarcadores de cáncer de endometrio (Fig. 3). Los resultados demostraron que la expresión de los 20 genes candidatos en el fluido de aspirado endome-trial y en su correspondiente tumor primario tenía una correlación perfecta, indicando que los fluidos uterinos son representativos de las alteraciones moleculares que caracterizan los tumores primarios (9).

Finalmente, se concluyó que la expresión de estos bio-marcadores era significativamente diferente en muestras

de aspirado endometrial de pacientes con cáncer de endo-metrio con respecto a los controles sanos. La detección de estos marcadores por qRT-PCR tenía una alta sensibilidad y especificidad para los fluidos uterinos que corresponden a los estados iniciales de desarrollo de los carcinomas endo-metriales (9). Los biomarcadores estudiados se muestran en la tabla II.

Posteriormente se realizó un estudio de casos y con-troles sobre 72 pacientes (Int J Cancer 2011). Finalmen-te, se llevó a cabo un estudio multicéntrico y prospec-tivo, doble ciego para la validación clínica del algoritmo de diagnóstico molecular (Int J Cancer 2011). En dicho estudio, en el que participaron 14 hospitales españoles, se incluyeron 514 mujeres mayores de 45 años con san-grado uterino anormal a las que se tomaron muestras de aspirado endometrial para estudio anatomopatológico y realización de análisis molecular (extracción de ARN y qRT-PCR).

El diagnóstico molecular se realizó sobre muestras de 372 pacientes, siendo el resto rechazadas por muestras

Tabla II. Expresión diferencial de los biomarcadores en aspirados de carcinoma endometrial y en controles sanos (9)

Gene Mean RQ SEM p valueGlobal tumor vs. normal Initial-stage tumor vs. normal

AUROC Sensitivity (%) Specificity (%) AUROC Sensitivity (%) Specificity (%)

ACAA1 1,47 0,48 < 0,0001 0,78 88,46 66,67 0,82 91,67 66,67

AP1M2 1,69 0,42 < 0,0001 0,83 76,92 75,00 0,80 100,00 54,17

CGN 2,35 1,31 < 0,0001 0,85 76,92 87,50 0,78 66,67 87,50

DDR1 0,25 0,20 0,002 0,74 92,31 70,83 0,73 91,67 66,67

EPS8L2 1,52 0,53 0,0167 0,84 80,77 79,17 0,83 100,00 62,50

RASSF7 0,41 0,29 < 0,0001 0,81 76,92 87,50 0,80 75,00 87,50

TJP3 1,65 0,56 0,0016 0,81 80,77 79,17 0,77 75,00 83,33

PPFIBP2 1,69 0,66 < 0,0001 0,80 92,31 62,50 0,82 91,67 70,83

PPP1R16A 1,34 0,49 < 0,0001 0,82 73,08 83,33 0,76 75,00 75,00

IKBKE 2,88 1,62 < 0,0001 0,90 92,31 75,00 0,91 91,67 75,00

FASTKD1 1,54 0,50 0,0002 0,83 63,23 87,50 0,84 75,00 58,33

GMIP 2,00 0,65 < 0,0001 0,85 84,62 79,17 0,83 91,67 66,67

P2RX4 1,56 0,38 < 0,0001 0,80 100,00 58,33 0,77 100,00 58,33

PHKG2 1,54 0,73 0,0094 0,86 92,31 70,83 0,78 83,33 70,83

SIRT6 1,92 0,79 < 0,0001 0,84 73,08 95,83 0,75 58,33 95,83

RNF183 1,85 0,77 0,0001 0,88 76,92 95,83 0,92 83,33 95,83

P4HB 3,65 2,37 < 0,0001 0,95 100,00 87,50 0,94 100,00 87,50

SOCS2 1,61 0,55 < 0,0001 0,93 96,15 75,00 0,93 100,00 75,00

EFEMP2 0,27 0,18 < 0,0001 0,88 80,77 87,50 0,94 91,67 87,50

DCN 2,09 0,93 < 0,0001 0,81 92,31 70,83 0,80 91,67 62,50



insuficientes (< 0,5 μg de ARN total extraído) o inadecua-da para el análisis. El diagnóstico clínico final se realizó mediante biopsias por aspiración, histeroscopia o piezas de histerectomía. En los siguientes diagramas se puede ver la distribución de las muestras diagnosticadas en las poblaciones indicadas (Fig. 4). Como se puede observar se mantiene la misma distribución en los dos grupos de estudio, por lo que el paso de 514 mujeres a 372 mues-tras no supuso una pérdida de calidad metodológica del estudio ni un sesgo en el mismo.

El objetivo principal del estudio fue evaluar el rendi-miento de los algoritmos de diagnóstico molecular de cáncer de endometrio sobre aspirados endometriales de pacientes con hemorragia uterina disfuncional. La variable principal fue el determinar el valor predictivo negativo. Sus resultados se compararon con los estudios anato-mopatológicos definitivos. Ambos estudios evaluaron la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos (VPP) y negativos (VPN) de 5 algoritmos diferentes for-mados por combinaciones de genes a estudio (Tabla III).

Los objetivos secundarios del estudio fueron comparar la sensibilidad, especificidad y valores predictivos del test con los del estudio anatomopatológico de las muestras de aspirado endometrial. El análisis GynEC®-DX (Algorit-mo 5) mostró una sensibilidad del 81%, especificidad del 96%, VPP del 75% y un VPN del 97%. La combinación de GynEC®-DX y el análisis anatomopatológico de la muestra endometrial obtenida por aspiración (considerando diag-nóstico de cáncer de endometrio cuando al menos una de las pruebas es positiva) permitió aumentar la sensibilidad al 91%, igualando a la de la histeroscopia, la especificidad al 97%, el VPP al 79% y el VPN hasta un 99% (Tabla IV).

En la comparación directa de pacientes (n = 99) con resultados en las 4 técnicas (ecografía, histología sobre aspirado, GynEC®-DX y histeroscopia), GynEC®-DX pre-senta una sensibilidad y VPN del 100%, superiores a los de la histeroscopia (92% y 98,6%, respectivamente) (5) (Tabla V).

El siguiente diagrama resume los estudios que han lle-vado a la elaboración del test de diagnóstico molecular GynEC®-DX (Fig. 5).

Así pues, GynEC®-DX es un test diagnóstico molecular dotado de una alta sensibilidad y especificidad, pudiéndo-se equiparar en este sentido a otras técnicas diagnósticas

Figura 4. Distribución de las muestras diagnosticadas en las poblacio-nes indicadas (10).

Tabla III. Evaluación de 5 algoritmos diagnósticos (10)

Algorithm 1 Algorithm 2 Algorithm 3 Algorithm 4 Algorithm 5

Percent (95% CI)

Case-control study (71 patients)

Sensitivity 100 (82-100) 100 (82-100) 100 (81-100) 100 (81-100) 100 (81-100)

Specificity 92 (79-97) 62 (47-76) 98 (88-100) 91 (78-97) 98 (87-100)

Positive predictive value 85 (65-95) 56 (40-71) 95 (75-100) 84 (63-95) 95 (75-100)

Negative predictive value 100 (90-100) 100 (86-100) 100 (91-100) 100 (90-100) 100 (90-100)

Validation study (372 patients)

Sensitivity 79 (64-89) 83 (69-92) 62 (46-75) 64 (48-77) 81 (66-90)

Specificity 93 (90-96) 92 (88-94) 95 (92-97) 93 (89-95) 96 (93-98)

Positive predictive value 63 (49-75) 59 (46-71) 63 (47-76) 57 (42-70) 75 (60-85)

Negative predictive value 97 (94-98) 97 (95-99) 94 (91-97) 95 (91-97) 97 (95-99)



Figura 5. Fases de desarrollo del test de diagnóstico molecular GynEC®- DX (10).

Tabla IV. Evaluación de diagnósticos ecográfico, histológico y molecular (10)

Sample typeTest method

Aspirate fluid Biopsy guided by hysteroscopy

HistologyEcography > 4 mm Histology Algorithm 5 Histology and/or Algorithm 5

Histology and Algorithm 5

Number of patients (n) 488 392 372 477 287 200

Variables percent Percent (95% CI)

Sensitivity 93 (82-98) 85 (72-93) 81 (68-90) 91 (80-97) 98 (86-100) 91 (69-98)

Specificity 26 (22-30) 99 (98-100) 96 (93-98) 97 (94-98) 98 (95-99) 100 (97-100)

Positive predictive value 14 (11-18) 98 (87-100) 75 (60-85) 79 (67-88) 89 (75-96) 100 (80-100)

Negative predictive value 97 (91-99) 98 (95-99) 97 (95-99) 99 (97-100) 100 (97-100) 99 (96-100)

Tabla V. Valores diagnósticos de las principales técnicas de cribado en cáncer endometrial

Fluido aspirado

Ecografía Histología GynEC®-DX Histeroscopia

Método diagnóstico > 3 mm

Número de pacientes (n) 99 99 99 99

Sensibilidad 100 67 100 92

Especificidad 10,6 100 96,6 100

Valor predictivo negativo 100 95,6 100 98,6

Fuente: Pérez-Sánchez C et al. International Journal of Cancer 2013;133(10):2383-91 (10). Elaboración: propia.

tradicionales, con la ventaja de una mayor comodidad y seguridad para la paciente al ser menos invasiva.

Aplicabilidad de GynEC®-DX a la práctica clínica habitual

GynEC®-DX permite discriminar con alta eficiencia pacientes sin cáncer dentro de una población con sospe-cha de cáncer de endometrio, identificando a las pacien-tes que no padecen cáncer de endometrio y reservando la aplicación de técnicas diagnósticas más invasivas y econó-micamente costosas únicamente a aquellas pacientes con

una elevada probabilidad de padecerlo. De esta manera, la utilización de GynEC®-DX permitirá:

– Reducir el número de pruebas diagnósticas a realizar, llegando al diagnóstico por métodos menos invasivos y menos costosos.

– Reducir las molestias en las pacientes y la ansiedad asociada a la incertidumbre en procesos diagnósticos muy largos.

Respecto a los tres factores determinantes para el resul-tado de las pruebas basadas en la clasificación histológica (tiempo, localización y observador) descritos anteriormen-te, GynEC®-DX se comporta de la siguiente manera:

– Respecto al tiempo nos ofrece un diagnóstico más precoz, ya que no depende de que se produzcan los cambios morfológicos a nivel celular, sino de cambios de expresión génica de una combinación de cinco biomarcadores.

– Acerca de la localización, GynEC®-DX no depende de cómo se haya dirigido la toma de muestra, ya que es suficiente con la obtención de una mínima cantidad de exudado endometrial por cánula de Cornier (que contendrá una pequeña cantidad de células tumora-les descamadas, si existiera un carcinoma de endo-metrial), siendo representativo de todo el epitelio endometrial.



– Finalmente, respecto al observador, no depende de la variabilidad en la interpretación del clínico, sino del resultado de un algoritmo matemático, científi-camente validado, para descartar el diagnóstico de cáncer endometrial.

Tal es así que los actuales métodos diagnósticos como el análisis anatomopatológico sobre aspirado endome-trial o biopsia guiada por histeroscopia no poseen una sensibilidad del 100% ni están exentos de potenciales complicaciones para las pacientes. El diagnóstico ana-tomopatológico es en ocasiones difícil y poco reprodu-cible, especialmente en el diagnóstico diferencial entre neoplasia intraepitelial endometrial y carcioma endo-metrioide bien diferenciado, tipos histológicos poco fre-cuentes, e incluso entre tumores de bajo y alto grado. Además, la tasa de muestras insuficientes del aspirado endometrial alcanza un 30% y la tasa global de fracaso en la obtención de un diagnóstico puede superar el 40%. Un estudio multicéntrico reciente liderado por la Fun-dación Jiménez Díaz (Madrid) ha evaluado el papel del test molecular GynEC®-DX en el diagnóstico de cáncer de endometrio sobre muestras de aspirado endometrial en las que el patólogo no pudo obtener un diagnóstico mediante análisis histológico (11). El estudio concluyó que GynEC®-DX permite conseguir un resultado deter-minante en el 88,9% de las muestras. Además de que la cantidad de muestra precisada es menor que la que requiere un diagnóstico histológico, el alto valor pre-dictivo negativo de GynEC®-DX permite evitar métodos diagnósticos invasivos en gran cantidad de pacientes y supone un ahorro para el sistema sanitario público.

PERFILES DE CÁNCER ENDOMETRIAL CON ESPECIAL INTERÉS EN EL USO DE GYNEC®-DX

El objetivo de esta revisión es el de analizar el papel que una prueba diagnóstica basada en el diagnóstico biomo-lecular de una combinación de biomarcadores asociados a un algoritmo matemático puede tener en el diagnóstico precoz y manejo de las mujeres con sospecha de poder presentar un cáncer de endometrio.

Para este análisis hemos definido 5 perfiles de mujeres con sintomatología sospechosa de cáncer endometrial y, por ello, consideradas un grupo de alto riesgo con altas tasas de prevalencia, cuyo análisis génico por biomarcado-res puede suponer una importante ventaja en la detección temprana de esta patología (Fig. 6):

– Paciente con hemorragia uterina de repetición (peri o postmenopáusica).

– Paciente con línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico.

– Paciente con pólipos endometriales (con o sin sinto-matología asociada).

– Paciente con hiperplasia simple o compleja (con o sin atipias).

– Paciente con síndrome de Lynch.

Figura 6. Datos de prevalencia de los principales perfiles de cáncer endometrial en España. Fuente y elaboración: propias.

1. PACIENTE CON HEMORRAGIA UTERINA DE REPETICIÓN EN PERI O POSTMENOPAUSIA

Definición

Cualquier patrón de sangrado que difiera del habitual de menstruación se considera en ginecología como una hemorragia uterina anormal (HUA). El sangrado uterino anormal cobra una especial importancia durante la peri y postmenopausia, al tratarse de un periodo con gran-des alteraciones hormonales y donde la aparición de hemorragias uterinas anormales pueden ser indicativas de diversas patologías: endometrio atrófico, proliferación del endometrio, cáncer de endometrio, cáncer de cérvix, etc. (13,14).

Clasificación

El concepto de hemorragia uterina anormal puede eng-lobar tanto alteraciones en el patrón de sangrado durante la menstruación, como sangrados intercíclicos anormales, o en periodos de ausencia de sangrado (premenarquia o postmenopausia) (15-18).

En función de la etiología de la HUA, en la práctica clí-nica, se han dividido en:

– Hemorragias uterinas anormales de causa orgánica: relacionadas con alteraciones orgánicas del útero o del endometrio, siendo causa de hasta el 25% de las HUA. Su diagnóstico suele realizarse mediante una ecografía transvaginal, requiriendo en ocasiones la



práctica de pruebas complementarias, como biopsia endometrial por aspirado, para excluir malignidad. Este tipo de hemorragias tienen diversos agentes cau-sales, pudiendo localizarse a nivel del endometrio, miometrio o cuello uterino.

– Hemorragias uterinas anormales de causa disfuncio-nal: representa el 75% de todas las HUA y general-mente son atribuidas a trastornos hormonales que afectan al control del sistema reproductor por parte del hipotálamo y la glándula hipófisis. La fisiopatolo-gía de este tipo de sangrados anormales incluye la anovulación y suele aparecer principalmente duran-te la etapa fértil de la paciente, aunque en ocasio-nes puede detectarse en las primeras etapas de la menopausia por la presencia de actividad hormonal residual.

Esta clasificación, aunque actualmente se sigue usando en ocasiones en la práctica clínica, ha sido modificada el 2011 por el grupo de trabajo de trastornos menstruales (FMDG) de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO). En esta clasificación se establecen nue-ve categorías básicas ordenadas de acuerdo al acrónimo PALM-COEIN: pólipos, adenomiosis, leiomioma, maligni-dad e hiperplasia, coagulopatía, trastornos ovulatorios, trastornos endometriales, causas iatrogénicas y no clasi-ficadas. En general, los componentes del grupo PALM son afecciones estructurales, medibles con técnicas de imagen o de histopatología, mientras el grupo COEIN está relacio-nado con afecciones no estructurales (18,19).

Las subcategorías del sistema PALM-COEIN no son excluyentes entre sí, de forma que cualquier paciente podría tener una o varias afecciones que pueden causar o contribuir a las molestias del sangrado uterino anormal y que las afecciones definibles como la adenomiosis, los leiomiomas y los pólipos endocervicales o endometriales frecuentemente pueden ser asintomáticas y, por tanto, no contribuir con los síntomas de manifestación (18-20).

Como se ha indicado anteriormente, y aunque todos los sangrados que cursen con anormalidad deben ser eva-luados por el ginecólogo, la aparición de sangrados en periodos fuera de la época fértil de la mujer es de especial importancia, ya que pueden ser indicativos de procesos malignos. En el caso de la postmenopausia es conveniente realizar un control más estrecho debido a las alteraciones hormonales que rodean a esta etapa (13).

Epidemiología

Determinar la epidemiología de las hemorragias uteri-nas de repetición es complicado debido al alto número de patologías potenciales que se encuentran englobadas dentro de esta entidad. Aunque no existen datos oficiales respecto a la incidencia de este tipo de hemorragias por este motivo, la mayoría de los estudios han establecido la

prevalencia de esta enfermedad en un 30% de la pobla-ción femenina (21). Sin embargo, esta patología es mucho más frecuente en mujeres mayores de 45 años (50% de las HUA) que en mujeres de 20 a 44 años (30% de las HUA) o las menores de 20 años (20%) (22,23). De acuerdo a estos datos y en función del censo poblacional del Insti-tuto Nacional de Estadística de 2015, en España más de 5 millones (5.654.736) de mujeres mayores de 45 años han presentado en algún momento de su vida sangrados uterinos anormales (24).

Los datos respecto a la incidencia de malignidad en la HUA son muy variables, con cifras de entre el 3,7% y el 17,9% en las mujeres mayores de 45 años (25). Más del 90% de los tumores malignos de endometrio se producen en mujeres mayores de 50 años de edad, siendo la HUA un signo presente en el 90-95% de los casos (26).

La siguiente figura 7 recoge los principales datos de epidemiología y evolución de las hemorragias uterinas anormales.

Figura 7. Datos generales de las hemorragias uterinas anormales. Fuen-te y elaboración: propias.

Diagnóstico

Cualquier HUA precisa de una evaluación ginecológica que incluya una anamnesis dirigida hacia la detección de factores de riesgo (síndrome de Lynch, exposición a estró-genos exógenos, antecedentes de cáncer de mama, etc.) (6). La exploración ginecológica asociada a una ecografía transvaginal permite detectar algunas causas orgánicas y medir el grosor endometrial como signo de sospecha de un posible cáncer de endometrio. Un grosor endome-trial inferior a 3 mm permite excluir con cierta fidelidad la presencia de un cáncer endometrial. Contrariamente, un grosor superior a 3 mm o la presencia de sintomatolo-gía persistente (aunque la detección ecográfica haya sido negativa) indica la necesidad de realización de un mues-treo histológico complementario (6,13).

En primera línea de diagnóstico histológico todas las guías recomiendan la realización de una biopsia por aspi-rado. Esta técnica es una forma sencilla y efectiva, a la



vez que poco invasiva para la paciente, de poder obte-ner una muestra de tejido endometrial para poder eva-luar al microscopio. Tiene una sensibilidad del 67% y un VPN del 95,6%, lo que permite una buena evaluación del estado endometrial. No obstante, esta técnica tiene sus limitaciones. Aproximadamente un 8% de los procesos de muestreo no logran obtener una cantidad de tejido sufi-ciente como para poder realizar un diagnóstico certero. Aun obteniendo muestra, el 13% de los casos obtiene un diagnóstico no concluyente por ausencia de representa-ción celular suficiente para evaluar el estado endometrial (7,27).

La presencia de sintomatología persistente, tanto en caso de un diagnóstico negativo como inconcluyente del aspirado endometrial, implica la realización de una biopsia dirigida mediante histeroscopia. La histeroscopia, en ese segundo escalón, se considera el patrón oro debido a su alto potencial diagnóstico (28), con una sensibilidad del 92% y un VPN del 98,6%, aunque los riesgos de las com-plicaciones de este procedimiento no son despreciables (7-12,27). Se han publicado tasas de complicaciones de un 0,3% para los procedimientos exclusivamente diagnósticos hasta un 3,7% de media entre procedimientos diagnósti-cos y quirúrgicos (29,30) (Fig. 8).

diagnosticable mediante el análisis molecular que detecte determinados biomarcadores. Estas técnicas diagnósticas podrían mejorar el diagnóstico precoz del carcinoma de endometrio. Además, podrían facilitar especialmente el diagnóstico de tipos histológicos poco frecuentes o no asociados a la presencia de un endometrio engrosado, en los que la rentabilidad diagnóstica de los métodos habi-tuales puede estar limitada.

En la actualidad existe una prueba diagnóstica que pre-senta tales características. Se trata de un test diagnóstico in vitro (GynEC®-DX), sencillo de realizar, que presenta valores iguales o incluso superiores de sensibilidad y VPN, y un menor riesgo de complicaciones.

GynEC®-DX podría interponerse en el algoritmo diag-nóstico como un paso previo a la realización de la histe-roscopia, pudiendo incluso llegar a eludir su realización gracias su alto VPN y sensibilidad. GynEC®-DX ha aporta-do suficiente evidencia científica como para realizar un diagnóstico robusto, excluyendo la presencia de cáncer en mujeres con sangrados irregulares cuya sintomatología sea persistente tras una biopsia endometrial negativa.

La posibilidad de sustituir gran parte de las histerosco-pias por la detección molecular de GynEC®-DX abre un camino de menos morbilidad y complicaciones e incluso podría resultar coste-eficiente para el sistema sanitario, disminuyendo las derivaciones hospitalarias y la reitera-ción de visitas.

2. PACIENTE CON LÍNEA ENDOMETRIAL IRREGULAR SIN DICTAMEN CLARO HISTOLÓGICO

Definición

A lo largo de la vida de la mujer el grosor de la línea endometrial sufre diversas variaciones, con el fin de ade-cuarse a un posible embarazo (31). Sin embargo, fuera del periodo menstrual la línea endometrial puede sufrir un engrosamiento atípico que no parece obedecer a nin-gún estímulo hormonal y que, en ocasiones, se encuen-tra acompañado de un sangrado uterino anormal (32). Se considera una situación de línea endometrial engrosada cuando, realizando una medida del endometrio sobre el máximo grosor endometrial, combinando la bicapa, la cubierta anterior y posterior del endometrio, nos encon-tremos con un grosor superior a 3 mm (6,33).

La aparición de engrosamiento endometrial anormal cobra una especial importancia durante la postmeno-pausia, periodo en el cual la madurez sexual de la mujer ha finalizado y en el que no debería existir ni sangrado uterino ni variaciones del grosor endometrial. Durante el primer año tras la menopausia puede aparecer un engro-samiento pasajero de la línea endometrial debido a una actividad hormonal residual, volviendo a valores inferiores a 3 mm pasado ese periodo. Durante la postmenopausia

Figura 8. Posible posicionamiento de GynEC®-DX en el diagnóstico de las mujeres con hemorragias uterinas anómalas. Fuente: Oncoguía SEGO: Cáncer de Endometrio 2016 (6). Elaboración: propia.

Aportación del diagnóstico molecular

Los cambios que sufre la célula y que llevarán a trans-formarla en una célula tumoral empezarán a producirse a nivel genómico y proteómico y, finalmente, se reflejarán en la morfología celular. En esta fase preclínica solo sería



cualquier sangrado uterino no traumático se considera anormal y se recomienda su estudio (34-36).

Las mujeres con engrosamiento endometrial y sangrado uterino anormal constituyen el grupo de pacientes con mayor riesgo de carcinoma endometrial, que se ha esti-mado de entre un 6,7 y un 9,1% (38,38).

Aunque el significado del engrosamiento endometrial en pacientes asintomáticas es más controvertido, algu-nas series han publicado tasas de hiperplasia atípica y cáncer de endometrio en pacientes postmenopáusicas asintomáticas con engrosamiento endometrial de hasta el 1% (39).

Epidemiología

La incidencia en mujeres mayores de 45 años de esta alteración es muy variable con datos entre el 3% y el 17% (32,33). Esta variabilidad es debida, principalmente, a que en ocasiones el engrosamiento endometrial cursa sin sintomatología asociada (hemorragia uterina) que pueda favorecer su detección (32). Según estos datos, en España aproximadamente 1.131.000 mujeres mayores de 45 años presentan engrosamiento endometrial irregular, con o sin sintomatología asociada (24). Aunque no exis-ten datos exactos, aproximadamente el 10% de los casos de engrosamiento endometrial son un signo precoz de cáncer endometrial (30,35), por lo cual aproximadamente 113.000 de esas mujeres son susceptibles de padecer un cáncer de endometrio (24) (Fig. 9).

partir de los 45 años, exista o no sintomatología (40), mientras que otros defienden que no existe suficien-te evidencia para recomendar el screening de cáncer de endometrio en mujeres asintomáticas, salvo en el síndrome de Lynch (41). Ciertamente, el diagnóstico basado únicamente en las pruebas de imagen tiene una validez limitada, especialmente en las mujeres asinto-máticas, haciéndose recomendable complementarlas con el diagnóstico por aspirado endometrial (42). En caso de resultado negativo y sintomatología persisten-te, la práctica clínica indica la realización de histeros-copia confirmativa (43), donde podremos descartar de forma definitiva la presencia de cáncer endometrial o, por el contrario, confirmarlo e iniciar los protocolos específicos de tratamiento (6,44).

No es despreciable el número de pacientes que pre-sentan una línea endometrial anómala y el aspirado no demuestra patología alguna o es inconcluyente, sometién-dose en muchas ocasiones a exámenes histeroscópicos innecesarios (44).


Adicionalmente a la cuestionable eficacia de la histe-roscopia en mujeres con línea endometrial irregular y que carecen de un dictamen histológico claro, cabe destacar el papel de GynEC®-DX en este perfil, con un VPN y sensi-bilidad excelentes (Fig. 10).

De forma similar a lo que ocurre con las mujeres perime-nopáusicas con HUA, las técnicas de diagnóstico basadas en el diagnóstico molecular (GynEC®-DX) pueden suponer

Figura 10. Posible posicionamiento de GynEC®-DX en el diagnóstico de mujeres con engrosamiento endometrial irregular sin dictamen histoló-gico concluyente. Fuente: Oncoguía SEGO: Cáncer de Endometrio 2016 (6). Elaboración: propia.

Figura 9. Datos generales del engrosamiento endometrial irregular sin dictamen histológico. Fuente y elaboración: propias.

Diagnóstico

Ante la presencia de sangrado endometrial anormal se recomienda la realización de una exploración ginecológica de la paciente y ecografía transvaginal para realizar una medición precisa del grosor endometrial que nos indique un riesgo de otras patologías malignas ocultas (6).

Algunos autores, y es un tema muy controvertido, recomiendan la realización de ecografías anuales a



un paso previo, en incluso una alternativa, a la realización de la histeroscopia. Esto es debido a que este tipo de prue-bas no solo presentan mayor precisión diagnóstica, sino a un perfil de seguridad y comodidad para la paciente más favorable, carente de las susceptibles complicaciones de la histeroscopia.

3. PACIENTE CON PÓLIPOS ENDOMETRIALES

Definición

Los pólipos endometriales (PE) son protusiones nodu-lares sobre el tejido endometrial cubiertos de epitelio, y con una proporción variable entre estroma, glándulas y vasos sanguíneos (45,46).

El PE tiene una fuerte relación con la aparición de hemorragias uterinas anormales, de forma que son causa de aproximadamente el 25% de este tipo de san-grado. El 68% de los PE cursan con este síntoma, ya sea en forma de metrorragia postmenopáusica, menorragia, sangrado intermenstrual y/o post-coital (46-48). Si no son evaluados y tratados adecuadamente pueden des-encadenar infertilidad en aproximadamente un 32% de los casos (47).

Epidemiología

Por lo general suelen presentarse a partir de los 20 años, aumentando con la edad hasta una incidencia máxima en la perimenopausia y postmenopausia (39,40). No existen datos concretos acerca de su incidencia, pero se conside-ra que entre el 7,8% y el 34,9% de las mujeres mayores de 20 años presentan PE (49-51). Más concretamente, la incidencia es superior en la postmenopausia (11,8%) que en la perimenopausia (5,8%) (52).

En resumen, la prevalencia a partir de los 45 años se ha estimado en un 17% (34,35). De acuerdo a esta cifra, aproximadamente 1.922.000 mujeres españolas mayores de 45 años presentaban PE en 2015 (24).

Sin embargo, la tasa de evolución a malignidad de los PE es baja, del 0,8-4,9% (41,47). El perfil de mujeres con mayor riesgo de malignidad asociada son las mujeres postmenopáusicas sintomáticas (presencia de sangrado) (48). En general se relaciona la ausencia de sintomatología con un mejor pronóstico del PE (47-53).

No obstante, el 64-88% de las mujeres premenopáu-sicas diagnosticadas de pólipos y el 56% de las postme-nopáusicas presentan sintomatología asociada (55-57) (Fig. 11). Con todo y a pesar de la baja tasa de malignidad, la práctica clínica habitual suele recomendar la exéresis de los pólipos mediante una prueba intervencionista, como la histeroscopia.

Diagnóstico

Actualmente la histeroscopia es la aproximación estándar para el diagnóstico y tratamiento de los pólipos endome-triales, pues es la única técnica que permite la visualización directa de la cavidad uterina y, a su vez, la resección del pólipo en el mismo acto quirúrgico. Sin embargo, dicha reco-mendación no es universal; recientes estudios han demos-trado que la histeroscopia pierde sensibilidad para detección de malignidad en pacientes con hiperplasias atípicas o alte-raciones endometriales, como pólipos (44,58).


En este sentido los métodos de diagnóstico moleculares han aportado un marcado avance, pues han permitido, independientemente de si los pólipos son o no sintomá-ticos, retrasar la realización de la histeroscopia, gracias a un diagnóstico fiable acerca del riesgo de malignidad.

En todo caso y ante una paciente asintomática, si des-cartamos la malignidad del pólipo mediante GynEC®-DX, podríamos proponer el control clínico periódico, sin nece-sidad de someter a la paciente a ninguna intervención más invasiva, ni siquiera a la extirpación del pólipo (Fig. 12).

En el caso de tratarse de una paciente sintomática (san-grado), GynEC®-DX descarta la malignidad con una alta fiabilidad (10), aunque es posible que no podamos evitar la práctica de una histeroscopia, con finalidad excisional, para control de los síntomas.

Por supuesto y en sentido contrario, cualquier diagnós-tico positivo con las pruebas de diagnóstico molecular (GynEC®-DX) indicaría la realización de una histeroscopia con biopsia dirigida o exéresis para confirmar histológica-mente la presencia de cáncer.

En cualquier caso, y aun no siendo evitable la práctica de la histeroscopia, el conocimiento del riesgo molecular de cáncer nos puede permitir gestionar con mayor efi-ciencia las listas de espera y la priorización de pacientes.

Figura 11. Datos generales de pólipos endometriales. Fuente y elabo-ración: propias.



4. PACIENTE CON HIPERPLASIA SIMPLE O COMPLEJA (CON O SIN ATIPIAS)

Definición

La hiperplasia endometrial es una proliferación de glán-dulas endometriales de tamaño y forma irregular, con un aumento de la razón glándula/estroma. No suele existir un patrón de crecimiento regular y puede focalizarse en zonas concretas de la mucosa endometrial (59).

Se diferencia del engrosamiento endometrial, sin dicta-men histológico, en que en este caso existen alteraciones morfológicas de las células, detectables por microscopía tras la toma de muestra histológica (60).

La hiperplasia endometrial se desarrolla habitualmente como consecuencia de una excesiva exposición a estró-genos, debida a un aporte exógeno (terapia hormonal sustitutiva) o por causas endógenas patológicas (tumores ováricos funcionales de células de la granulosa, síndrome de ovario poliquístico o tecoma ovárico) (61).

Actualmente existen distintas clasificaciones de la hiper-plasia endometrial, de acuerdo a diversos criterios anato-mopatológicos (62). Sin embargo, la forma más extendida de clasificación es la propuesta por la International Socie-ty of Gynecological Pathologist y el comité de tumores endometriales de la OMS. En función de la apariencia, aglomeración y criterios celulares en el epitelio glandular, se clasifica, arquitecturalmente como simple o compleja, y celularmente en presencia o ausencia de atipias (63,64). El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología publicó un nuevo sistema de clasificación de la patología endometrial en tres categorías: a) benigna (hiperplasia endometrial benigna, que agruparía las hiperplasias simples y com-plejas sin atipias); b) premaligna (neoplasia intraepitelial

de endometrio, que agruparía las hiperplasias con atipias, principalmente la compleja); y c) maligna (adenocarcino-ma de endometrio de tipo endometrioide bien diferencia-do). Su reproducibilidad y aproximación al pronóstico son mayores que con la clasificación en 4 grupos (65).

La hiperplasia endometrial suele detectarse principal-mente en la menarquia y en la postmenopausia. En el caso de la menarquia se ha postulado que puede deberse a desajustes hormonales propios del proceso de inicio de la madurez sexual. En el caso de la menopausia, se ha vinculado de forma directa la administración de medica-ción hormonal sustitutiva, especialmente no balanceada con gestágenos, aunque existen otros factores, como la obesidad o la diabetes, que pueden favorecer el desarrollo de este tipo de alteración (66).

Epidemiología

Se ha estimado que en torno al 7,3% de las mujeres mayores de 45 años sintomáticas presentan hiperplasia endometrial (67). Esto supone aproximadamente 825.000 mujeres en España, de acuerdo a datos del INE de 2015, diagnosticadas de esta patología (24).

El riesgo de evolución a malignidad depende principal-mente de la presencia de atipias. Algunos estudios han determinado que el riesgo de evolución a cáncer endome-trial de la hiperplasia simple es del 1% en caso de ausencia de atipias, mientras que la detección de atipias eleva el riesgo hasta el 8%. Respecto a la hiperplasia compleja, el riesgo sin atipias es del 3%, mientras que el diagnóstico de atipias asociadas indica un riesgo del 29%. En otros estudios estos datos han llegado a ser incluso superiores, alcanzando valores del 52% en la hiperplasia endometrial compleja con atipias (68-70).

Se ha determinado que el tiempo medio de evolución a carcinoma de una hiperplasia sin atipias es de aproxima-damente 13 años, mientras que si existen atipias dicha progresión se estima que podría producirse en menos de 4 años (60, 71) (Fig. 13).

Figura 13. Datos generales de la hiperplasia endometrial simple o com-pleja, con o sin atipias. Fuente y elaboración: propias.

Figura 12. Posible posicionamiento de GynEC®-DX en el diagnóstico de las mujeres con pólipos endometriales. Fuente: Oncoguía SEGO: Cáncer de Endometrio 2016 (6). Elaboración: propia.



Diagnóstico

La principal manifestación clínica de la hiperplasia endometrial es la hemorragia uterina anormal, y apro-ximadamente en un 15% de pacientes con historia de hemorragia uterina anormal se alcanza el diagnóstico de alguna forma de hiperplasia (68). Por este motivo se recomienda el control de todas las pacientes con san-grado uterino anormal, en especial si existen factores de riesgo asociados (estrógenos exógenos, menopausia, obesidad, diabetes) (66).

Una vez más, el diagnóstico de confirmación requiere de biopsia endometrial por aspirado para poder distinguir si existen alteraciones histológicas que confirmen la pre-sencia de hiperplasia endometrial, así como la tipología de dicha hiperplasia y la presencia o no de atipias (72).

Frecuentemente tras la realización y confirmación histológica de la biopsia por aspirado, la práctica clínica recomienda la realización de una histeroscopia, bien para confirmar y caracterizar el diagnóstico, bien para segui-miento de las pacientes tributarias de tratamiento médico conservador (73).


El tratamiento consensuado para la hiperplasia con presencia de atipias es la histerectomía. El límite entre la atipia y el cáncer de endometrio bien diferenciado es muy delgado, y con aparente variabilidad inter-observador entre distintos patólogos.

La importancia de la hiperplasia endometrial atípica (HEA) es que sabemos que presenta un riesgo de progre-sión a adenocarcinoma de endometrio (AE) que algunos estudios cifran en el 25-30% (74). Por ello, el tratamiento suele ser quirúrgico mediante histerectomía. Sin embar-go, también está descrito que ambas alteraciones pueden coexistir en el momento del diagnóstico (75), lo cual tiene un significado bien distinto tanto para el ginecólogo como para la paciente. Así, mientras que ante el diagnóstico de HEA puede ser suficiente una histerectomía simple, en el caso del cáncer de endometrio está recomendado realizar además una doble anexectomía e incluso la lin-fadenectomía pélvica y/o paraaórtica para estadificación en algunos casos. Esta diferencia pone de manifiesto la importancia de realizar un buen estudio preoperatorio de estas mujeres.

En estos casos, el diagnóstico molecular con GynEC®-DX podría aportar ese valor añadido, discerniendo prequirúr-gicamente los casos más susceptibles de obtener un diag-nóstico final de cáncer (Fig. 10).

Aumentar la precisión diagnóstica en las hiperplasias complejas y atípicas de endometrio mediante GynEC®-DX permitiría diagnosticar el moderado porcentaje de casos de cáncer de endometrio en esta circunstancia, disminu-

yendo en un porcentaje notable la tasa de falsos negati-vos. Al aplicar GynEC®-DX en este contexto, el diagnóstico de cáncer de endometrio en estadios precoces modifica la indicación quirúrgica de histerectomía y doble anexecto-mía, añadiendo la biopsia selectiva de ganglio centinela. Oportunidad que perderíamos si procediéramos a ciru-gía de entrada en casos de hiperplasia compleja o con atípicas, sin diagnóstico oncológico depurado mediante GynEC®-DX.

En sentido contrario, la hiperplasia sin atipia es tribu-taria de tratamiento médico y se postula el seguimiento mediante histeroscopia con biopsia dirigida. Sin duda, una vez más, las técnicas diagnósticas moleculares (GynE-C®-DX) permiten descartar la progresión a cáncer con sufi-ciente fiabilidad como para evitar la realización de una histeroscopia repetida (Fig. 14).

Por supuesto, tras diagnóstico de positividad con téc-nicas moleculares se debe recomendar la confirmación histológica, preferentemente por vía histeroscópica.

Figura 14. Posible posicionamiento de GynEC®-DX en el diagnóstico de las mujeres con hiperplasia endometrial simple o compleja, con o sin atipias. Fuente: Oncoguía SEGO: Cáncer de Endometrio 2016 (6). Elaboración: propia.

5. PACIENTE CON SÍNDROME DE LYNCH

Definición

El síndrome de Lynch es una alteración genética here-ditaria fuertemente ligada al desarrollo precoz de cáncer colorrectal, por lo que también recibe el nombre de cán-cer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP). Tam-bién se ha detectado muy comúnmente en el desarrollo de otros carcinomas, como el de endometrio (76).

No se ha definido de forma exacta las mutaciones de qué genes estarían vinculados con el riesgo de desa-rrollo de carcinomas en pacientes diagnosticados de síndrome de Lynch. Tradicionalmente se han identifica-



do alteraciones en los genes reparadores de errores de replicación del DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 y EPCAM) e inestabilidad de microsatélites (76), no obs-tante recientes estudios han vinculado la mutación de otros genes con el desarrollo de cáncer endometrial (CHEK2, APC, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, NBN, PTEN y RAD51C) (77).

La prevalencia de este síndrome no ha sido totalmente definida, pues se trata de un síndrome que únicamente se manifiesta a través de los carcinomas que produce, per-maneciendo latente y silente de forma habitual. Diversos estudios han establecido una prevalencia en EE. UU. de 1 por cada 370 ciudadanos (78). Debido a la ausencia de factores geográficos, de raza o etnia ligados a la incidencia de este síndrome, podría considerarse este dato extra-polable a otros países (79). De acuerdo a estos datos, en España existirían aproximadamente 53.800 mujeres con síndrome de Lynch, según los datos poblaciones del INE correspondientes al año 2015 (24).

Como hemos indicado, el síndrome de Lynch tiene un fuerte componente genético. Tal es así que el diagnóstico de este síndrome en una persona aumenta en un 50% el riesgo de detección en un familiar directo (padres, hijos o hermanos).

Diagnóstico

Se considera que entre un 3 y un 5% de los cánceres de endometrio se encuentran relacionados con la detección síndrome de Lynch (79). Además se ha podido determinar que el diagnóstico de síndrome de Lynch eleva el riesgo de desarrollo de cáncer endometrial en un 25-60% a los 48-62 años, cuando el riesgo en la población general es de un 1,5% (80). El riesgo aumenta con la edad de la paciente, llegando al 15-30% a los 70 años (78). Una vez diagnosticado el cáncer endometrial, existe un 25% de riesgo de desarrollo de un segundo tumor en los próxi-mos 10 años, y asciende hasta un 50% en el transcurso de 15 años (81).

La práctica clínica respecto a la prevención del cáncer endometrial en pacientes diagnosticadas de síndrome de Lynch depende principalmente de la edad de diagnóstico de la paciente y del deseo genésico. En caso de que la paciente se encuentre en la menopausia o no exista un deseo genésico se considera recomendable la resección quirúrgica del útero para evitar el desarrollo de carcino-mas. Por el contrario, si la paciente se encuentra en edad fértil y existe un deseo genésico, la histerectomía no es una opción y la recomendación es realizar control perió-dico cada 1-2 años, desde los 25 años aproximadamente hasta la menopausia. Estos controles incluyen la explo-ración ginecológica con ecografía transvaginal, así como histeroscopia con biopsias, repetidamente a lo largo del tiempo (6) (Fig. 15).


Justamente este grupo de pacientes de alto riesgo de cáncer que van a requerir de la práctica repetida y perió-dica de histeroscopia podrían beneficiarse en extremo del uso de nuevas técnicas diagnósticas basadas en el diagnóstico molecular. La negatividad de GynEC®-DX con alto VPN descarta la presencia de cáncer de endometrio e incluso podría evitar la práctica de técnicas más invasivas como la histeroscopia.

Quizá en un futuro, la combinación de aspirado con cánula de Cornier y GynEC®-DX se convierta en un están-dar cómodo, fiable y seguro que permita incluso retrasar la necesidad de realización de la histerectomía, por qué no, de forma indefinida (Fig. 16).

Figura 16. Posible posicionamiento de GynEC®-DX en el diagnóstico de las mujeres con síndrome de Lynch. Fuente: Oncoguía SEGO: Cáncer de Endometrio 2016 (6). Elaboración: propia.

Figura 15. Datos generales del síndrome de Lynch. Fuente y elabora-ción: propias.

REFLEXIÓN FINAL

El avance de la biología molecular en el ámbito del diagnóstico del cáncer endometrial ha permitido abrir una nueva línea de práctica clínica, aportando una técni-



ca sensible y con buenos valores predictivos, además de cómoda y segura para las pacientes.

Aunque en la actualidad ninguna guía de práctica clí-nica ha incorporado, explícitamente, a sus algoritmos de diagnóstico este tipo de pruebas, es innegable su utilidad, sobretodo en determinados perfiles de pacientes de alto riesgo de presentar cáncer de endometrio.

No se trata de competir ni relegar a los estándares de diagnóstico, centrados en la biopsia aspirativa o median-te histeroscopia, sino de complementar su precisión. De hecho, algunas guías clínicas, como la Oncoguía de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) (6), ya han comenzado a postular estas pruebas como posibles complementos y alternativas a técnicas más invasivas como la histeroscopia, fundamentados en un excelente VPN y menor tasa de posibles complicaciones inherentes.

En el presente trabajo se han presentado cinco perfiles de mujeres con sintomatología de alto riesgo de cáncer endometrial donde la aplicación de GynEC®-DX, basado en la expresión génica de biomarcadores, en combinación con el análisis de la biopsia por aspirado, presenta un alto valor predictivo negativo, con un mejor perfil de seguri-dad y comodidad para la paciente incluso superior al de la histeroscopia. GynEC®-DX abre un camino de menos morbilidad y complicaciones e incluso podría resultar cos-te-eficiente para el sistema sanitario, disminuyendo las derivaciones hospitalarias y la reiteración de visitas.

La aplicabilidad de este test puede mejorar la precisión diagnóstica de las pruebas convencionales de biopsia por aspirado o dirigida por histeroscopia, minimizando la posibilidad de resultados no concluyentes y aporta una información de alto valor en determinados perfiles clí-nicos, que refuerza la confianza en la toma de decisión terapéutica y en el proceso de despistaje del CE (Fig. 17).

Confiamos que en un futuro próximo se desarrollarán estudios específicos en cada uno de estos perfiles que

permitan demostrar de forma explícita y comparativa, la dimensión exacta de la aportación del diagnóstico mole-cular en este cambio de paradigma.

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Figura 17. Características de GynEC®-DX y perfiles de acción de la prue-ba. Fuente y elaboración: propias.



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del transportista y en origen se recoge y se envía

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Los resultados se envían por correo electrónico en 5 días

hábiles desde la recogida de la muestra en el centro.

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Flujo de trabajo

Tubo de recogida de muestra con 1 ml de solución preservante RNARetain® 1

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Solicitud de análisis 1

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Perfiles1

Diagnóstico molecular del cáncer de endometrio. Prog Obstet Ginecol. 2017; 60 (Supl. 2):1-18.

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30años

80años

50años

Peri-menopausiaPost-menopausia

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