diabetes tipo 2: mejoría en el control del riesgo...

Diabetes tipo 2: Mejoría en el control del riesgo vascular con agonistas del receptor de GLP-1 Johan H. Jendle, MD, PhD

Financiado con una subvención de formación independiente

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Diabetes tipo 2: Mejoría en el control del riesgo vascular con agonistas del receptor de GLP-1


Público al que va dirigido Esta actividad pedagógica va dirigida a profesionales de la salud de todo en mundo, con la excepción de los profesionales de la salud de EE. UU. Esta actividad va dirigida a diabetólogos, endocrinólogos, internistas, cardiólogos, médicos de atención primaria y otros profesionales de la salud implicados en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2.

ObjetivoEl objetivo de esta actividad es realizar un amplio análisis de los últimos hallazgos clínicos y avances terapéuticos relacionados con el uso de agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2.

Objetivos pedagógicosAl finalizar esta actividad, los participantes deberían poder:

• Reconocerelaumentodelriesgocardiovascularenpacientescondiabetestipo2,mediantelacorrectaidentificacióndelos factores de riesgo cardiovascular y examinar los mecanismos implicados en la patogenia de las complicaciones macrovasculares de la diabetes tipo 2.

• Describirlaimportanciadeunestrictocontroldelaglucemiajuntoconeltratamientodelriesgocardiovascularasociado para prevenir o retrasar las complicaciones cardiovasculares, y evaluar los datos clínicos de los agonistas de GLP-1 para comprender su papel en este escenario.

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Para obtener asistencia técnica, póngase en contacto con [email protected]

Autores y conflictos de interesesEXPERTOJohan H. Jendle, MD, PhD

Profesoradjunto,UniversidaddeÖrebro,Örebro,Suecia;Consultorsenior,CentrodeEndocrinologíayDiabetes, Hospital Central de Karlstad, Karlstad, Suecia Conflictodeintereses:JohanH.Jendle,MD,PhD,declaralossiguientesvínculoseconómicosrelevantes: Ha colaborado como asesor o consultor con: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly an Company; Medtronic, Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc. Ha colaborado como ponente o miembro del panel de conferenciantes de: Novo Nordisk; Pfizer Inc.

ElDr.Jendlenotieneintencióndehablardelusoenindicacionesnoautorizadasdefármacos,dispositivosmecánicos,tratamien-tos biológicos o diagnósticos autorizados por la Agencia europea del medicamento.

ElDr.Jendlenotieneintencióndehablardelusoenfasedeinvestigacióndefármacos,dispositivosmecánicos,tratamientosbiológicos o diagnósticos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.


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EDITORThomasRohban,MD

Directorcientífico,WebMDGlobal,LLC

Conflictodeintereses:ThomasRohban,MD,PhDdeclaralossiguientesvínculoseconómicosrelevantes:Ha colaborado como consultor con: Abbott Laboratories; BioAlliance; Celgene Corporation; Ethypharm; Ipsen; LFB Biomédicaments; Novo Nordisk; Novartis Pharmaceuticals Corporation; y Sanofi-Aventis.

AnneM.Sendaydiego,PharmD

Directorcientífico,WebMDGlobal,LLC

Conflictodeintereses:AnneM.Sendaydiego,PharmDnohadeclaradovínculoseconómicosrelevantes.

REVISOR DEL CONTENIDONafeezZawahir,MDDirectorclínicoCME

NafeezZawahir,MDnohadeclaradovínculoseconómicosrelevantes.

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Está demostrado que la diabetes es un factor de riesgo independiente de las complicaciones microvasculares y macrovasculares.[1]Lamayoríadepacientescondiabetesmellitustipo2(DM2)correnunelevadoriesgodefuturosepisodioscardiovasculares,aproximadamente el doble que las personas sin diabetes.[2]Las complicaciones cardiovasculares son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con la diabetes. Se sabe desde hace años que la glucemia basal, medida como la glucosaplasmáticaenayunas(GPA)ohemoglobinaglucosilada(HbA1c)ylasfluctuacionesdelaglucemia,predicefuturosepisodios cardiovasculares y que esta relación se extiende al ámbito glucémico no diabético.[3-5]La hiperglucemia contribuye de manerasignificativaalaaparicióndeenfermedadescardiovasculares(ECV)ydecomplicacionesmicrovasculares.Elcontroldela glucemia, uno de los pilares del tratamiento de la diabetes, tiene como objetivo reducir y estabilizar los niveles de HbA1c sin provocar hipoglucemia.[6,7]

VariosestudiosdereferenciahanconfirmadolaeficaciadelcontrolglucémicoeneltratamientodelaDM2.[6,8]Se ha demostrado que el control glucémico reduce el riesgo de episodios cardiovasculares mayores pero aumenta el riesgo de hipoglucemia grave.[9-12] Sin embargo, a pesar de que el control de la glucemia es esencial para el tratamiento de la diabetes, el control de otros factores de riesgo de ECV y complicaciones microvasculares también resulta crucial. Una declaración de 2012 respecto al control glucémico de la American Diabetes Association(ADA)ylaAsociaciónEuropeaparaelEstudiodelaDiabetes(EASD,porsussiglaseninglés)recalcólanecesidaddeindividualizarlosobjetivosglucémicosdecadapacientedentrodeunmarcomultifactorialdereducción de los riesgos. La causa está en el aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad por motivos cardiovasculares entre pacientesconDM2.Untratamientoprecozeintensivodelosfactoresderiesgocardiovascular(p.ej.,hipertensión,dislipidemia,tabaquismo)puedetenercomoresultadomayoresbeneficiosqueelcontrolglucémicoporsí solo.[7,13]

Los resultados positivos de varios estudios clínicos recientes corroboran la necesidad de adoptar un enfoque más intensivo para reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares por diabetes. Un control estricto de la tensión arterial, así como el tratamientoconfármacoshipolipemiantes(comolasestatinas),handemostradosuimportantecontribuciónalareduccióndelriesgodeECVenpacientesconDM2ysehanconvertidoenlostratamientosdereferenciadelriesgodeECVdeestospacientes,junto con la administración de antiagregantes plaquetarios y los programas para cambiar hábitos de vida como adelgazar o dejar de fumar.[1]

En2011,secalculóqueelnúmerodepersonascondiabetes(tipo1ytipo2)erade366millonesyqueotros280millonescorríanel riesgo de desarrollarla. Se calcula que, hacia el año 2030, estas cifras aumentarán a 552 millones de personas con diabetes y 398 millones de personas en riesgo.[14]El control de la epidemia de diabetes exige un enfoque global de prevención y gestión que se centre en la hiperglucemia y los factores de riesgo cardiovascular. El cambio de hábitos, como dejar de fumar y aumentar la actividad física, es de vital importancia en la reducción del riesgo de ECV.[13]Encontrar modos de prevención y tratamiento de lascomplicacionescardiovascularesenpacientesconDM2constituyeunaimportantelíneadeinvestigación.Unavancecrucialrealizadoenlosúltimosañoshasidolaaparicióndetratamientosbasadosenelefectoincretina,losinhibidoresdelaDPP-4ylos agonistas del receptor de GLP-1 que reducen eficazmente la HbA1c y los niveles de GPA sin inducir a la hipoglucemia. Estos tratamientos también conllevan pérdida de peso o no afectan al peso y han demostrado su efecto, pequeño pero beneficioso, en la tensión arterial y los valores lipídicos, así como su posible acción cardioprotectora.[15]

Factores que contribuyen al aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con DM2 En las enfermedades macrovasculares, el principal mecanismo patológico es la ateroesclerosis, que conlleva la estenosis de las paredes arteriales.[16] La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica que se origina en el endotelio como respuesta a una lesión de las paredes arteriales en el sistema vascular periférico o coronario. Se desarrolla a través de las interacciones entre lipoproteínas modificadas, macrófagos y elementos de la pared arterial.[16,17]LaasociaciónentreDM2ylaformacióndeunaplacaateroescleróticaesmuyestrecha,apesardequelosmecanismosconcretosatravésdelosquelaDM2aumentaelriesgodeplacano están completamente definidos.[16]

Numerosos mecanismos contribuyen a la aceleración de la ateroesclerosis y al aumento de riesgo cardiovascular en pacientes con DM2.[18] LaDM2eselresultadodelasinteraccionesentrevariasanomalíasmetabólicas,especialmentelaresistenciaalainsulinade los músculos y el hígado y el progresivo fallo de las células beta.[19] LaDM2sueleaparecerenelcontextodeunsíndromemetabólico, aunque no siempre es así.[16,20] Los pacientes suelen presentar obesidad abdominal, hipertensión, GPA elevada, hiperlipidemia, anomalías en las vías inflamatorias y de coagulación y comorbilidades como la nefropatía crónica. Las estrategias detratamientodelaDM2debencentrarseenlosfactoresderiesgomodificables,queincluyenelsíndromemetabólico.[19]


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Los datos experimentales indican que la hiperglucemia posprandial podría conllevar complicaciones vasculares por los elevados niveles de glucosa, lo cual comportaría la producción de productos de glucación avanzada y un aumento del estrés oxidativo que desencadenaría una inflamación. El óxido nítrico es un potente dilatador de la pared endotelial y la disminución de su actividad asociada al estrés oxidativo puede conllevar un aumento de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la agregación y activi-dad plaquetarias.[18,21,22] Esto, a su vez, puede acelerar el desarrollo de ateroesclerosis. Se ha demostrado que las concentraciones elevadas de glucosa estimulan la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares que están implicadas en la ateroesclerosis.[18,23]

La disfunción endotelial y el aumento del estrés oxidativo, que parecen tener un importante papel en el desarrollo de la ateroesclerosis,[22] seasocianalaDM2yestántambiénestrechamenteligadasalaresistenciaalainsulina.[23-25]

LahiperlipidemiaylaobesidadabdominalenpacientesconDM2sehanatribuidoalaresistenciaalainsulina.[26]Las alteraciones en el número y el tamaño de partículas lipoproteínicas se ha vinculado a un aumento del riesgo de ECV.[26]Los niveles elevados de triglicéridos(TG)yladisminucióndelcolesteroldealtadensidadconstituyenladislipidemiamáscomúnenpacientesconDM2,también conocida como dislipidemia diabética.[24]EnpacientesconDM2,elaumentodetejidoadiposovisceralseasociaconunperfil lipoproteíco que aumenta el riesgo de ateroesclerosis y ECV.[27]Un estudio de 2007 notificó un aumento del 2% en el riesgo relativo de un episodio cardiovascular por un aumento de 1 cm en la circunferencia de la cintura.[28,29]

LahipertensiónescomúnenlospacientesconDM2ypuedeserunaconsecuenciadelaresistenciaalainsulinaylahiperinsulinemia.[25]ContribuyealapatogeniadelasenfermedadesvascularesenpacientesconDM2,juntoconlahiperlipidemia,la trombosis y la ateroesclerosis acelerada. Es probable que la disfunción endotelial también esté implicada en cada una de estas alteraciones vasculares.[24]

Asimismo, los pacientes con diabetes que son fumadores sufren un mayor riesgo de ECV y se ha observado que dejar de fumar reduce significativamente dicho riesgo. No obstante, no se ha encontrado ninguna diferencia en el riesgo cardiovascular entre fumadores con o sin diabetes.[30]

LosfactoresquecontribuyenalriesgocardiometabólicoenpacientesconDM2semuestranenlaFigura1.

Figura 1.RiesgocardiometabólicoenpacientesconDM2.

TA = presión arterial; ECV = enfermedad cardiovascular; LDL = lipoproteína de baja densidad; ApoB = apolipoproteína; HDL = lipoproteína de alta densidad; TG = triglicéridosAdaptación de: American Diabetes Association(ADA).DOC News.2006;3(7):1-19.[31]

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Control de la hiperglucemia y su efecto en las ECV en la DM2 Pruebas de la eficacia del control glucémicoElgrupoUKPDS(UK Prospective Diabetes Study)demostrólaexistenciadeunarelacióndirectaentrelahiperglucemiaylascompli-cacionesmicrovascularesymacrovascularesenpacientesconDM2alolargodeltiempoydeterminóquelasdisminucionesdelosnivelesdeHbA1cestabanvinculadasaladisminucióndelriesgodeinfartodemiocardio(IM).Noobstante,elcontrolglucémicotuvo un efecto mayor en las complicaciones microvasculares que en las macrovasculares.[6,8,32] Un estudio de seguimiento del grupoUKPDSdemostróquelareduccióndelriesgodecomplicacionesmicrovascularesymacrovascularesasociadoalcontrolestrictodelaglucemiaenpacientesconDM2puedeextendersemásalládelperíodo de tiempo específico de dicho control intensivo. Conocido como el efecto legado, este fenómeno subraya la importancia de alcanzar los objetivos glucémicos a la mayor brevedad posible, y no esperar a que aparezcan complicaciones,[33] locualtienesusconsecuenciaseneltratamientodelaDM2enlospacientesmásjóvenes.ConunaincidenciadeDM2enaumentoentrelagentejoven,estapoblaciónserálaqueprobable-mente se vea más beneficiada por el efecto legado de un control glucémico precoz, ya que conllevará una disminución del riesgo de futuros episodios cardiovasculares.

Másrecientemente,elestudioADVANCE(Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Con-trolled Evaluation)determinóquecuandouncontrolintensivodelaglucemiareducíalosnivelesdeA1cenun6,5%,seproducíauna disminución de un 10% en las variables combinadas de episodios microvasculares y macrovasculares mayores. Sin embargo, esta disminución se debió principalmente a la reducción relativa del 21% en el riesgo de nefropatía. Los autores concluyeron que el control intensivo no tenía un efecto significativo en el riesgo de episodios macrovasculares, aunque sí sugirieron que una disminución del 0,7% en HbA1c podría reducir la tasa de dichos episodios en un 16,7%.[34]

EnelensayoACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),[35] cada aumento del 1% del nivel de HbA1c se asoció a unaumentodeun20%enlamortalidadglobal(porcualquiercausa).Sinembargo,elestudiosedioporfinalizadodebidoalapreocupación por las elevadas tasas de mortalidad asociadas al control intensivo de la glucemia. Un estudio de seguimiento llegó a la conclusión de que los factores asociados a niveles elevados y persistentes de HbA1c, y no los niveles bajos de HbA1c por sí mismos, contribuían probablemente al aumento del riesgo de mortalidad asociado al control glucémico intensivo.[36]

ElestudioVADT(Veterans Affairs Diabetes Trial)determinóqueelcontrolintensivodelaglucemiaenpacientesconDM2conuncontrol deficiente no tuvo un efecto significativo en el índice de episodios cardiovasculares mayores, fallecimientos o complicacio-nes microvasculares, con la excepción de la evolución de la albuminuria.[37]Noobstante,esposibleque,enpacientesconDM2conuna menor duración de la enfermedad y sin una ateroesclerosis definida, el control glucémico intensivo pueda conllevar benefi-cios cardiovasculares.[38]

Varios análisis y metaanálisis de amplios estudios de mortalidad-morbilidad recientes han llegado a la conclusión de que, a pesar de que un control intensivo de la glucemia no afecta a la muerte cardiovascular o a la mortalidad por cualquier causa, sí puede conllevardisminucionessignificativas(14%-15%)delriesgodeIMnomortaldurantede4,4a5,4años(Figura2).[9,11,39] Una pauta de control de glucosa más intensiva se asoció a un doble aumento del riesgo de hipoglucemia y se indicó que el equilibrio entre el riesgo de hipoglucemia y los beneficios cardiovasculares derivados de un control intensivo de la glucemia podían variar según los grupos de pacientes. Estos análisis contribuyeron a la creciente evidencia de que las pautas hipoglucemiantes deben ser personalizadas para cada paciente. Las características basales de los participantes pueden consultarse en los estudios originales.[11,13]


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Figura 2. Efectos de un control más o menos intensivo en episodios cardiovasculares mayores e IM.

ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; UKPDS = UK Prospective Diabetes Study; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial; episodios cardiovasculares mayores = muerte cardiovascular, ictus no mortal o IM no mortal; IM incluye no mortal y mortal. La disminución global de episodios cardiovasculares mayores fue de un 9% y la disminución global de IM del 15%. Adaptación de: Turnbull FM, et al. Diabetologia.2009;52(11)2288-2298.[11]

Fármacos antihiperglucémicos empleados para tratar pacientes con DM2Fármacos antihiperglucémicos más antiguos. Existen muchos tratamientos disponibles para la hiperglucemia en pacientes con DM2,condistintosperfilesfarmacológicosymecanismosdeacción.Eltratamientodeelecciónmáscomúnunavezdiagnosticadalaenfermedadeselfármacoantidiabéticooralmetformina.DichofármacoreducedemaneramuyeficazlosnivelesdeHbA1c(1%-2%)ynocausavariacióndepeso,[13,40] peroresultamenoseficazenpacientesconnivelesbasaleselevadosdeHbA1c(≥9%)ya medida que avanza la enfermedad. [7,41]

Las guías de tratamiento recomiendan pasar a un tratamiento dual de combinación si no se alcanzan los objetivos de HbA1c tras tres meses de monoterapia con metformina.[13,40] Lasopcionesrecomendadasporelposicionamientode2012EASD/ASAsonlaadición de un segundo fármaco oral antihiperglucémico, un agonista del receptor GLP-1 o una insulina basal,[13] aunque los fárma-cos antihiperglucémicos más antiguos presentan algunas limitaciones, como el aumento de peso y la hipoglucemia. El riesgo y el temor al aumento de peso pueden disuadir a los pacientes de comenzar o seguir el tratamiento.[42] Incluso los episodios hipo-glucémicos menores pueden provocar un efecto notable en el tratamiento de la diabetes.[43]

Otra limitación de los fármacos tradicionales es la reducción de su eficacia para alcanzar los objetivos glucémicos a medida que avanzalaDM2.Coneldeteriorocontinuadodelafuncióndelascélulasbeta,esmenosprobablequelamonoterapiaconsulfonil-ureas(SU),metforminaoinsulinaconsigauncontrolglucémicoestrictoamedidaquelafuncióndelascélulasbetadisminuye.Alos3añosdeldiagnósticodeDM2,lamitaddelospacientesnecesitantratamientosasociadosparaalcanzarunaHbA1c<7%.[44]

Entre los fármacos antihiperglucémicos orales, las sulfonilureas son eficaces para reducir los niveles de HbA1c, pero suelen inducir hipoglucemia y aumento de peso.[41] En algunos estudios de observación, estas sustancias se han asociado a un aumento del riesgo de hospitalización o muerte cardiovascular cuando se administran en combinación con metformina.[45] Otros estudios más recientes no corroboran esta asociación, que sigue siendo un tema controvertido.[46] No obstante, no hay datos sólidos que confir-menunbeneficiodirectocardiovascularporlaadministracióndeSU.Lastiazolidinedionas(TZD)tambiénresultaneficacesenlareducción de los niveles de HbA1c y no provocan hipoglucemia, pero se asocian al aumento de peso y a un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva.[41,47] Larosiglitazona,unaTZD,hasidoretiradaenvariospaísesacausadelaumentoderiesgode episodios cardiovasculares tras su administración.[41,48] A pesar de que la insulina es el tratamiento más eficaz para reducir los niveles de HbA1c, puede provocar hipoglucemia y aumento de peso. La Tabla 1 muestra un resumen de los efectos de los fárma-cos antihiperglucémicos tradicionales.

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Tabla 1. Fármacos antihiperglucémicos tradicionales

ECV = enfermedad cardiovascular; v.o. = por vía oral; v.s. = por vía subcutánea; SU = sulfonilureas; TG = triglicéridos; TZD = tiazolidinedionas Adaptaciónde:DruckerDJ,etal.Diabetes Care.2010;33(2):428-433.[49]

Fármacos antihiperglucémicos más recientes. Se han desarrollado diversos fármacos antihiperglucémicos con el fin de superar los inconvenientes asociados a los fármacos más antiguos. Los tratamientos basados en la incretina surgieron en la última década y se han convertido en una importante opción terapéuticaparapacientesconDM2.Existendostiposdefármacosdisponibles:losinhibidoresdelaDPP-4,queseadministranporvíaoraleincluyensitagliptina,saxagliptina,vildagliptinaylinagliptina,y(2)losagonistasdelreceptordeGLP-1,queseadministran por vía subcutánea e incluyen exenatida dos veces al día, exenatida una vez a la semana y liraglutida.[50]

Los inhibidores de los cotransportadores sodio-glucosa tipo 1 y 2 son otra clase de fármacos antihiperglucémicos novedosos que inhiben la reabsorción de la glucosa en los túbulos renales y provocan glucosuria. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 1 también pueden reducir la captación de glucosa en el intestino delgado. Numerosos inhibidores de los cotransportadores sodio-glucosa tipo 2 están siendo objeto de ensayos clínicos y preclínicos; en concreto la dapagliflozina ha completado ensayos de fase III, y se ha demostrado que reduce la HbA1c, disminuye los niveles de glucosa en sangre y va asociada a una pérdida de peso.[51]

El efecto incretinaEl efecto incretina es la potenciación de la secreción de insulina de las células beta pancreáticas después de una comida. Las responsablesdeesteefectosondoshormonas,elpolipéptidoinsulinotrópicodependientedeglucosa(GIP)yelGLP-1,ytienenun importante papel en la regulación los niveles de glucosa posprandial.[19,52] El papel del GLP-1 se muestra en la Figura 3. Sus dos principales funciones son estimular la secreción de insulina de las células beta pancreáticas e inhibir la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas. El GLP-1 también regula el apetito y la ingesta de alimentos reduciendo la velocidad del vaciado gástrico, y ha demostrado su eficacia cardioprotectora in vivo.[53-55] LaDPP-4desactivarápidamenteGIPyGLP-1pocodespuésdeser secretadas por las células intestinales.[19]


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Figura 3. El papel fisiológico de GLP-1.*

*El aumento de la proliferación de células beta y la reducción de su apoptosis solo se ha observado en estudios con animales.Adaptaciónde:BaggioLL,etal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.[53]

EnpacientesconDM2,elefectoincretinasevesignificativamentereducidoonoexiste,yellocontribuyeaunaregulacióninsuficiente de la insulina y a la secreción de glucagón.[52,55] El desarrollo de tratamientos basados en la incretina tiene el objetivo derestaurarlafunciónfisiológicadeGLP-1enpacientesconDM2(véaseFigura 4).[56,57] GIP y GLP-1 no son adecuados para su uso clínico a causa de su rápida degradación, así que se desarrollaron agonistas del receptor de GLP-1 para restaurar la función natural de GLP-1. También conocidos como miméticos de incretina, los agonistas del receptor de GLP-1 proporcionan niveles farmacológicos de estimulación del receptor de GLP-1 mayores que los proporcionados de manera natural por la hormona. Estos agonistas se unen al receptor de GLP-1 y lo activan, lo que provoca un efecto glucorregulador parecido al GLP-1 natural.[54] Otra estrategiaconsisteendesarrollarinhibidoresoralesdelaDPP-4,tambiénconocidoscomopotenciadoresdeincretina.LosinhibidoresdelaDPP-4inhibenladegradacióndeGLP-1yGIP,prolongandosusemividayrestaurandoasílafunciónnaturaldelGLP-1.[19,54] AdiferenciadelosagonistasdelreceptordeGLP-1,losinhibidoresdelaDPP-4noseunenalosreceptoresdeGLP-1.Ambas clases de fármacos reducen los niveles de HbA1c y presentan un riesgo bajo de hipoglucemia, aunque los agonistas del GLP-1parecenirasociadosamayoresdisminucionesdeHbA1cyGPA.LosinhibidoresdelaDPP-4noafectanalpesocorporal,mientras que los agonistas del receptor de GLP-1 provocan pérdida de peso.[52,58,59]

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Figura 4.DosestrategiasdisponiblesenlaactualidadparapotenciarlasecrecióndeGLP-1enpacientesconDM2.

GLP-1 = péptido análogo del glucagón tipo 1; DPP-4 = dipeptidil dipeptidasa 4; AR = agonista del receptorAdaptaciónde:DruckerDJ,etal.Lancet2006;368(9548):1696-1705.[56]

LosagonistasdelreceptordeGLP-1deberíanconsiderarsecomounaopcióndetratamientoparapacientesconDM2cuandolahipoglucemia sea especialmente indeseable, cuando la pérdida de peso sea una consideración importante o cuando el tratamien-to actual del paciente no controle de manera eficaz la hiperglucemia posprandial.[13,19,59] En la actualidad están comercializados tres agonistas del receptor de GLP-1: exenatida dos veces al día, exenatida una vez a la semana y liraglutida (véase Figura 4).[50] Otros agonistas del receptor de GLP-1 en fase de investigación son lixisenatida, con tratamiento de una vez al día, y los tratamientos de una vez por semana con dulaglutida, albiglutida y semaglutida.[60,61]

Exenatida dos veces al díaExenatida dos veces al día se administra por inyección subcutánea en dosis de 5 µg a 10 µg. Un metaanálisis y evaluación sistemáticos de 2012 concluyeron que esta sustancia reduce los niveles de HbA1c en un 0,68% en dosis de 5 µg y en un 0,99% en dosis de 10 µg.[62] En estudios clínicos comparativos con tratamiento activo, las disminuciones en los niveles de HbA1c y GPA con exenatida dos veces al día fueron inferiores a las de liraglutida (-0,79% frente a -1,12%; -11 mg/dl frente a -29 mg/dl, respectivamente),aunquelasdisminucionesdelaglucosaplasmáticaposprandial(GPP)fueronsignificativamentesuperioresconexenatida dos veces al día.[52,63] Exenatida dos veces al día resulta eficaz como monoterapia y como tratamiento asociado. En un tratamiento asociado doble, puede añadirse a la metformina o a las SU y, en un tratamiento triple, puede añadirse a la metforminayalasSUoalametforminayalasTZD.[64] Es seguro y se tolera bien. El riesgo de hipoglucemia es bajo, aunque el riesgo de hipoglucemia de leve a moderada aumenta con el tratamiento doble con SU.[64,65] Los efectos secundarios más habitualesdelaexenatidadosvecesaldíasonnáuseaspasajeras(levesomoderadas),vómitosydiarrea.[64] Se han notificado casos de pancreatitis aguda, pero son poco frecuentes.[66]

Exenatida una vez a la semanaLa exenatida una vez a la semana se administra mediante inyección subcutánea en dosis de 2 mg una vez a la semana. Los ensayosclínicosDURATIONdemostraronquecomportaunamayorreduccióndelaHbA1cquelaconseguidaporexenatidadosvecesaldía(demedia1,9%frentea1,5%).[67,68] Un estudio de 2011 informó de grandes avances en el control glucémico tras 2 años de tratamiento con exenatida una vez a la semana en comparación con exenatida dos veces al día (un 60% de los pacientes tuvieronnivelesdeHbA1c<7%yun39%≤6,5%).[69] Exenatida una vez a la semana se asocia a mejoras clínicamente relevantes en los niveles de GPA y GPP.[70-72]


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Exenatida una vez a la semana es segura, se tolera bien y presenta un riesgo bajo de hipoglucemia (parecido al de la exenatida dos vecesaldía).[67]Las náuseas leves y pasajeras son el efecto secundario más habitual. Otros efectos secundarios son vómitos, diarrea, estreñimiento y cefaleas, aunque la incidencia de efectos secundarios graves es baja.[69]

Liraglutida La liraglutida se administra por vía subcutánea, en una dosis única diaria de 0,6 mg, 1,2 mg o 1,8 mg. La duración de su acción es > 24 horas.[73] LosensayosclínicosLEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes),6ensayosaleatorizadosycontroladosconmásde4000participantesconDM2en40países,demostraronlaeficaciayseguridaddeliraglutida.[63,74-79] Como monoterapia es segura y eficaz,asícomoencombinacióndobleconmetforminaoTZD,oencombinacióntripleconmetforminayTZDoconmetforminay SU. La disminución media de los niveles de HbA1c de todos los 6 ensayos fue de 1,13%.[80] Las disminuciones de HbA1c fueron mayores que con otros comparadores, independientemente de los niveles basales.[81] En un nuevo enfoque del tratamiento de pacientesconDM2conHbA1celevada,unestudiode2012concluyóquelaadicióndeliraglutida(1,8mg)ametformina,seguidadelaadicióndeinsulinabasal(determir)dabacomoresultadounbuencontrolglucémico,concasidosterciosdepacientesquealcanzaronnivelesdeHbA1c<7%(lasdisminucionesmediasdeHbA1cfueronde1,3%).[82] La liraglutida mejora la GPP además de reducir los niveles de GPA.[83]

La liraglutida es segura, se tolera bien y presenta un riesgo bajo de hipoglucemia.[64,74,82] Su efecto secundario más habitual son las náuseaspasajeras(delevesamoderadas),aunqueresultanmenosintensasqueconexenatida.[63] Otros efectos secundarios son diarrea y vómitos, aunque este último es menos prevalente que con exenatida dos veces al día.[63,64,73] Se han notificado también casos de pancreatitis, pero son poco frecuentes.[49,66] La liraglutida está contraindicada en pacientes con antecedentes familiares de cáncer medular de tiroides o de síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2, ya que en estudios con animales se ha demostrado que provoca cáncer de tiroides.[84] Sin embargo, la Food and Drug Administration de EE. UU. ha definido el riesgo de cáncer tiroideo como bajo.[64]

La Tabla 2 muestra un resumen de los datos de eficacia de exenatida dos veces al día, exenatida una vez a la semana y liraglutida.

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Tabla 2. Efectos de exenatida dos veces al día, exenatida una vez a la semana y liraglutida en HbA1c, peso corporal, tensión arterial sistólica y LDL*†

*Placebo eliminado.†Laduraciónmediadelestudioesde26semanas,exceptoenelcasodeexenatidadosvecesaldía+TZD±MET(16semanas)ymonoterapiaconliraglutida(16semanas).Estatablaesunarecopilacióndevariosestudiosindividuales.LDL = lipoproteínas de baja densidad; MET = metformina; n/d= no disponible; TAS = tensión arterial sistólica; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona

Agonistas del receptor de GLP-1 y riesgo cardiovascular: más allá del control de la glucemia Además de ser muy eficaces en el control de la hiperglucemia, los agonistas del receptor de GLP-1 tienen varios efectos no glucémicos favorables, incluida la preservación de las células beta y efectos positivos en los factores de riesgo cardiovascular, como el peso, la tensión arterial y los perfiles lipídicos (véase Tabla 2).[60,85] Varios estudios preclínicos de la función cardiovascular en modelos animales han demostrado numerosas acciones cardioprotectoras de los agonistas del receptor de GLP-1, como la posible reducción de la aterogénesis y los efectos beneficiosos en la insuficiencia cardíaca.[15,86] Los estudios a corto plazo en seres humanos con cardiopatía isquémica, IM o insuficiencia cardíaca han mostrado acciones modestas aunque beneficiosas en la función cardíaca.[60,85,86] En esta sección, se describen los efectos no glucémicos de los agonistas del receptor de GLP-1 comercializados, exenatida y liraglutida, en los factores de riesgo de ECV.

Preservación de las células beta LaDM2secaracterizaporeldecliveprogresivodelafuncióndelascélulasbeta.Laexenatidaylaliraglutidaparecentenerefectosbeneficiosos en la función de las células beta, lo cual puede reducir la variabilidad de la glucosa y quizás, de manera indirecta, el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares. La protección de las células beta de un mayor deterioro de su funciónyfallofinalpuedealterarlaprogresióndelaDM2,siseemprendedemaneraprecoz.[73]

Los estudios preclínicos sostienen la hipótesis de que la liraglutida y la exenatida pueden tener un efecto protector sobre la masadecélulasbetaenlaDM2.Laliraglutidaylaexenatidaseasocianaunaumentosignificativodelamasadecélulasbetaysudiferenciación en ratas, y a una reducción de la apoptosis de estas mismas células en células pancreáticas humanas aisladas. Se han realizado varios estudios clínicos sobre los posibles efectos directos de la exenatida en la función de las células de los is-lotes. Se han demostrado mejoras significativas en la función de las células beta con exenatida.[87] En un ensayo clínico de fase III, la liraglutida se ha asociado a un aumento de la secreción de insulina y a una función mejorada de las células beta. Sin embargo, en la actualidad no existen datos disponibles sobre seres humanos que puedan sugerir que el efecto de la exenatida o la liraglutida en la función de las células beta sea duradero.[52]


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Peso corporalLaobesidadseasociaaunmayorriesgodeDM2:entreun60%yun90%delaDM2estárelacionadaconlaobesidad,yelriesgo de diabetes entre los adultos obesos puede ser 90 veces superior al de los adultos sin sobrepeso.[60,88] La obesidad también esunfactorindependientederiesgodeECVenpacientesconDM2.[88] Tal como se ha dicho anteriormente, varios fármacos antihiperglucémicos más antiguos provocan aumento de peso, pero los tratamientos basados en incretina no provocan variación depeso(inhibidoresdelaDPP-4)oprovocanpérdidadepeso(agonistasdelreceptordeGLP-1).[89,90]

La exenatida dos veces al día se ha asociado a la pérdida de peso en varios ensayos clínicos, como monoterapia o como tratamientoenasociacióndobleytripleconmetformina,SUoTZD.[62,65,91-94] La pérdida de peso con una dosis de 10 µg oscila de 0,7 a2,5kg(ajustadoparaplacebo)(véaseTabla 2)ysehademostradoquesemantienedurante1,4años.[40]

EnlaseriedeensayosDURATION,exenatidaunavezalasemanaseasocióalapérdidadepeso,comomonoterapiaoentrata-mientodobleotripleconmetformina,SUoTZD(Tabla 2).Lapérdidadepesoconunadosisde2mgoscilabadesde2,3kga3,0kg(ajustadoparaplacebo).[67,68,95-97)

Laliraglutidaseasociaaunapérdidasignificativadepeso,talcomodemuestranlosensayosLEAD(Tabla 2).Enellosseadministrócomotratamientoúnicoyenasociacióndobleotripleconmetformina,SUoTZD.Lapérdidadepesopareceirligadaa la dosis, ya que una dosis de 1,8 mg conllevó una mayor pérdida de peso que una dosis de 1,2 mg.[60] La pérdida de peso con 1,8 mg de liraglutida osciló de 0,2 kg a 3,2 kg, ajustado para placebo (véase Tabla 2).[63,74-78] Estas disminuciones del peso parecen mantenerse durante al menos 1 año.[74] ElensayoLEAD-6mostróqueliraglutidaseasociabaaunamayorpérdidadepesoenpacientesconDM2,encomparaciónconexenatidadosvecesaldía,cuandoseañadíametforminay/oaSU(3,24kgfrentea2,87kg).[63] Unaextensiónde14semanasdelensayoLEAD-6concluyóquelospacientesquecambiaronde10µgdeexenatidadosveces al día a 1,8 mg de liraglutida experimentaron pérdidas de peso adicionales de 0,9 kg.[98]

Sedesconocenlosmecanismosexactosdepérdidadepesoconexenatidayliraglutida,perounsubestudiodeLEAD-2yLEAD-3demostróquelacrecientepérdidadepesoasociadaaliraglutida(comomonoterapiaoenasociaciónconmetformina)eraprincipalmenteelresultadodedisminucionesdeltejidoadiposovisceral(TAV).[98] La pérdida de peso por sí sola podría tener un efecto positivo en los criterios de valoración cardiovasculares, pero los agonistas del receptor de GLP-1 también pueden tener efectos cardiovasculares directos que no son únicamente atribuibles a la pérdida de peso.[86]

Vaciado gástrico Una de las acciones biológicas esenciales de los agonistas del receptor de GLP-1 es retrasar el vaciado gástrico y reducir la ingesta de alimentos.[15,52,60] Se ha demostrado que exenatida dos veces al día reduce la velocidad del vaciado gástrico y la ingesta calórica,[62,98]algo que también hace liraglutida.[83] Sin embargo, un estudio de 2012 en modelos animales apuntó la posibilidad de que el vaciado gástrico no fuera el mecanismo principal de la pérdida de peso provocada por liraglutida.[99]

Tensión arterial y frecuencia cardíacaLahipertensión,definidacomotensiónarterialsistólica(TAS)>140mmHgytensiónarterialdiastólica(TAD)>90,esconfrecuenciaunaafecciónconcomitantedelaDM2ycontribuyealriesgodeECV.Sehademostradoqueuncontrolestrictodelatensión arterial reduce el riesgo de mortalidad cardiovascular y la relacionada con la diabetes.[100,101]

Exenatida dos veces al día se asocia a disminuciones significativas de TAS (Tabla 2).Unanálisisconjuntode6ensayosclínicosconcluyó que la TAS disminuía en mayor medida con exenatida dos veces al día que con insulina o placebo, y que dicha disminución era superior en pacientes con una TAS basal ≥ 150 mmHg.[102] Un metaanálisis evidenció que una dosis de 10 µg de exenatidadosvecesaldíaseasociabaadisminucionesestadísticamentesignificativasdeTASyTAD.[63]

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LosensayosDURATIONmostraronqueexenatidaunavezalasemanareducíademanerasignificativalaTAS,condisminucionesmedias de 3 mmHg a 5 mmHg (Tabla 2).[60,67] NoseobservaroncambiossignificativosenlaTAD.EnelensayoDURATION-3,lafrecuenciacardíaca(FC)mediaaumentóen4latidosporminuto(lpm)enpacientesalosqueselesadministróexenatidaunaveza la semana.[97] Esto podría ser un problema pero, en la actualidad, no está claro si el cambio en la FC tiene alguna importancia clínica.[60] Se ha sugerido que un aumento de la FC no tiene ningún efecto perjudicial sobre el corazón hasta que no alcanza de 5 a 10 lpm.

EnlosensayosLEAD,laliraglutidaseasociódemaneraconstantealadisminucióndelaTAS,conunamediaqueoscilabadesde2,7 mmgHg a 6,6 mmHg con dosis de 1,2 mg y 1,8 mg.[74-78] NoseprodujounadisminuciónsignificativaenlaTAD.

EnlaextensióndelensayoLEAD-6,lospacientesquecambiaronde10µgdeexenatidadosvecesaldíaa1,8mgdeliraglutidaexperimentaron disminuciones de la TAS de 3,8 mmHg.[98] La adición de liraglutida al tratamiento conjunto se asoció a un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo de la FC, que osciló entre 2 y 4 lpm.[74,76-78]

La Tabla 2 muestra un resumen de los datos clínicos sobre los efectos de disminución de la TAS con exenatida dos veces al día, exenatidaunavezalasemanayliraglutida(1,8mg).

Aunque es posible que la pérdida de peso contribuyera a la disminución de la TAS con exenatida y liraglutida, no parece probable que dicha pérdida por sí misma sea la responsable, ya que los cambios en la TAS se produjeron en los primeros momentos de los estudios y precedieron a la pérdida de peso.[60,65,74] La importancia clínica y los mecanismos subyacentes a los efectos de exena-tida y liraglutida sobre la TAS y la FC en seres humanos están aún por definir. Se han realizado algunos estudios preclínicos pero todavía se requieren más datos clínicos.[86]

Concentración de lípidos UnaumentodeloslípidosséricosesotrobiomarcadorasociadoaunmayorriesgodeECVeincluyeelcolesteroltotal(CT),laslipoproteínasdebajadensidad(LDL),laslipoproteínasdealtadensidad(HDL),losácidosgrasosnoesterificados(AGNE)ylos triglicéridos(TG).[60]

Unestudioaleatorizadode2008expusoqueexenatidadosvecesaldíaseasociabaadisminucionesdeTG(12%),CT(5%)yLDL(6%)enpacientestratadosconmetforminay/oSU.LosnivelesdeHDLaumentaronenun24%,[103] Un metaanálisis de 2012 concluyó que una dosis de 5 µg de exenatidadosvecesaldíaseasociabaaunadisminuciónsignificativadeLDLyaunaumentotambiénsignificativodelosnivelesdeHDL.[62]

EnlosestudiosDURATION,exenatidaunavezalasemanademostrósusefectosfavorablessobrelosperfileslipídicos,conreduc-cionesdeCTen3delos4ensayosyningúnefectosignificativoenHDL(véaseTabla 2).[67,95,97] EnelensayoDURATION-1,estapautalogrómayoresdisminucionesdeCTyLDLqueexatidinadosvecesaldía. [98]La mejora más significativa de los lípidos séricos se observó en los pacientes con mayores pérdidas de peso.[104]

LaliraglutidaseasocióaunperfillipídicofavorableenpacientesconDM2(véaseTabla 2).Unmetaanálisisdelos6ensayosLEADmostróque,tras26semanasdetratamientoconliraglutida,losnivelesdeCT,LDL,AGNEyTGdisminuyeronsignificativamenteencomparación con los valores basales.[105] AdiferenciadelainsulinaolasTZD,laliraglutidaseasocióaunamayorreduccióndeCTyLDL.

Otros riesgos cardiovasculares El efecto del GLP-1 natural en el sistema cardiovascular puede incluir una acción directa sobre el endotelio. Varios estudios pre-clínicos y clínicos han apuntado los posibles beneficios del GLP-1 en el endotelio y el músculo liso vascular.[86,106] Por ejemplo, se ha demostradoqueGLP-1mejoraladisfunciónendotelialenpacientesconDM2conelcolesterolHDL.[107] Los efectos beneficiosos de liraglutida sobre la disfunción endotelial vascular se han demostrado mediante estudios in vitro.[108] Exenatida se ha asociado a una disminución significativa de un marcador indirecto de ECV en ratas y mejoró la función endotelial en cerdos.[109] Otros biomarcado-resderiesgocardiovascularsonlaproteínaCreactivadealtasensibilidadyelpéptidonatriuréticocerebral(PNC).Laliraglutidaseasoció a una disminución de la proteína C reactiva de alta sensibilidad y del PNC.[105]


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Agonistas del receptor de GLP-1 y riesgo cardiovascular: Perspectivas clínicas Actualmente,lasevidenciasdeloscriterioscardiovascularesdelosinhibidoresdeGLP-1yDPP-4enpacientesconDM2sonlimitadas. Sin embargo, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos multicéntricos de larga duración para determinar dichos criterios (Tablas 3 y 4).LosestudiossobrelosinhibidoresdelaDPP-4tambiénpermitiráncomprenderdemaneramásgenerallosbeneficios de los agonistas del receptor de GLP-1 y los tratamientos basados en incretina.

Agonistas del receptor de GLP-1Un estudio sobre el períododetiempohastaelprimerepisodiocardiovascular(EXSCEL)estáevaluandoexenatidaunavezalasemana.ElestudioLEADERestáinvestigandoelefectodelaliraglutidasobrevarioscriteriosdevaloraciónprincipalesdetipocar-diovascular (incluido el períododetiempohastaelprimerfallecimientocardiovascular,IMnomortaloictusnomortal).OtrosdosensayosclínicosestánprobandoagonistasdelreceptordeGLP-1enfasedeinvestigación.Unestudio(ELIXA)investigalixisena-tidaparaevaluarsipuedereducirlamortalidadcardiovascularenpacientesconDM2quehanexperimentadorecientementeunepisodiocoronarioagudo.ElestudioREWINDestáestudiandoelefectodeunadosissemanaldedulaglutidaenepisodioscardio-vascularesmayores(primerfallecimientocardiovascular,IMnomortaloictusnomortal).Todoslosensayosmencionadosanterior-mente son aleatorizados y doble ciego.[15,61]

Tabla 3. Estudios sobre los agonistas del receptor de GLP-1 con criterios de valoración cardiovasculares

R = reclutamiento; A = activo pero sin reclutamiento; IM = infarto de miocardio; DM2 = diabetes tipo 2

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Tabla 4. Estudios sobre los inhibidores de la DPP-4 con criterios de valoración cardiovasculares[61]

R = reclutamiento; A = activo pero sin reclutamiento; ICC = insuficiencia cardíaca coronaria; ECV = enfermedad cardiovascular; FVI = función ventricular izquierda; IM = infarto de miocardio; DM2 = diabetes mellitus tipo 2

Las tablas 3 y 4 muestran resúmenes de los ensayos e incluyen el número de participantes, si el estudio todavía está reclutando pacientes y la fecha prevista de finalización.

ConclusiónLostratamientosbasadosenincretina(agonistasdelreceptordeGLP-1einhibidoresdelaDPP-4)sonunmétodoseguroyeficaz de conseguir el control de la glucemia lo que, a su vez, reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas a la hiperglucemiaenpacientesconDM2.Alnoprovocaraumentodepesoypresentarunbajoriesgodehipoglucemia,constituyen una alternativa a algunos de los fármacos antihiperglucémicos tradicionales. Los agonistas del receptor de GLP-1 provocan pérdida de peso, por lo que resultan especialmente beneficiosos para los pacientes en los que bajar de peso es una prioridad. El modo de acción único de los agonistas del receptor de GLP-1 les permite restaurar la función natural de GLP-1 que estádisminuidaenpacientesconDM2.Exenatida(dosvecesaldíaounavezalasemana)yliraglutida,lostresagonistasdelreceptor de GLP-1 con mayor disponibilidad, han demostrado varios efectos favorables además de su eficaz control glucémico, especialmente en algunos factores de riesgo cardiovascular.

Las evidencias de los efectos beneficiosos de los agonistas del receptor de GLP-1 en el peso, tensión arterial y perfiles lipídicos son firmes. En especial, la liraglutida y la exenatida una vez a la semana han mostrado disminuciones significativas en el peso y en la TAS, y una mejora de los perfiles lipídicos séricos. Los resultados de los estudios preclínicos también indican que los agonistas del receptor de GLP-1 pueden tener un papel cardioprotector directo, que incluye una posible mejoría de la función vascular endotelial. Los posibles efectos cardioprotectores de los agonistas del receptor de GLP-1 se investigarán en los ensayos clínicos a gran escala que ya están en marcha. Estos estudios empezarán a generar datos en los próximos 2-5 años y se espera que ayuden a descubrir el impacto a largo plazo de los agonistas del receptor de GLP-1 en una serie de variables cardiovasculares, como el IM no mortal y la muerte cardiovascular.


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