DESORDENES PRIMARIOS DEL DESORDENES PRIMARIOS DEL NEUTROFILONEUTROFILO

Bqca. María Laura CanilBqca. María Laura Canil

Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez

se dividen en:se dividen en:

· Deficiencias de anticuerpos 50%

· Deficiencia celular y de anticuerpos 20%

· Deficiencia celular 10%

· Defectos del sistema fagocítico 18%· Defectos del sistema fagocítico 18%

· Deficiencia del complemento 2%

LAS LAS INMUNODEFICIENCIASINMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS PRIMARIAS

Defecto Fagocito 18%

Celular10%

Deficiencia de anticuerpos

50%

Deficiencia Complemento

2%

Combinada20%

DESORDENES PRIMARIOS DEL DESORDENES PRIMARIOS DEL NEUTROFILONEUTROFILO

• Neutropenia congénita severa

• Neutropenia cíclica

• Sindrome de Shwachman- Diamond

• Sindrome de Kostmann

CuantitativosCuantitativos CualitativosCualitativos

• Enfermedad Granulomatosa Crónica

• Deficiencia de Adhesión Leucocitaria

• Deficiencia de MPO

• Deficiencia de Gránulos Específicos

GRANULOPOYESIS

Gránulos azurófilos: Matriz: MPOMPO, proteasas (catepsina G, elastasa, PR3), lisozyma, FLA2, BPI, defensinas

Gránulos específicos: Matriz: lisozyma, lactoferrina, colagenasa, catelicidinas MembranaMembrana: CD18/ CD11b, cit b558, Rc-fMLP

Gránulos gelatinasa: Matriz: gelatinasa, lisozyma Membrana: CD18/CD11b, cit b558, Rc-fMLP

Vesículas secretoras: Matriz: proteínas plasmáticas Membrana: CD18/CD11b, Rc-fMLP

G. GELATINASA

V. SECRETORAS

G. GELATINASA Y G. ESPECÍFICOS

G. ESPECÍFICOS Y G. AZURÓFILOS

MIGRACION LEUCOCITARIAMIGRACION LEUCOCITARIA

MECANISMOS MICROBICIDAS DEL MECANISMOS MICROBICIDAS DEL NEUTROFILONEUTROFILO

· Dependientes del Oxígeno:· Dependientes del Oxígeno: Sistema generador de IROs

· Independientes del Oxígeno:· Independientes del Oxígeno: Enzimas y Proteínas catiónicas

ACTIVACION DE NADPH OXIDASAACTIVACION DE NADPH OXIDASA

ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENOESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICACRONICA

Es una inmunodeficiencia congénita con alteración del principal mecanismo microbicida oxígeno dependiente del sistema fagocítico.

El defecto se encuentra en alguna de las subunidades del complejo enzimático de la NADPH oxidasa.

citosólicas

Herencia:Herencia: 70% ligada al X gp91 phox cit b558

30% autosómica recesiva

· gp 22 phox (5%) cit b558

· gp 47 phox (20%)

·gp 67 phox (5%)

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICAENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA

Frecuencia:Frecuencia: 1/200.000 a 1/250.000 nacidos vivos

MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS

Infecciones recurrentes con hongos y bacterias productoras de catalasa. Los gérmenes habituales son Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacea, Aspergillus, Nocardia.

·Localización: piel, tejido celular subcutáneo, pulmón, ganglios, hígado y hueso.

·Complicación: obstrucción sintomática de órganos huecos como tracto urinario y gastrointestinal por formación de granulomas inflamatorios.

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICAENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA

DIAGNOSTICO

Estudio de la actividad NADPH oxidasa

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

• Profilaxis / tratamiento infecciones: antibióticos, antifúngicos e inmunomoduladores.

• Complicaciones inflamatorias: inmunosupresores.

• Curativo: transplante de médula ósea y terapia génica.

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICAENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA

NBT

DHR

Quimioluminiscencia Biología molecular

DEFICIENCIA DE MIELOPEROXIDASADEFICIENCIA DE MIELOPEROXIDASA

Desorden autosómico recesivo caracterizado por: · ausencia de expresión enzimática

· alteración estructural o funcional

FRECUENCIAFRECUENCIA:: 1/ 2.000 a 1/4000 nacidos vivos

MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS

· La mayoría de los pacientes son asintomáticos, con fenotipo de expresión variable, sin mayor susceptibilidad a infecciones.

· Aquellos individuos que asocian deficiencia de MPO y diabetes mellitus presentan infecciones recurrentes severas por Candida sp.

·Los neutrófilos tienen incremento del estallido respiratorio.

DEFICIENCIA DE GRANULOS ESPECIFICOSDEFICIENCIA DE GRANULOS ESPECIFICOS

Desorden raro autosómico recesivo caracterizado por la ausencia de:

• gránulos específicos

• gránulos de gelatinasa

• defensinas de los gránulos azurófilos

• El defecto molecular es la mutación en el gen C/EBP , que codifica para un factor de transcripción importante en las etapas tempranas de la mielopoyesis

• Los pacientes tienen infecciones recurrentes de pulmón y piel por: S. epidermidis, S.aureus, Candida sp y Enterobacterias.

• Los neutrófilos presentan núcleos bilobulados con hendiduras. Tienen alteración de la quimiotaxis.

DEFICIENCIA DE ADHESION LEUCOCITARIADEFICIENCIA DE ADHESION LEUCOCITARIA

LAD tipo 1LAD tipo 1

Déficit de cadena común de las 2 integrinas (CD18) que no permite la adhesión firme del leucocito al endotelio.

LAD tipo 2LAD tipo 2 Ausencia de fucosilación del ligando de las selectinas

El defecto se encuentra en el transportador de GDP-L-fucosa que impide la unión de la fucosa a diferentes carbohidratos.

LAD 1 LAD 2

Manifestaciones

clínicas

Caída tardía del cordón

Inf. recurrentes de piel,

tej. blandos, TGI, TR.

Rto.leucocitario elevado

Lesiones necrosadas con poca cicatrización, sin formación

de pus

Retardo del crecimiento

Def. neurológicos

Dismorfismo

Neutrofilia

Gérmenes

habituales

BGN, S. aureus, Candida, Aspergillus

idem LAD 1

TratamientoATB

TMO

Idem LAD 1

Fucosa oral

LABORATORIOHEMOGRAMA· Cuantitativo

· Cualitativo

ACTIVACION· Expresión de moléculas

de adhesión

· Quimiotaxis

FAGOCITOSIS

ACCION MICROBICIDA

LABORATORIOLABORATORIO

EXPRESIÓN DE MOLECULAS DE ADHESION

• Expresión de CD11b, CD18 y CD15 por CF

•Quimiotaxis en cámara de Boyden

ACTIVIDAD MICROBICIDA O2 DEPENDIENTE

• MPO

• Test NBT

• Test DHR

LEUCOTAXIS

NORMAL NORMAL

PACIENTE

BARRIOS DAIANA.010a MPO ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

HUANACO JOHANA.009a MPO ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RABENE FRANCO.008a MPO ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

0 256 512 768 1024

JUAREZ GABRIELA.003FSC-H ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

JUAREZ GABRIELA.003CD45 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

JUAREZ GABRIELA.004CD45 ->

CD15 CD18

M1

R1

M2

M1

R1

M1 M1

PT BASAL PT /PMA

TEST DE DHRTEST DE DHRCtrol BASAL Ctrol PMA

Historia Clínica

H. M. Sexo masculino.

4 meses: NMN con mala respuesta al tratamiento que requiere internación.

5 meses: Presenta poliadenomegalia, hepatoesplenomegalia y fiebre.

PAF ganglio cervical: se aisla Serratia de un microabsceso.

Por sospecha de EGC se realiza test NBT:

Paciente: 0% Madre: 49% Control: 95%

Se confima por test DHR y por Biología molecular EGC ligada al X

Comienza con tratamiento profiláctico

6 años: Sindrome febril prolongado y dolorpermanente en flanco derecho.

Ecografía abdominal: se observa imagen en hígado compatible con absceso que se confirma por TAC. Mala respuesta al tratamiento ATB que requiere intervención quirúrgica.

Por Anatomía Patológica se diagnostica granuloma hepático.