INEs,mas alia de la Cox-2

Los datos observacionales han lleva-do a la investigacion de nuevos cono-cimientos acerca del mecanismo deaccion de los AINEs. En este cam-po, respecto a la fisiopatologia de lainflamacion han sido descubiertasdos isoenzimas de la ciclooxigenasa(Cox), la Cox-I y la Cox_2111.

La Cox-I se encuentra en la mayo-ria de los tejidos. Esta involucrada enmantener la homeostasis celular y,especialmente, en la sintesis deprostaglandinas (PG) responsablesde la produccion del moco protec-tor del tubo gastroduodenalll).

La Cox-2 es indetectable en la ma-yoria de los tejidos en condicionesfisiologicas normales. Es inducida,principalmente en los sitios de infla-macion, por accion de citoquinas yendotoxinas. Las PG producidas porla Cox-2 son importantes media-doras de la inflamacion y del dolor'!'.

EI descubrimiento de una Coxinducible, Hamada Cox-2, distinta de

la forma constitutiva, HamadaCox-I,renueva el interes acerca de las dro-gas utilizadas en la terapia de la in-flamacion. La identificacion de laCox-2 induce a pensar en la hipote-sis de que la inhibicion selectiva deesta isoenzima podria reducir la in-flamacion, sin provocar dano a lamucosa gastroduodenal.

Observaciones recientes, sugierenque una de las formas de diferenciarlos AINEs es de acuerdo a la selec-tividad con que pueden inhibir alasisoformas de Cox y consecuente-mente variar en su perfil de tole-rabilidad. De acuerdo a esta teoria,un AINE ideal seria aquel capaz deinhibir selectivamente a la Cox-2 ypreservar la actividad de la enzimagastroprotectora Cox-I. EI diclo-fenaco, es uno de los AINEs mas po-tentes con menos efectos adversosgastrointestinales y que ha demos-trado una inhibicion predominante-mente selectiva de la COX-212.S).Fi-gura 1 y Tabla 1.

Figura 1. Potencia antiinflamatoria de 105 AINEs

FISIOPATOlOGiA DELA INFLAMACION

Rol de las prostaglandinas

Desde 1971, conocemos que el me-canismo de accion de los AINEs esla inhibicion de la Cox con la consi-guiente inhibicion de la sintesis de PGproinflamatorias.

La inflamacion es un proceso fisio-loqico del organismo en respuesta auna aqresion tisular. La lesion celu-lar provoca la liberacion de los fosfo-lipidos (FL) de membrana que sontransform ados en acido araquidoni-co (M) por accion de la fosfolipasaA2. EI M es el sustrato de la Coxque provoca un aumento en la pro-duccion de PG (Figura 2). Las PGprovocan vasodilatacion, aumen-tando el flujo sanguineo y la extra-vasacion de liquido(exudado inflama-torio) hacia los tejidos danados. Estemecanismo es responsable del calor,rubor, y tumefaccion caracteristicosde la inflamacion aguda.

Ademas, las PG sensibilizan las ter-minales nerviosas a la accion de otrosintermediarios, provocando la sensa-cion de dolor. De otro lado, las PGparticipan en la proteccion de la mu-cosa gastrointestinal, inhiben la se-crecion acida y aumentan la secre-cion de moco y bicarbonato, mantie-nen el flujo sanguineo de la mucosagastroduodenal y alteran su per mea-bilidad a los iones H+ (Figura 3).

La interaccion celular neutrofilo/' endotelio esta mediad apor la interaccion de rnoleculas celulares de adhesion ylas molecules de activacion/quimioatraccion. Este nue-vo aspecto de la fisiopatologia de la inflamacion es unnuevo blanco en su manejo farrnacologicov".

Formas de ciclooxigenasaEn 199017,81,se identifico la Cox-2 inducible como unaisoforma diferente de Cox y codificada por un gen dife-rente de la enzima constitucional Cox-l .

La Cox-1 produce PG que a nivel del endotelio son anti-trombogenicas y a nivel de la mucosa gastroduodenal ydel rinon son protectoras de su normal funcionarniento'",

La Cox-2, segunda isoforma, es inducida por estimulosproinfiamatorios y es la enzima responsable de la sinte-sis de PG durante el dano tisular'", Esta enzima se hallaen los monocitos y macro fagos, sinoviocitos, condroci-tos articulares, fibroblastos, celulas endoteliales, osteoblas-tos, celulas mesangiales renales, celulas epiteliales de latraquea y en el foliculo ovarico en la fase preovulatoria.

Figura 2, Cascada del acido araquid6nico

La Cox-2 es inducida por las citoquinas proinfiamatorias,interleuquina-I (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF a)y factor de crecimiento celular (TGF b).

A nivel pulmonar, se ha observado que la expresion de Cox-2 se correlaciona con la liberacion de PG, 10 cual implicaque podria cumplir un rol en las enfermedades respiratoriasde origen infiamatorio como el asma'P'. Tambien se ha ob-servado que en los ovarios, la hormona luteinizante estimu-la la actividad de la Cox-2 por 10 que podria estar involucra-da en la induccion de la ovulacion'!" Ademas, al comienzodel trabajo de parto se presenta un aumento de aproximada-mente 100 veces de Cox-2 en relacion a Cox_11121.

Pareceria que la Cox-2 tiene cierto rol en el crecimiento detumores intestinales, dado que se ha observado una regula-cion de la expresion del gen de la Cox-2 en adenomas ycarcinomas colorrectales humanos'P y algunos datos epi-demioloqicos han demostrado una reduccion significativade la mortalidad en personas tratadas con AINEsI14-171.

Riesgo de complicaciones gastrointestinales (G.I.)

Lancet 19942 Lancet t 9943 Lancet 19946 BMJ5 Gastroenterologv"Garcia & col. Langman & cot Smith & col. 1986·CSM 1993Henry& cor.

n: 1457 casos n: 1444 casas Aiesgos ReaccionesG,!. n: 644casosn: 10,000 control n:2115control estimados pormillen de n:1268control

cada 10,000 prescripcionesprescripciones

Oeds Ratio Oeds Ratio ~~~~~ Odds Ratio____ . __~1?_95%) (IC 9~~/~) a control .. _. .. (IC_~~%!._

Piroxicam 18,0 (8,2-39,6) 13,7 (7,1-26,3) 10,9 58,7 4,8 (2,6-8,7)

Ketoprofeno 5,4 (2,6-11,3) 23,7 (7,6-74,2) 33,2 3,6 (2,0-6,6)

Indometacina 6,3 (3,3-12,2) 11,3 (6,3-20,3) 7,8 2,5 (1,5-8,7)

Naproxeno 3,1 (1,7-5,9) 9,1 (5,5-15,1) 5,1 32,8 2,8 (1,8-4,3)

Diclotenac 3,9 (2,3-6,5) 4,2 (2,6-6,8) 3,2 20,9 1,7 (1,1-2,5)

Ibuprofeno 2,9 (1,7-5,0) 2,0 (1,4-2,8) 6,6 0,7 (0,4-2,4)2,0

Tabla 1, Tolerancia gastrointestinal de 105 principales AINEs

La secuencia de aminoacidos codificada por el ADNmuestra un 60% de homologia entre la secuencia de laCox-I y la Cox-2. El peso molecular y los sitios de unional AA y a los AINEs son similares en ambas enzimas. Noobstante la localizacion de la Cox-I y Cox-2 es diferen-te, de modo que es posible demostrar si la accion espe-cifica de drogas que inhiben selectivamente a la Cox-2son men os perjudiciales para el estomago'?'.

El descubrimiento de la isoforma inducible Cox-2 perm i-te interpretar el perfil de ciertas drogas como diclofenaco,que cuentan con mayor potencia antiinfiamatoria y me-nos efectos colaterales gastrointestinales.

Estimulo f!Siol6gico Estimulo inflamatorio,,: Acido araquid6nicocoxy ~X-2

Prostaglandinas Prostaglandinas

GASTROPROTECCION

-+

INFLAMACION

....-+ Secreci6n de

acido clorhtdrlco

tSecreci6n de mocoy bicarbonato

tFlujo sanguineoAlterala

permeabilidad a W

PROTECCION DE LAMUCOSA GASTRICA

Vasodilataci6n

t Flujo sangurneoExudado

I DOLOR

CALOR RUBOR JTUMEFACCI6N

L. INFLAMACION

Sensaci6nde dolor

I

Figura 3, Prostaglandinas, gastroprotecci6n e inflamaci6n

en•••••1::CONCEPTO COX:Un tema aun no resuelto

No es posible excluir que la Cox-I jue-gue un rol en el proceso de la inflama-cionyes necesario investigarmas a fon-do la relevancia fisiol6gica de la Cox-2en 105tejidos normales. Se ha observa-do que la Cox-I participa en la sintesisde PG en 105macrofaqos (celulasinfla-matorias) de ratasI20). Esto significariaque la isoforma mencionada tambienestariainvolucradaen 105procesos infla-matorios y no exclusivamente en la re-gulacion de la homeostasis celular.Por otro lado, se ha descrito la presen-cia de una cierta cantidad de Cox-2 enlamucosa gastrica de la rata(21) y huma-na(22) asi como en el rifion de la rata(23).

Ademas, la expresion de la Cox-2 enla macula densa de la rata esta regu-lada positivamente en respuesta a larestriccion de sodio, 10 cual sugiereque esta isoforma tam bien cum pieuna funcion reguladora en el rinon.Estudios experimentales en animales,han mostrado que ratones carentes degenes para Cox-1 (hipotetiearnente gas-troprotectora) no desarrollaron ulcerasgastricas y tuvieron una respuesta in-flamatoria alterada(24). Asimismo, rato-nes carentes de genes para Cox-2 (hi-poteticamente proinflamatoria) presen-taron una respuesta inflamatoria nor-malI2S,26). Estos resultados no coincidencon la teoria de que la Cox-I es la enzi-ma fisiol6gicay la Cox-2 participa prin-cipalmente en el proceso inflamatorio.En conclusion, si bien el concepto deinhibicion selectiva de la Cox-2 es alta-mente atractivo para la practice clini-ca, seria muy prematuro aceptar esteconcepto como c1inicamenterelevantedebido alas discrepancias existentesentre 105datos experimentales y 105re-sultados clinicos que requieren una in-vestiqacion mas detallada. Se aceptaque 105efectos adversos de 105AINEsno pueden atribuirse solamente a laCox-2 debido a que, por ejemplo AI-NEs como el diclofenaco y el meloxi-earn, a pesar que actuan preferencial-mente sobre la Cox-2, incluso nimesu-Iida-el unico AINE de accion selectiva

• Piroxicam . Odds Ratio

• Indometacina . Odds Ratio(dosis mayores a 75 mg)

• Ibuprofeno • Odds Ratio(dosis mayores a 1500 mg)

• Ketoprofeno . Odds Ratio

sobre Cox-2- tienen efectos adversosy el fabricante advierte c1aramente quedebe haber especial precaucion en pa-cientes con historia de enfermedad aci-dopeptica, y que estan contraindicadosfrente a la ulcera peptica activa(28).

MECANISMO DEACCION DE LOS AINES

EI Indice de Selectividad Cox

Se ha desarrollado distintos modelosexperimentales in vitro para determi-nar la accion inhibitoria selectiva delos All-lfs contra la Cox-I y la Cox-Z:Los cultivos de celulas endoteliales deaorta bovina, por ejemplo, sirven co-mo fuente de enzima Cox-1 y 105dernacrofaqos J77 4.2 (que tienen esca-sa cantidad de Cox-1) sirven paradeterminar la actividad antiCox-2(18),

Se mide la actividad de 105AINEs co-nocidos sobre una y otra enzima, com-parando la liberacion de PG en cadacultivo. Asi se ha determinado un in-dice de selectividad sequn la concen-tracion necesaria de cada droga parainhibir una u otra isoenzima.

EIindice de selectividad surge de la si-guiente ecuacion: la concentracion dedroga necesaria para inhibir el 50%de actividad de la Cox-2 (IC 50 Cox-2) dividido por la IC 50 de la Cox-I.

IC 50 Cox-2IC 50 Cox-1

Cuanto menor sea la concentracionde droga necesaria para inhibir a laCox-2 (alcanzar efecto terapeutico)mayor sera su accion selectiva.

Asi: J, IC 50 Cox-2 < 1IC50 Cox-1

Un indice de selectividad< 1 siqnifica una actividadpredominantemente se-lectiva sobre la Cox-2.Esto implicaria que, conuna dosis menor a la ne-cesaria para provo carefectos adversos (inhi-bicion de Cox-I) se ob-tiene efecto terapeutico(inhibicionde Cox-2). Por

Droga Cox-1 Cox-2 Cox-21Cox-1

• Piroxicam 0,0005 ± 0,002 0,3 ± 0,7 600• Sulindac 0,4 ± 0,28 40 ± 23,3 100• Indometacina 0,01 ± 0,001 0,6 ± 0,08 60• Aspirina 0,3 ± 0,2 50± 10 166• Diclofenaco 0,5 ± 0,21 0,35 ± 0,15 0,70• Meloxicam 0,6 ± 0,132 0,2 ± 0,06 0,33

Tabla 3_ Indice de selectividad de AINEs

tanto, el grupo de drogas no selectivastendrian un indice Cox-2/Cox-1 > 1y aquellas con selectividad Cox-2 tie-nen un indice < 1. Basado en estahipotesis, 105compuestos con un indi-ce de selectividad < 1 deberian tenermenos efectos secundarios y menorirritacion gastrointestinal.

DROGAS SELECTIVAS YNO SELECTIVASLa Tabla 3 es adaptada de un edito-rial de Lancet?' publicado por Hay-liar en agosto de 1995. De estos da-tos, se desprende c1aramente quedrogas tales como piroxicam, aspi-rina, sulindac e indometacina no soninhibidores selectivos de la Cox- 2; esdecir son inhibidores predominante-mente mas potentes de la Cox-1 quede la Cox-2, 10que explicaria su ten-dencia a provocar mayor riesgo dedario gastrointestinal.

EIdiclofenaco, que tiene un indica deselectividad menor a 1, es decir, conaccion predominantemente selectivasobre la Cox-2 ha demostrado menorriesgo de reacciones adversas gas-trointestinales a traves de diferentesensayos en la practica c1inicaI2-sl.

18,0 (IC 95%: 8,2 - 39,6)

14,4 (IC 95%: 5.7 - 36,4)

6,5 (IC 95%: 2,6 - 16,4)

5,4 (IC 95%: 2,6 - 11,3)'

Farmacos considerados como no selectivos de Cox-2 comparados con

• Diclofenaco(dosis mayores a 100 mg)

Farrnaco considerado predominante selectivo de Cox-2

- Odds Ratio 3,4 (IC95%: 1,4 - 8,5)

Tabla 4. Diclofenaco y AINEs no selectivos

Con estos datos, resulta atrayente su-gerir que, al menos en parte, las ac-ciones antiinflamatorias del diclofe-naco y sus similares se deben a lainhibicion de la Cox-2, mientras quelos efectos indeseables se deben a lainhibicion de la enzima constitutiva(Cox-I), Sequn los datos publicadosen diferentes ensayos experimenta-les el tenidap, el tenoxicam e inclu-so el ibuprofeno tam poco parece serinhibidores selectivos de la Cox-Z, aligual que aspirina, piroxicam, sulin-dac e indometacina'?',No es cierto que el meloxicam ten-ga solo accion selectiva sobre laCox-Z, en forma similar aldiclofenaco, inhibe pre-ferencialmente a la Cox-2, pero enmenor proporcion tambien inhibea la Cox-I por 10 cual deja de sercompletamente inocuov?'.

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