Desarrollo y Selección de la Terapia Biológica en Reumatología

Dr. Generoso Guerra B. FACP, FACRCentro de Investigación Marbella

Panamá

CENTRO DE INVESTIGACION MARBELLA

Disclosure

• Comité consejero– Roche– Janssen

• Ensayos clínicos– Roche– Pfizer– MSD– Novartis

Historia de la Inmunidad430 a.c. Tucídides, La Guerra del Peloponeso

• ‘‘ y los que habían sobrevivido a la enfermedad mostraron más compasión hacia los muertos y los enfermos, ya que la conocían bien y ahora se sentían seguros. Porque una segunda vez no la sufría nadie, al menos no como para morir”

Padre de la Inmunología Louis Pasteur

• Desarrolló el concepto y término de la vacuna

• Descubridor de la propiedad de los enantiómeros

• Técnica de la pasteurización

• Historia de Joseph Meister, vacuna contra la rabia.

Mecanismo de la InmunidadPremio Nobel de Medicina 1901

EMIL von BEHRING

Shibasaburo Kitasato

• Co-descubridor con Emil von Behring del suero antitoxina contra la difteria, tétano y ántrax

• Co-descubridor con Alexander Yersin del agente causante de la peste bubónica

Concepto de AnticuerpoPaul Ehrlich, Premio Nobel de Medicina 1908

Concepto del AnticuerpoPaul Ehrlich

• “las células de la sangre expresan receptores de cadena lateral que pueden reaccionar con agentes infecciosos e inactivarlos, similar a una llave y cerradura”

• “cuando 2 toxinas (abrina y ricina) se inyectan a un animal de experimentación producen dos antikorper diferentes” (anticuerpo)

Pioneros de la Biología Molecular: Premios Nobel de Medicina 1962

Pioneros de la Biología Molecular

ROSALIND FRANKLIN

MAURICE WILKINS

Foto 51

Descubrimiento de la InmunoglobulinaPremio Nobel de Medicina 1972

VH

VH

CH1

CH1

VL

VL

CL

CL

CH2

CH2

CH3

CH3H

L

H

L

Cadena pesada o H: g, a, m, d, e

Cadena ligera o L: k, l

Puente disulfuro

C

N

N

C

C

N

N

C

Inmunoglobulina

Descubridores de los anticuerpos monoclonales Premio Nobel de

Medicina 1984

Medical Research Council y Laboratorio CavendishCambridge

En él realizaron su trabajo los premios Nobel: F. Sanger(1958 y 1980); M. Perutz y J. Kendrew (1962); J. Watson yF. Crick (1962); A. Klug (1982), C. Milstein y G. Köhler (1984),J. Walker (1997); S. Brenner, R. Horvitz y J. Sulston (2002), y V. Ramakrishnan (2009).

Descubrimiento de los anticuerpos monoclonales

• Se inyecta un Antígeno conocido al animal de experimentación para producir anticuerpos. Luego se extraen las células B del bazo.

Producción del anticuerpo monoclonal

PEG

HIBRIDOMA

Anticuerpo Monoclonal

¿Qué son los anticuerpos monoclonales?

• Anticuerpos específicos contra un determinado epítope y producido por un único clon celular

• Concepto de la bala mágica de Paul Ehrlich, premio Nobel de Medicina 1908

Reconocimiento de antígenos

• Procesamiento de antígenos• Presentación del antígeno• Restricción de CMH propio

– Célula T CD4+/CD8+ reconoce Ag• Célula Th CD4+ es restringido

para CMH clase II• Célula Tc CD8+ es restringido para

CMH clase I

Que debe saber un internista de la terapia biológica

• Nomenclatura• Diferencia entre anticuerpos murinos,

quiméricos, humanizados o 100% humanos• Definición y funciones de las citoquinas• Indicaciones: guías de tratamiento• Efectos adversos más comunes

NOMENCLATURA DE LOS AGENTES TERAPÉUTICOS

• ¨CEPT¨: SE REFIERE A LA FUSIÓN DEL RECEPTOR A LA PORCIÓN Fc DE LA IgG1

• ¨MAB: INDICA ANTICUERPO MONOCLONAL• ¨XIMAB¨: INDICA UN Ac QUIMÉRICO• ¨ZUMAB¨: ES UN Ac HUMANIZADO• ¨MUMAB¨: SE REFIERE A Ac HUMANO

Generación de Anticuerpos anti TNF

Adalimumab (Adalimumab)

Humano Completo

1ra Murino

2da Quiméricos

3ro Humanizado

5–10% Prot. Raton

Humano(No Prot. Ratón)

25% Prot. Raton

100% Prot. Ratón Infliximab

Tocilizumab

Adalimumab Golimumab

1 30 50 93

N C

N C35 60 87

L

H

Regiones hipervariables (CDR) en el dominio variable de las cadenas H y L en las Ig

Regiones Determinantes de Complementariedad

LA QUIMERA

• Animal de la mitología griega• Murió a manos de Belerofonte, hijo de Poseidón, montado en el Pegaso

Pioneros de la terapia biológica (anti-TNF)

Marc Feldmann Sir Ravinder Maini

Inicio de la terapia biológicaPrimer estudio placebo controlado 1994

• Centocor desarrolla un anticuerpo monoclonal contra TNF para tratar la sepsis sin éxito

• La compañía queda en situación precaria y con mucho medicamento sin utilizar

• Ravinder Maini y Marc Feldmann convencen a la empresa, con cierta dificultad, que les permita utilizarlo en la artritis reumatoide

• Esta molécula, cA2, es el infliximab (Remicade)

Citoquinas: Definición

• Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares.

• Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas.

Citoquinas: Respuestas fisiológicas

• Desarrollo de la reacción inmunitaria celular y humoral

• Inducción de la respuesta inflamatoria

• Regulación de la hematopoyesis

• Proliferación y diferenciación celular

• Cicatrización de heridas

TNF

IL-1

Receptor TNFSuperficie celular

Receptor solubleTNF

Desequilibrio de las Citoquinas en las Articulaciones de los Pacientes con AR

Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-310.

Pro-inflamatorio Anti-inflamatorio

TNFa IL-1Receptor TNF

soluble IL-10Antagonista

Receptor IL-1IL-6

¿Cuándo iniciar un agente biológico?

• Consenso común:– Falla en alcanzar DAS28 < 3.2– A pesar del uso tradicional de FAME tradicionales

• Guias de NICE (Inglaterra)– anti-TNF como primera línea solamente– Falla a FAME tradicionales, incluye MTX– DAS28 >5.1

• Guías internacionales– EULAR, ACR, nacionales, institucionales

• Experiencia del médico• Actividad de la enfermedad• Factores locales– Disponibilidad, costos

• Otros: preferencia del paciente, acceso venoso, antecedentes médicos, evolución de la enfermedad, factores de mal pronostico

Decisión: factores a considerar

Tratamientos disponibles

• TERAPIA BIOLOGICA– ANTI-TNF• INFLIXIMAB (REMICADE)• ETANERCEPT (ENBREL)• ADALIMUMAB (HUMIRA)• CERTOLIZUMAB (CIMZIA)• GOLIMUMAB (SIMPONI)

Síntesis y Acciones del TNFa

Macrófagos o LTactivados

ReceptorTNFa

Inducción demediadores

Célula blanco

Mecanismos de Acción del TNFa

Macrófago

Endotelio

Hepatocitos

Sinoviocitos

Citoquinas pro-inflamatoriasQuimiocinas

Moléculas adhesión

Factor crecimiento endotelio vascular (VEGF)

Reactantes fase aguda

Síntesis metaloproteinasas

AumentoInflamación

Aumento infiltración celular

Aumentoangiogenesis

AumentoPCR sérica

Degradación cartílago articular

TRATAMIENTOS DISPONIBLES

• CÉLULAS B– Rituximab ((MabThera)

• CELULAS T– Abatacept (Orencia)

• INTERLEUCINA 6– Tocilizumab (Actemra)

• INTERLEUCINA 1– Anakinra (Kineret)

Rol Potencial de los LB en la Inmunopatogenesis de la AR

Secreción CQ proinflamatorias

Presentación antígeno

Activación LT

Producción Auto Acs y auto perpetuación

(Dörner & Burmester 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges 1986)

Pérdida cartílago

IL-6

LB

LT

Macrófago

Dendritas

IL-10TNF-a

TNF-a IL-10

FR

Fijación C`

Inflamación sinovial

Daño inflamatorio

TNF-a

LB

IL-6

LB

CélulasPlasmat.

FR FR

FR

FR

IL-1

Inhibición de receptores de superficie celular de Linfocitos B

Anti CD 20: Rituximab• Depleción LB x lisis celular mediada por

complemento• Apoptosis• Depleción de LB por citotoxicidad celular

mediada por anticuerpo

Célula plasmática madura no expresa CD20

• Monoclonal quimérico murino (en estudio humanizado)

BBCR

CD 20

bafftaci

BL y Santagonistas

CD 22

• CD 28-CTLA4-B7

CTLA4 proteína superficie cél T se liga CD80 / CD86 bloqueando interacción CD 28

Se une CD80 / CD86

CTLA4-IgG1 proteína fusión

Inhibe co-estimulación cél T

ABATACEPT

Inhibición de señales de la co-estimulación de linfocitos T

Resumen de los efectos de IL-6 en la AR

Sistema inmune• Célula B • Célula T

Efectos locales• Activación de Osteoclasto• Reclutamiento y sobrevida de

neutrófilos• Formación de Pannus

Efectos sistémicos• Producción de proteínas de fase

aguda• Aumento de riesgo CV• Anemia vía producción de hepcidina• Osteoporosis • Eje HPA – fatiga y humor

IL-6

Transducción de la señal IL-6

IL-6R

gp130

Membrana Celular

IL-6

sIL-6R

Bloqueo de la señal de IL-6 por Tocilizumab (MRA)

IL-6R

gp130

sIL-6R

MRAIL-6

Cell Membrane

Gracias por su atenciónPuente Centenario

¿Existe evidencia de superioridad?

• No existe clara superioridad entre biológicos, pese a que no existen estudios comparativos con un número adecuado de pacientes

• Ligera tendencia del etanercept sobre los otros anti-TNF en eficacia y seguridad, en especial en infecciones oportunistas como la tuberculosis

Donahue KE et al. Agency for Healthcare Research and Quality. April 2012. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm.Fleischmann RM. Rheum Dis Clin North America 2006.

• Otro FARME tradicional: solo o combinado• Anti-TNF– Infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab,

golimumab• Rituximab• Abatacept• Tocilizumab

Que agente utiliza si falla el metotrexate

Tratamientos disponibles

• Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME)– Metotrexate– Leflunomide– Hidroxicloroquina/Cloroquina– Sulfasalazina– Otros (ciclosporina, sales de oro, azatioprina,

minociclina)

Algoritmo para alcanzar el éxito AR activa:Terapia temprana FAME (MTX)Dentro de 2 meses (+ esteroides)

AR activa: FAME en combinación (+ esteroides)

AR activa: FAME en combinación (+ esteroides) + biológicos

Remisión, continuar

DASCDAISDAI Baja actividad (LDA)

Optimizar y continuar

Intervención tempranaT2TPersonalizado

Smolen JS, et al: Ann Rheum Dis 2010; 69: 964-975

¿Qué dicen las Guías?

• Iniciar según actividad de la enfermedad, tiempo de la enfermedad y factores de mal pronóstico

• Ajuste según actividad y factores de mal pronóstico Limitación funcional por HAQEnfermedad extra-articularFactor reumatoide/anti-CCP positivoErosiones óseas

Guías ACR 2012

Guías del ACR 2012

• AR TEMPRANA (< 6 meses) Grado de actividad– Leve /moderado sin factores de mal pronóstico

• FAME en monoterapia– Alto sin factores de mal pronóstico

• FAME en monoterapia o MTX con HCQ– Moderado con factores de mal pronóstico

• FAME en combinación (doble o triple)– MTX+HCQ– MTX+LEF– MTX-SSZ– MTX-HCQ+SSZ

Guías ACR 2012

Guías del ACR 2012

• AR TEMPRANA cont.– Alto grado de actividad con factores de mal

pronóstico• anti-TNF con o sin MTX o• Combinación de FAME (doble o triple)

Guías ACR 2012

Tratamiento de la AR temprana

Guías de la ACR 2012

• AR ESTABLECIDA– Bajo sin factores de mal pronóstico• FAME monoterapia

– Bajo con factores de mal pronóstico o moderado/alto• MTX en monoterapia o combinación de FAME (doble o

triple)

Guías ACR 2012

Tratamiento de la AR establecida

Tratamiento de la AR establecida

Tratamiento de la AR establecida

¿Qué dicen las guías? Falla el manejo inicial (2 intento)

• Agregar MTX, HCQ o Leflunomide (G1)• Agregar o cambiar a otro FAME (G2)• Agregar o cambiar a un anti-TNF (G2)• Agregar o cambiar a un agente no TNF (G2)– Abatacept– rituximab

Medicina personalizada

• Características de la enfermedad del paciente– Enfermedad con manifestaciones sistémicas• Tocilizumab (anemia, fiebre, fatiga)

• Niveles altos de FR/anti-CCP/IgG– Rituximab

• Falla a MTX o contraindicación al MTX con HAQ y DAS moderados– anti-TNF

Hallazgos sistémicos de la AR

Pérdida de funciónDolor e hinchazón

Degradación del cartílagoErosión ósea

EicosanoidesEnzimas proteolíticasRadicales de oxígeno

↓ Hgb↑Plaquetas↑ Leuco

IL-6

PCR SAA Fibrinógeno

Inflamación articular Circulación Hallazgos sistémicos

Hematopoyesis

FiebreCatabolismo muscular

Reactantes de Fase aguda

PgE2

Fatiga

La Anemia de la inflamación crónica es observada con frecuencia en la AR

• La IL-6 juega un rol único en la regulación de la producción de Hepcidina, un reactante de fase aguda producido a nivel hepático que regula la homeostasis del hierro1

• La Hepcidina inhibe:– Liberación del Hierro por parte de los Macrófagos (bloqueo reticulo-endotelial) – Absorción del hierro de la dieta (deficiencia de hierro)1

• El ARNm de la Hepcidina fue dramáticamente inducido por IL6 in vitro, pero no por IL-1 o FNT-α2

Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253. 1. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.

2. Nemeth E. Blood 2003; 101:2461–2463.

Liberación de Hierro por parte del Macrófago

Absorción intestinal de Hierro

Inflamación

IL-6

Hepatocitos

Hepcidina

Macrófago

FNT-α = Factor de Necrosis Tumoral

ACTEMRA mostró mayores incrementos en niveles de hemoglobina vs. golimumab (GLM) en todas las poblaciones de pacientes en la semana 24PBO ± DMARD GLM ± MTX

(todas las dosis)*ACTEMRA 8 mg/kg ± DMARD

OPTION & TOWARD1 RADIATE1 AMBITION1 GO-FORWARD, GO-AFTERDMARD-IR Anti-TNF-IR Monoterapia & GO-BEFORE2

Población de pacientes agrupadosLos datos mostrados son para pacientes anémicos

al inicio del estudio.Anti-TNF-IR = pacientes con inadecuada respuesta a ≥1 anti-TNF.* GLM todas las dosis = GLM 50 o 100 mg subcutáneo cada 4 sem.

1. F. Hoffmann-La Roche. Data on file. Pooled analysis (OPTION, TOWARD) and Clinical Study Reports (RADIATE, AMBITION).

2. Furst DE, et al. EULAR 2008; Abstract THU0143.

(n=132) (n=208) (n=57) (n=60) (n=115) (n=101)

Cam

bio

prom

edio

des

de e

l ini

cio

en lo

s ni

vele

s de

Hb (g

/dl)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

0.40.5

0.6

0.4

2.01.8

1.9

0.8

2.5

(n=91) (n=229)0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Cam

bio

prom

edio

des

de e

l ini

cio

en lo

s niv

eles

de

Hb (g

/dl)

p=0.014

La respuesta a rituximab aumenta en pacientes seropositivos a FR y/o ACPA

• La seropositividad de autoanticuerpos se ha asociado con respuestas aumentadas clínicas y/o radiográficas al rituximab en las siguientes poblaciones de pacientes:– Pacientes TNF-IR (REFLEX)1

– Pacientes no expuestos a MTX (IMAGE)2

– Pacientes DMARD-IR (MIRROR más SERENE cohorte conjunta)3

– Estos datos son apoyados por análisis prospectivos y retrospectivos recientes

1Tak et al. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl. 2):5032Mariette et al. Arthritis Rheum 2009;60(Suppl 10):S6313Isaacs et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):442

• Marcadores de activación de células B– FR, ACPA– Inmunoglobulinas séricas IgA, IgG, IgM– Cadenas livianas libres séricas Κ y λ– BAFF/BlyS séricos

Los análisis multivariados indican que la positividad por FR y ACPA y los niveles de IgG por encima de lo normal son predictivos de respuesta a rituximab: estudio SMART

Sellam J, et al. Arthritis Rheum 2011: 63; 933-938

Estudio SMART: Factores predictivos positivos múltiples aumentan la probabilidad de respuesta a rituximab

48

70

85

0

20

40

60

80

100

(RF- and antiCCP-) andIgG <12.7 g/L

(RF+ or antiCCP+) orIgG >12.7 g/L

(RF+ or antiCCP+) andIgG >12.7 g/L

Paci

ente

s (%

) con

resp

uest

asEU

LAR

a la

s 24

sem

anas

OR= 2.5

OR= 6.0

Sellam J, et al. Arthritis Rheum 2011: 63; 933-938

IMAGE: Pacientes en Rituximab tienen una mayor respuesta que el MTX solo

ACR20 ACR50 ACR70 ACR900

20

40

60

80

100

64.3

41.8

24.9

9.2

76.7

59.4

42.2

17.3

80

64.8

46.8

18.4

PLC + MTX (n=249)RTX 2 x 500 mg + MTX (n=249)RTX 2 x 1000 mg + MTX (n=250)

Paci

ente

s (%

)

*

* p<0.05, ** p<0.001, *** p<0.0001 compared with MTX

**

* **

***

******

Tak, PP. Ann Rheum Dis 2011; 70:39-46.

Resistencia a la insulina

• Anti-tumor necrosis factor therapy improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance.

• Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S, Kavousanaki M, Virla D, Raptopoulou A, Kardassis D, Boumpas DT, Sidiropoulos PI.

• Arthritis Res Ther. Jun 2012; 14(3): R141. epub ahead of print.

Restricción de las células Th17

• Th17 cells are restrained by regulatory T cells from patients responding to anti-TNF antibody therapy via inhibition of IL-6.

• McGovern JL, Nguyen DX, Notley CA, Mauri C, Isenberg DA, Ehrenstein MR.

• Arthritis Rheum. 2012 Jun 5. doi: 10.1002/art.34565. [Epub ahead of print].

Infecciones de tejidos blandos y Herpes Zoster

• Risk of skin and soft tissue infections (including shingles) in patients exposed to anti-tumour necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register.

• Galloway JB, Mercer LK, Moseley A, Dixon WG, Ustianowski AP, Helbert M, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, Symmons DP.

• Ann Rheum Dis. 2012 Apr 24. [Epub ahead of print].

Falla al primer anti-TNF

• Rituximab or a second anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis patients who have failed their first anti-TNF? Comparative analysis from the British Society for Rheumatology Biologics Register.

• Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Ashcroft DM; on behalf of the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR).

• Arthritis Care Res. 2012 Mar 15. doi: 10.1002/acr.21663. [Epub ahead of print].

Algoritmo personalizadoAR activa

FAME (+esteroides)Primer anti-TNF

Falla primaria al anti-TNF

FR y/o anti-CCP+ FR y anti-CCP -

Falla secundaria al anti-TNF

FR y/o anti-CCP+ FR y anti-CCP -

Abatacept Abatacept Abatacept Abatacept Rituximab Tocilizumab Rituximab Tocilizumab

Tocilizumab Tocilizumab Otro TNF Otro TNF

Tak, PP. Rheumatology 2012: 51; 600-609

Estrategias futuras con tratamiento actual

• Mejoría en el diagnóstico y tratamiento temprano

• Evaluación del riesgo

• Tratamiento personalizado

Aumento de Agentes Biológicos con diferentes MA disponibles

• Importancia de entender el mecanismo de acción (MA) y cómo se relacionan con la patogénesis de la enfermedad

• Optimizar el tratamiento a través de la selección racional de agentes que ajusten con la patogénesis

Mensajes

• Necesitamos tratar a los pacientes tan pronto sea posible y dirigido hacia un blanco (T2T)

• Es importante considerar las manifestaciones sistémicas de la AR

• Disponemos de varias opciones terapéuticas• Requerimos optimizar el tratamiento según el

tipo de paciente, heterogeneidad de la enfermedad, disponibilidad, acceso venoso y seguridad

Gracias por su atenciónPuente Centenario

Cuándo es necesario la monoterapia con biológicos

• Pacientes tratados previamente con FAME, descontinuados porque hayan fallado o presentado eventos adversos

• Pacientes con contraindicaciones para el uso de FAME convencionales (alteraciones hepáticas o renales)

Anemia en pacientes con AR

• Mayormente por inflamación crónica• 33-60 % en AR, X 3 veces que población

general– Anemia crónica severa (Hgb < 10 g/dl) ᷈3-4% de la

población con AR– Aumento de Hgb (≥ 1 g/dl) = mejora el puntaje del

HAQ

Moreland LW, et al. Semin Arthritis Rheum. 2008; 39: 132-143.Wolfe F, et al. J Rheumatol. 2006; 33: 1516-1522.Han C, et al. J Rheumatol. 2007; 34: 2177-2182.

Fatiga en pacientes con AR

• La fatiga es clínicamente importante en 41% de los pacientes con AR (¹)– OMERACT 2006: la fatiga debería medirse en todos

los ensayos clínicos (²)• El alivio de la fatiga es considerado por los

pacientes como alta prioridad, tanto como el dolor o incluso mayor (³)

• La fatiga mejora junto a la Hgb y la reducción de la actividad de la enfermedad Wolfe F, et al. J Rheumatol. 1996; 23: 14007-1417 (¹)Kirwan JR, et al. J Rheumatol. 2007; 34: 1174-1177. (²)Minnock P, et al. Arthritis Rheum. 2004; 50:S471. (³)

Compromiso Cardiovascular

• Causa mayor de aumento de mortalidad; 27% desarrolla enfermedad CV

• Debido al aumento de inflamación sistémica• Anti-TNF reducen el riesgo CV-CORRONA• IL-6 aumenta PCR aumenta el riesgo CV• Tocilizumab disminuye niveles de PCR• En estudio Tocilizumab versus Etanercept

Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24;469-480Hannawi S, et al. Arthritis Res Ther. 2007; 9: R116Greenberg JD, et al. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 576-582Nishimoto N, et al. Arthritis Rheum. 2004; 50: 1761-1769.Snow MH, et al. Curr Opin Rheum. 2005; 17: 234-241.

Estudios en Monoterapia con anti-TNF

• ERA (etanercept; N= 632)– Monoterapia reduce los síntomas >rápido que MTX pero no

provee beneficio + clínico a los 6 y 12 meses• TEMPO (etanercept; N= 682)– Mejoría sintomática significativamente mayor con

etanercept combinado con MTX vs MTX vs etanercept solo a los 12 meses

• PREMIER (adalimumab N= 686)– Monoterapia se asocia con menor progresión RX vs MTX a

12 meses, pero no hay beneficio clínico sobre MTX (co-desenlace primario de respuesta ACR50Bathon J, et al. N Engl Med 2000; 343: 1586-1593.

Klareskog L, et al. Lancet. 2004; 263: 675-681.Breedveld F, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54: 26-37.

PREMIER: Pacientes en Remisión Clínica (DAS 28 < 2.6)

Semana 52 (n= 799) Semana 104 (n= 799)

Adalimumab+MTXAdalimumabMTX25

Adalimumab +MTXAdalimumabMTX

43*

21

23

Pacientes en remisión clínica ( % )

* P < .001 para Adalimumab+MTX vs MTX y Adalimumab en monoterapia

40 mg ADA c/2 semanas

Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006; 55: 26-37

43*49*

25

GO-BEFORE: DAS 28 Remisión sem 24

PBO+MTX (n= 160)

GLM 100 mg+PBO (n= 159)

GLM 50 mg+MTX (n= 159)

GLM 100 mg+MTX(n= 159)

05

1015202530354045

MTX vírgenes

Paci

ente

s con

DAS

28 e

n re

mis

ión

(%)

P=.572

P=.050 P= .069

AMBITION: Superioridad del TCZ vs MTX Respuesta 24 Semanas

MTX(n= 190)

Tocilizumab 8mg/kg(n= 191)

ValorP

ACR20 54% 69% .004

ACR50 33% 45% .01

ACR70 14% 27% .005

MTX-naive

Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 88-96

TOCILIZUMAB EN MONOTERAPIA ES IGUAL EN COMBINACION

Tocilizumab+PBO

Tocilizumab+MTX

Valor P

ACR20 70.7%(N= 195)

71,8(N=199)

.86 (ns)

ACR50 40.9%(N= 113)

45.1%(N= 125)

.44 (ns)

ACR70 25.7%(N= 71)

24.9%(N=69)

.68 (ns)

ACR90 5.1%(N= 14)

5.8%(N= 16)

.84 (ns)

Respuesta ACR (Análisis del ACT-RAY)

Dougados M, et al. EULAR 2011. Presentation OP0020

Inmunogenicidad de Anticuerpos Monoclonales

• Niveles séricos de infliximab en 85 pacientes con AR (promedio de tratamiento: 4.4 años)

• Anticuerpos contra infliximab en 32.9% ptes– Todos los no respondedores EULAR tenían Ac– Mayores niveles de Ac en no respondedores

EULAR vs respondedores EULAR• 10.5% de pacientes con altos títulos de AC

desarrollaron reacciones por la infusiónPascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. Mar 22, 2011 (Epub ahead of print)

• Pacientes con Ac requirieron dosis más frecuentes en aumento de infliximab y tuvieron un período de duración más corta (4.15 años vs 8.89 años)

• Pacientes con MTX tenían niveles bajos de Ac (p= .073) y un período de sobrevida más largo de infliximab (p= .015)

Inmunogenicidad de Anticuerpos Monoclonales (cont.)

Pascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. Mar 22, 2011 (Epub ahead of print)

• Agregar o cambiar a un anti-TNF (G1 y G2)• Cambiar a otro anti-TNF o no anti-TNF:

abatacept, rituximab, tocilizumab• Cambiar a otra categoría desde anti-TNF a no

anti-TNF o viceversa

¿Qué dicen las guías? Falla el manejo inicial (3 intento)