deficiencia de la hormona de crecimiento en el adulto: efectos del tratamiento sustitutivo sobre la...

Med Clin (Barc) 2003;120(2):41-6 41

El tratamiento sustitutivo convencionaldel hipopituitarismo en la edad adulta haconsistido clásicamente en la administra-ción de tiroxina, esteroides suprarrenalesy hormonas sexuales. La deficiencia dehormona de crecimiento (DGH) habitual-mente no se trataba a pesar de que estahormona (GH) sigue secretándose fisioló-gicamente en la edad adulta, aunque enmenor cantidad que en la edad pediátri-ca1,2. La disponibilidad de GH recombi-nante desde 1985 hizo posible investigarsus efectos en enfermedades distintasdel retraso de crecimiento en la infancia.A partir de entonces se iniciaron estudioscontrolados, con un número de casos redu-cido, sobre el efecto de la administraciónde GH en adultos con hipopituitarismo, cu-yos primeros resultados empezaron a pu-blicarse a partir de 19893-7. La DGH en eladulto ha sido reconocida como un sín-drome clínico específico8 compuesto porun aumento de los factores de riesgo cardiovascular9-11 y modificaciones de lacomposición corporal12,13, reducción dela tolerancia al ejercicio14,15, osteoporosiscon mayor prevalencia de fracturas verte-brales16 y disminución de la calidad devida relacionada con la salud (CVRS)17.También se ha descrito una mortalidadprematura de los pacientes con hipopitui-tarismo que reciben tratamiento hormonalsustitutivo convencional9, aunque existendiscrepancias respecto a si se debe a unincremento en las enfermedades vascu-lares18.Tras la administración de GH se han co-municado efectos beneficiosos en el per-fil lipídico, la composición corporal, hi-dratación tisular, densidad mineral ósea,fuerza y capacidad física aeróbica, gastocardíaco así como en la CVRS19-22.El presente trabajo expone los resultadosde un estudio multicéntrico realizado enEspaña sobre los efectos del tratamientosustitutivo con GH, en un número impor-tante de pacientes adultos con hipopitui-tarismo. En todos los centros que partici-paron se siguió un protocolo con diseñoidéntico, lo que ha permitido efectuar unanálisis conjunto de los datos. Los objeti-vos principales fueron valorar la respues-

ORIGINALES

Deficiencia de la hormona de crecimiento en el adulto: efectos del tratamiento sustitutivosobre la composición corporal y la calidad de vida relacionada con la saludJordi Mesaa, José M. Gómezb, Cristina Hernándeza, Antonio Picóc

y Àngels Uliedd, en representación del Grupo Colaborador Español*aServicio de Endocrinología. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. bServicio de Endocrinología. Ciutat Sanitària Bellvitge. Hospitalet del Llobregat. Barcelona.cServicio de Endocrinología. Hospital General d’Alacant. Alicante. dDepartamento Médico. Pharmacia. España.

*Grupo colaborador español. Dr. J.A. Vázquez, Dra. Y. García y S. Gaztambide, Hospital de Cruces, Bilbao;Dra. M. Mauri, Hospital General d’Alacant; Dra. N. Gómez y J. Soler-Ramón, Hospital de Bellvitge, Barcelona;Dra. S.M. Webb y Dra. A. Lloveras, Hospital de Sant Pau, Barcelona; Dr. F. Escobar-Jiménez, Dr. J. Peñafiel,Dr. M. Muñoz y Dra. E. Torres, Hospital Clínico de Granada; Dr. R. Astorga y Dr. A. Leal, Hospital Virgen delRocío, Sevilla; Dr. A. Ferrández-Longas, Dr. J.I. Labarta y Dr. J.A. Casajús, Hospital Miguel Servet, Zaragoza;Dr. L. Ciprés, Hospital Obispo Polanco, Teruel; Dr. F. Hawkins y Dra. P. Ruiz-Valdepeñas, Hospital 12 deOctubre, Madrid; Dr. J. Moreiro y Dr. H. García, Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca.

Correspondencia: Dr. J. Mesa.Servicio de Endocrinología. Hospital General Vall d’Hebron.P.o Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 19-3-2002; aceptado para su publicación el 26-6-2002.

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La deficiencia de hormona de crecimiento (GH) en el adulto se acompa-ña de alteraciones en la composición corporal y de una disminución de la calidad de vida rela-cionada con la salud (CVRS) que pueden ser revertidas mediante la administración de GH. Elobjetivo de este estudio fue valorar la respuesta bioquímica y sobre la composición corporal, asícomo la CVRS y la seguridad del tratamiento sustitutivo con GH.PACIENTES Y MÉTODO: Se estudió a 165 pacientes con hipopituitarismo y deficiencia de GH. El diseñofue de doble ciego, aleatorio, placebo-control durante un período de 6 meses, seguido de otros 6 enel que todos los pacientes recibieron GH. La dosis inicial fue de 0,125 UI/kg/semana, seguida de0,25 UI/kg/semana. La composición corporal se determinó mediante impedanciometría bioeléctrica,y la CVRS se evaluó con los cuestionarios Perfil de Salud de Nottingham (PSN) y QoL-AGHDA.RESULTADOS: Las concentraciones de IGF-1 se incrementaron a los 6 meses en el grupo GH/GHpero no en el placebo/GH, y fueron normales para un grupo control de su mismo sexo y edad.Se observó un incremento significativo de la masa libre de grasa durante el tratamiento con GHy simultáneamente una disminución de la masa grasa. El agua corporal total presentó un au-mento durante el tratamiento. A los 6 meses se produjeron cambios en las dimensiones deenergía y reacción emocional en ambos grupos, valoradas con el PSN, sin apreciarse modifica-ciones en el resto de las dimensiones. Con el QoL-AGHDA se apreció una mejoría progresiva enla CVRS en el grupo tratado y no en el grupo placebo. Los efectos adversos se debieron funda-mentalmente a retención hídrica y se resolvieron al disminuir las dosis.CONCLUSIONES: El tratamiento con GH en adultos con déficit de esta hormona fue generalmentebien tolerado y produjo efectos beneficiosos sobre la composición corporal y la CVRS.

Palabras clave: Déficit de la hormona de crecimiento en el adulto. Hipopituitarismo. Hormona de crecimiento. Composición corporal. Calidad de vida relacionada con la salud.

Growth hormone deficiency in adults: effects of replacement therapy on bodycomposition and health-related quality of life.

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Deficiency of growth hormone (GH) in the adult is accompanied bychanges in the body composition and a diminished health-related quality of life (HR-QoL). Theaim of the study was to assess the biochemical response to GH replacement therapy and its sa-fety as well as the resulting body composition and HR-QoL.PATIENTS AND METHODS: One hundred sixty-five patients with hypopituitarism and GH deficiencywere studied. A double-blind, randomized, placebo-controlled, 6-months study was first desig-ned, then followed by a further 6-months period in which all patients received GH. The initialGH dose was 0.125 IU/Kg/week followed by 0.250 IU/Kg/week. The body composition was de-termined by bioelectric impedanciometry and the HR-QoL was evaluated by the NottinghamHealth Profile (NHP) and the QoL-AGHDA questionnaire.RESULTS: A significant increase in fat-free mass was observed during treatment with GH, whichwas accompanied with a simultaneous decrease in fat mass. Total body water increased duringGH treatment. Energy and emotional reaction areas evaluated by the NHP showed changes at 6 months; no changes were observed in the remaining dimensions. A progressive improvementwas observed in the QoL-AGHDA score in the treated group but not in the placebo group. Ad-verse events mainly consisted of fluid retention which resolved upon decrease of the dose.CONCLUSIONS: GH treatment in GH-deficient adults is in general well tolerated and leads to be-neficial effects on body composition and HR-QoL.

Key words: Growth hormone deficiency in the adult. Hypopituitarism. Growth hormone. Body composition. Health-related quality of life.

47.233

ta bioquímica y los cambios en la compo-sición corporal, así como la CVRS y la se-guridad de la utilización de la GH en es-tos pacientes.

Pacientes y métodoDiseño del estudio

El estudio fue doble ciego, aleatorio, con control pla-cebo y se desarrolló durante un período de 6 meses,seguido de un período adicional de otros 6 meses enel que todos los pacientes recibieron GH (Genoto-norm®, Pharmacia). Los dos grupos fueron denomi-nados GH/GH si los pacientes recibían GH durantelos 12 meses o bien placebo/GH si los 6 primerosmeses recibían placebo, dependiendo del grupo asig-nado por la lista aleatoria efectuada por el departa-mento de estadística centralizado (Peptide HormonesPharmacia, Estocolmo, Suecia).Durante el primer mes de tratamiento la dosis de GH(o placebo) fue de 0,125 UI/kg peso corporal por se-mana (como máximo 2 UI/día), seguida de 0,25 UI/kgpeso corporal por semana (como máximo 4 UI/día)durante 5 meses. El período abierto comenzó con0,125 UI/kg peso corporal por semana durante unmes y se siguió con 0,25 UI/kg peso corporal por se-mana hasta completar los 6 meses. En los casos enlos que se presentaron efectos secundarios la dosisse redujo a la mitad y se incrementó de nuevo cuan-do éstos desaparecieron. En los casos de persisten-cia de los efectos secundarios el tratamiento se sus-pendió. La dosis semanal se dividió en dosis diariasque se administraron mediante autoinyección subcu-tánea por la noche con el dispositivo KabiPen® (Phar-macia). El cumplimiento del tratamiento se comprobópor medio del informe del propio paciente del núme-ro de inyecciones omitidas y por la recuperación deviales vacíos. Los viales de placebo contenían el mis-mo excipiente que los de GH y eran indistinguibles asimple vista.El protocolo de estudio fue aprobado por el comitéético de los distintos centros participantes y por lasautoridades sanitarias españolas. Todos los pacientesrecibieron por escrito la información acerca del estu-dio y dieron su consentimiento firmado de acuerdocon la Declaración de Helsinki.

Pacientes

Un total de 165 pacientes (99 varones y 66 mujeres)participaron en el estudio, con una edad media de36 años (límites: 19-60 años) y 104 (63%) de ellosadquirieron el DGH durante la edad adulta. El hipopi-tuitarismo era debido fundamentalmente a tumoreshipofisarios o parahipofisarios, tratados mediante ci-rugía o radioterapia (tabla 1), siendo el mismo por-centaje de cirugía o cirugía más radioterapia en am-bos grupos. En 5 casos (3%) el déficit de GH eraaislado, mientras que en 137 (83%) se asociaba adéficit de gonadotrofinas; en 132 (80%), a déficit detirotropina (TSH); en 119 (72%), a déficit de hormo-na adrenoconticotropa (ACTH), y en 51 (31%), a dia-betes insípida.La DGH se estableció por la existencia de un incre-mento máximo de GH inferior a 5 mU/l, tras hipoglu-cemia inducida por la administración de insulina in-travenosa (nadir de glucemia inferior a 40 mg/dl).Todos los pacientes incluidos en el estudio presenta-ban la DGH como mínimo desde los dos años antes desu inclusión en el estudio y seguían un tratamientosustitutivo hormonal estable durante al menos los últi-mos 6 meses. Se excluyó a los pacientes que habíanseguido tratamiento con GH durante los 12 meses pre-vios al inicio del estudio, los que habían presentado unproceso agudo grave en los últimos 6 meses, las muje-res gestantes, los afectados de hepatopatías crónicas(concentraciones del doble o más del límite superiorde la normalidad de γ-glutamiltransferasa, aspartatoaminotransferasa o alanina aminotransferasa), enfer-medad renal crónica, hipertensión arterial no controla-da (sistólica superior a 160 mmHg o diastólica supe-rior a 100 mmHg), diabetes mellitus tipos 1 o 2,historia de enfermedad maligna y tratamiento farmaco-lógico prolongado, excepto tratamiento hormonal hipo-fisario sustitutivo, bromocriptina y antihipertensivos enlos pacientes con hipertensión arterial no grave.

Métodos de laboratorio

Se determinaron las concentraciones séricas de insu-lin-like growth factor I (IGF-1) e IGF-binding protein-3(IGFBP-3) en los meses 0, 6 y 12 en todos los pa-cientes. Las muestras se obtuvieron en ayunas, secongelaron y almacenaron a –20 oC, y las determina-ciones se efectuaron en el laboratorio central (Phar-macia). Las concentraciones de IGF-1 se determina-ron mediante un radioinmunoanálisis que utilizaIGF-1 marcado como trazador23 previa extracción delas proteínas con etanol-ácido (Pharmacia, Uppsala,Suecia). El límite de detección fue de 13,5 µg/l, conun coeficiente de variación intraensayo del 3,3% einterensayo del 6,3%. La IGFBP-3 se cuantificó porradioinmunoanálisis con un equipo comercial DSL(Diagnostic Systems Laboratories Inc., Webster, Tx,EE.UU.), cuyo límite de detección fue de 0,06 mg/l yel coeficiente de variación total del 5,7% a 3,49 mg/l.

Composición corporal

Se valoraron las características antropométricas y lacomposición corporal al inicio, a los 6 y a los 12 meses.Las medidas antropométricas incluyeron peso, talla, ín-dice de masa corporal (IMC) e índice cintura/cadera.La composición corporal24,25 se determinó por mediode impedanciometría bioeléctrica, mediante un impe-danciómetro Holtain26. La medición se efectuó colo-cando 4 electrodos pletismográficos de impedanciaentre la parte superior y anterior de la articulación dela muñeca derecha y la parte delantera de la articula-ción del tobillo derecho homolateral. Se aplicó unacorriente constante de 500 µA a 50 kHz y se midió lacaída de tensión correspondiente para obtener la im-pedancia corporal. Para el cálculo del agua corporaltotal, masa libre de grasa y masa grasa se utilizó unmodelo bicompartimental por medio de un Organiza-dor Psion facilitado por el fabricante y especialmenteprogramado, en el que, además de la impedancia,deben introducirse el peso, la talla y el sexo de lapersona examinada. Se ha demostrado la validez delmétodo BIA frente a otros métodos como la densito-metría y la dilución isotópica27-29.

Calidad de vida relacionada con la salud

La percepción del estado de salud se evaluó por me-dio de los cuestionarios: el Perfil de Salud de Notting-ham (PSN) en todos los casos y el QoL-AGHDA en80 de ellos. Los cuestionarios se administraron al ini-cio y a los 3, 6 y 12 meses del estudio. El PSN30, uncuestionario genérico de enfermedad desarrollado enGran Bretaña que ha sido validado para la poblaciónespañola31, permite valorar la percepción personalsobre aspectos emocionales, físicos y sociales. Cons-ta de 38 preguntas a las que el paciente debe res-ponder sí/no, agrupadas en 6 dimensiones (reaccio-nes emocionales, dolor, movilidad, sueño, energía yaislamiento social)32. La interpretación se basa en elnúmero de respuestas positivas en las distintas áreas; a mayor puntuación, peor CVRS.El QoL-AGHDA (Assessment of Quality of Life inAdults with Growth Hormone Deficiency) es un cues-tionario específico de enfermedad, desarrollado a par-tir del PSN por Galen Research (Manchester, ReinoUnido) para la valoración del impacto del DGH enadultos sobre la CVRS33,34. Ha sido traducido y valida-

do para distintas zonas europeas, entre ellas para lapoblación española35,36. El cuestionario consta de 25preguntas con respuestas sí/no. La respuesta afirmati-va a cada una de las preguntas se valora con un pun-to. La suma de la puntuación de todas da como resul-tado una puntuación total, que va de 0 (mejor CVRS)a 25 (peor CVRS). En este cuestionario no hay dimen-siones y, por tanto, no hay puntuaciones parciales.

Seguridad y efectos secundarios

En todos los pacientes se efectuó la exploración físicacompleta, así como un perfil bioquímico general ydeterminación de hemoglobina glucosilada y hormo-nas tiroideas, en los meses 0, 6 y 12. Todos los efec-tos adversos se registraron y clasificaron de acuerdocon los códigos de la Organización Mundial de la Sa-lud (OMS).

Estudio estadístico

Los resultados se expresan en porcentaje y media (DE).Se realizó un estudio estadístico por intención de tratary por protocolo. Las comparaciones intergrupo e intra-grupo se llevaron a cabo en el momento basal, a los 6 ya los 12 meses. La selección de pruebas se basó en losresultados de normalidad (Shapiro-Wilk). Se establecióun nivel de significación (α) de 0,05 de dos colas. Elprograma estadístico empleado fue el SAS 6.12.

Resultados

Efectos bioquímicos

IGF-1. En el momento del inicio del estu-dio, la media (DE) de la concentración deIGF-I en ambos grupos fue de 84,5(66,4) frente a 96 (66,8) ng/ml sin quese observaran diferencias. A los 6 mesesde iniciarse el tratamiento, las concentra-ciones de IGF-1 se incrementaron en elgrupo GH/GH: 256 (135) ng/ml, (p <0,001), pero no en el grupo placebo/GH:99 (77) ng/ml. A los 6 meses de trata-miento todos los pacientes tenían con-centraciones normales de IGF-1 compa-radas con un grupo de población controldel mismo sexo y edad. A los 12 mesesno se apreciaron diferencias estadística-mente significativas con respecto a los 6 meses en el grupo GH/GH: 238 (139)frente a 256 (135) ng/ml, pero sí en elgrupo placebo/GH: 254 (130,4) frente a99 (77) ng/ml (p < 0,001).

IGFBP-3. En situación basal, no se apre-ciaron diferencias entre ambos grupos,que presentaron las siguientes concentra-ciones: 2,7 (1,3) frente a 3,3 (1,8) mg/l. A

MESA J, ET AL. DEFICIENCIA DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO EN EL ADULTO: EFECTOS DEL TRATAMIENTO SUSTITUTIVO SOBRE LA COMPOSICIÓN CORPORAL Y LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD

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Grupo GH/GH Grupo placebo/GH

N.o de pacientes 85 80Edad (años) (DE) 35,8 (12) 37,4 (11)Sexo (varón/mujer) 32/53 46/34Duración del hipopituitarismo (años) (media [DE]) 11,4 (6) 10,8 (6)Inicio de la enfermedad (infancia/edad adulta) 37/48 25/55Diagnóstico inicial (n [%])

Idiopático 30 (35,3) 19 (23,8)Tumor hipofisario 30 (35,3) 27 (33,8)Craneofaringioma 9 (10,6) 17 (21,2)Traumatismo 3 (3,5) 2 (2,5)Otros* 13 (15,3) 15 (18,7)

TABLA 1

Características clínicas de los pacientes al inicio del estudio

*Aquí se incluyen meningiomas, pinealomas y síndromes de Sheehan. GH/GH: grupo que recibió hormona de crecimiento du-rante 12 meses; placebo/GH: grupo que recibió durante 6 meses placebo y los 6 siguientes hormona de crecimiento.

los 6 meses y de forma parecida a la IGF-1, se apreció un incremento en el grupoGH/GH 4,1 (1,6) frente a 3,4 (1,7) mg/l (p< 0,001). A los 12 meses estas diferen-cias estadísticas entre grupos desapare-cieron: 4 (1,4) frente a 4,8 (1,9) mg/l.

Composición corporal

El IMC no se modificó en los varones(grupo GH/GH: 28,7 [4,6], 29 [4,7] y28,7 [5,3] kg/m2 al inicio, 6 y 12 meses,respectivamente; grupo placebo/GH 26,7[4,8], 27 [5,3] y 27 [5,3] al inicio, 6 y 12meses, respectivamente), ni en las muje-res (grupo GH/GH: 27,2 [5,5], 28,2 [4,7]y 28,6 [4,6] kg/m2 al inicio, 6 y 12 me-ses, respectivamente; grupo placebo/GH:25,9 [4,5], 26 [4,3] y 26,3 [4,6] kg/m2 alinicio, 6 y 12 meses, respectivamente).El índice cintura/cadera se redujo en losvarones (grupo GH/GH: 0,92 [0,07], 0,88[0,07] y 0,87 [0,06] a los 0, 6 y 12 me-ses, respectivamente [p < 0,01 entre 0 y6 meses; p < 0,01 entre 0 y 12 meses];grupo placebo/GH: 0,94 [0,06], 0,94[0,04], a los 0 y 6 meses, respectivamen-te, y 0,89 [0,05] a los 12 meses [p < 0,01entre 6 y 12 meses]) y en las mujeres(grupo GH/GH: 0,84 [0,07], 0,81 [0,07] y0,81 [0,08] a los 0, 6 y 12 meses, res-pectivamente [p < 0,05 entre 0 y 6 me-ses de tratamiento]; grupo placebo/GH:0,86 [0,06], 0,86 [0,05] a los 0 y 6 me-ses [NS] y 0,84 [0,05] a los 12 meses [p< 0,05 entre 6 y 12 meses]).El estudio de la composición corporal noevidenció, en situación basal, diferenciassignificativas entre los dos grupos, en losdistintos parámetros evaluados: masagrasa, masa libre de grasa y agua corpo-ral total. Durante el tratamiento con GHse produjo un incremento significativo de

la masa libre de grasa y, simultáneamen-te, una disminución de la masa grasa. Elagua corporal total aumentó en los pa-cientes tratados con GH, fenómeno queno ocurrió en el grupo tratado con place-bo. Los resultados de las modificacionesde la masa grasa, de la masa libre degrasa y del agua corporal total se presen-tan en las figuras 1-3.

Calidad de vida relacionada con la salud

PSN. En situación basal el análisis del PSNno puso de manifiesto diferencias entre elgrupo GH/GH y el grupo placebo/GH, encuanto a energía, dolor, emotividad, sueño,aislamiento social ni movilidad (tabla 2). Alos 6 meses se produjeron cambios signifi-cativos en energía, reacción emocional enambos grupos y aislamiento social en el

grupo placebo/GH, que no cambiaron alaño de tratamiento. No se apreciaron mo-dificaciones en el resto de dimensiones es-tudiadas.

QoL-AGHDA. No se apreciaron diferen-cias significativas entre los grupos en si-tuación basal (grupo GH/GH: 11 frente agrupo placebo/GH: 10,3). En la figura 4se expresa la evolución del número derespuestas positivas en el transcurso deltratamiento en ambos grupos, observán-dose una disminución significativa a los 6meses, que se hace aún más acusada alaño de iniciado el tratamiento.

Seguridad

Se comunicaron 75 acontecimientos ad-versos durante todo el estudio. En el perío-do de doble ciego, y clasificados como no


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Fig. 1. Composición corporal (BIA): masa grasa. Cambios observados en los gru-pos de tratamiento durante el estudio. Los cambios observados en el período 0-6meses en el grupo GH/GH fueron de –3,9 kg (p < 0,001) y en el grupoplacebo/GH de –0,9 kg (NS). En el período 0-12 meses fueron de –3 kg en el gru-po GH/GH y –2,8 kg en el grupo placebo/GH. *p < 0,001; **p = NS; ***p < 0,05.

3

2

1

0

–1

–2

–3

–4

–5

kg

**

***

0-6 meses 0-12 meses

Grupo GH/GH

Grupo placebo/GH

**

Fig. 2. Composición corporal (BIA): masa libre de grasa. Cambios observados enlos grupos de tratamiento durante el estudio. Los cambios observados en el perío-do 0-6 meses en el grupo GH/GH fueron de aumento en 3,8 kg (p < 0,001) y enel grupo placebo/GH de disminución en 2 kg (p < 0,01). En el período 0-12 me-ses fueron de aumento en 3,6 kg en el grupo GH/GH y aumento en 3,8 kg en elgrupo placebo/GH. *p < 0,001; **p < 0,01.

6

5

4

3

2

1

0

–1

–2

–3

kg

**

0-6 meses 0-12 meses

Grupo GH/GH

Grupo placebo/GH

**

*

Dimensión Basal 6 meses p

EnergíaGrupo GH/GH 27,8 (35,5) 18,6 (32) < 0,05Grupo placebo/GH 33,8 (39,5) 21,6 (25,5) < 0,05

Reacción emocionalGrupo GH/GH 30,4 (30,3) 21,3 (23,8) < 0,005Grupo placebo/GH 34,3 (28,4) 24,7 (29,3) < 0,005

Aislamiento socialGrupo GH/GH 17,5 (18,9) 13,8 (26,9) NSGrupo placebo/GH 20,0 (29,1) 11,8 (23,2) < 0,05

SueñoGrupo GH/GH 20,8 (28,7) 18,2 (26,9) NSGrupo placebo/GH 23,8(30,5) 19,6 (29,4) NS

DolorGrupo GH/GH 19,6 (28,7) 18,2 (26,9) NSGrupo placebo/GH 22,9 (31,8) 18,5 (29,9) NS

MovilidadGrupo GH/GH 17,6 (28,7) 15,8 (24,3) NSGrupo placebo/GH 20,7 (23,4) 17,8 (23,5) NS

TABLA 2

Efecto del tratamiento con hormona de crecimiento sobre la calidad de vidarelacionada con la salud valorado mediante Perfil de Salud de Nottingham

GH/GH: grupo que recibió hormona de crecimiento durante 12 meses; placebo/GH: grupo que recibió durante 6 meses placeboy los 6 siguientes, hormona de crecimiento; NS: no significativo. Los valores se expresan como media (DE).

leves, fueron cinco en los 85 pacientes(5,8%) del grupo GH/GH y dos en los 80pacientes (2,5%) del grupo placebo/GH.Durante la segunda fase del tratamiento(6-12 meses), cuando todos los pacien-tes seguían tratamiento con GH, se co-municaron dos nuevos acontecimientosadversos (1,2%).Los sucesos adversos se clasificaron co-mo relacionados/conocidos con la GH ycomo no predecibles. Entre los primeros,que fueron siempre leves, se incluyenepisodios de retención hídrica o bienedemas, que se presentaron en 58 ca-sos. En todos ellos los edemas remitieronespontáneamente o al reducir la dosis deGH y en ningún caso tuvo que ser sus-pendido el tratamiento por este motivo.Entre los acontecimientos no predeciblesse comunicaron en el grupo GH/GH unareapertura de una fístula cerebrospinal,la aparición de una diabetes mellitus tipo1, un episodio de cólico nefrítico, un casode intolerancia a la lactosa y un caso decrisis de insuficiencia suprarrenal. En elgrupo placebo/GH se registraron un casode pleuropericarditis, otro de intoxicaciónalimentaria, uno de enfermedad pulmo-nar grave y uno de anginas. Un total de17 pacientes se retiraron del estudio, dospor decisión propia y 15 por la apariciónde un acontecimiento adverso.

Discusión

El denominado «síndrome de DGH deladulto» incluye anormalidades en la com-posición corporal, incremento de los facto-res de riesgo cardiovascular, de la mortali-dad y peor percepción de la CVRS8,9,17,36,síntomas que confirman el mayor estudio

observacional realizado hasta la fecha eneste tipo de pacientes y que se llevó acabo en España37.Los estudios clínicos del tratamiento conGH recombinante han demostrado que lamayoría de los síntomas y signos asocia-dos a la deficiencia de esta hormona enel adulto mejoran o bien desaparecencon el tratamiento36. La mayoría de ellos,con un número no elevado de casos y al-gunos de corta duración, han aplicadoun diseño de placebo y control aleatorio yhan puesto en evidencia que los pacien-tes con hipopituitarismo presentan peorsalud tanto física como psicológica, encomparación con población sana de sumisma edad y sexo, y que el tratamientosustitutivo mejora ambos aspectos de for-ma clara y mantenida4,12,38-40. El presenteestudio representa el estudio multicéntri-co realizado en nuestro país con un ma-yor número de pacientes con hipopituita-rismo tratados con GH. El diseño y lametodología han sido similares a los se-guidos por Gómez et al41, quienes con un menor número de casos demuestrancambios significativos en la composicióncorporal, que permanecieron estables alo largo de los dos años de duración delestudio. Al igual que estos autores, he-mos apreciado en situación basal unasconcentraciones de IGF-1 inferiores a lapoblación de referencia en la mayoría delos casos, que se normalizaron en todosellos a los 6 meses de iniciado el trata-miento y se mantuvieron en los mismosvalores hasta el final del mismo. Las con-centraciones de IGFBP-3 al inicio esta-ban dentro del intervalo de normalidadpara edad y sexo, y se incrementaron enparalelo a las concentraciones de IGF-1

durante el tratamiento con GH, lo que noles confiere un valor diagnóstico per se,pero sí un valor de seguimiento del trata-miento como ya han descrito otros auto-res42.Los cambios en el peso corporal e IMCfueron mínimos y no significativos. La fal-ta de modificación del peso, numeradoren el cálculo del IMC, conduce a la au-sencia de cambios de dicho cociente. Es-tudios previos han comunicado distintosresultados, desde incremento mínimo,descenso o ausencia de cambios, aun-que la mayoría coinciden con nuestrosresultados20,43.Los adultos con DGH presentan un au-mento de masa grasa subcutánea y vis-ceral, que según autores oscila entre el 5y el 8%. Nuestros resultados demues-tran, de forma similar a los de otros auto-res, que el tratamiento sustitutivo con GHmodifica la composición corporal incre-mentando la masa magra y disminuyen-do la masa grasa4,12,18,20,37. Las distintasseries publicadas cuantifican el incremen-to de masa magra entre los 2 y 5,5 kg alos 6 meses de tratamiento12,13,38,43, sien-do en nuestro caso cercano a los 4 kg.De forma inversa, la masa grasa se re-dujo en las mismas proporciones. Loscambios en la composición corporal seaprecian fundamentalmente en los 6 pri-meros meses del tratamiento, a partir delos cuales continúan, pero con menor intensidad20,44. Cuando se utilizan dosismenores20,45, la magnitud de los cambiosen la composición corporal es inferior a laobservada por nosotros, pero se confirmay se mantiene el efecto beneficioso de laGH sobre la composición corporal. Trasel tratamiento aumenta de forma espe-


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Fig. 3. Composición corporal (BIA): agua total corporal. Cambios observados enlos grupos de tratamiento durante el estudio. Los cambios observados en el perí-odo 0-6 meses en el grupo GH/GH fueron de aumento en 1,6 kg (p < 0,01), y enel grupo placebo/GH de disminución en 0,4 kg (NS). En el período 0-12 mesesfueron de aumento en 1,8 kg en el grupo GH/GH y aumento en 1,2 kg en el gru-po placebo/GH. *p < 0,01; **p = NS.

Fig. 4. Puntuación QoL-AGHDA. Cambios observados en los grupos de tratamien-to durante el estudio. En el período 0-6 meses en el grupo GH/GH se observó unadisminución en 2,5 respuestas positivas (p < 0,001) y en el grupo placebo/GH demenos 1,3 respuestas positivas (p < 0,05). En el período 0-12 meses fueron de menos 3,5 respuestas positivas (p < 0,001) en el grupo GH/GH y de menos3,3 respuestas positivas (p < 0,001) en el grupo placebo/GH. *p < 0,001; **p < 0,005.

6

5

4

3

2

1

0

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Litr

os

* *

0-6 meses

0-12 meses

**

*

Grupo GH/GH

Grupo placebo/GH

2

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N.°

de

resp

uest

as p

ositi

vas

*

* *0-6 meses 0-12 meses

Grupo GH

Grupo placebo/GH

**

cialmente manifiesta el componente extra-celular. Los métodos utilizados en clínicapara cuantificar la composición corporaly sus modificaciones se basan en mode-los bi, tri, tetra o penta compartimentales.En nuestro estudio hemos utilizado labioimpedanciometría, que se basa en elmodelo bicompartimental (masa grasa ymasa libre de grasa o magra), cuyos re-sultados han sido comparados y valida-dos con el multicompartimental, que hasido utilizado previamente para el estudiode pacientes con déficit de GH12,41,46,47.Algunos autores han objetivado una re-ducción notable de la adiposidad abdo-minal20,43, que se reflejaba en una dismi-nución del índice cintura/cadera en estospacientes. En nuestra serie las modifica-ciones han sido poco significativas, quizápor el tiempo limitado de tratamiento.Los efectos secundarios del tratamientocon GH están causados fundamental-mente por retención hídrica y suelen pre-sentarse en forma de edemas, artralgiasy síndrome del túnel carpiano. Estos sín-tomas se asocian a retención de sodio y aun incremento del volumen extracelular.Los efectos secundarios son claramentedependientes de la dosis administrada,suelen aparecer al inicio del tratamiento,disminuyen al reducir la dosis y en la ma-yoría de las ocasiones desaparecen es-pontáneamente. En nuestro estudio, loscasos de retención hídrica fueron nu-merosos pero autolimitados, datos seme-jantes a los comunicados por otros au-tores20,48,49, y en relación con la dosisadministrada. Excepto en un caso, la re-tención hídrica fue mínima y no fue ne-cesaria la suspensión del tratamiento,pues los edemas desaparecieron espontá-neamente al reducir la dosis. La dosis em-pleada en el presente estudio se calculóde acuerdo con el peso corporal y fue lamisma que se utilizó en los más importan-tes estudios internacionales en el mismoperíodo20. Análisis posteriores han aconse-jado disminuir las dosis con el fin de redu-cir los efectos secundarios adversos de lahormona50-52. De hecho, los autores quehan utilizado dosis menores describen conmenor frecuencia retención hídrica tem-poral que la observada en nuestro estudioy aconsejan un ajuste individualizado yprogresivo de la dosis de acuerdo con lasconcentraciones de IGF-149,53.Los adultos con DGH perciben su CVRSpeor que los sujetos normales, presentanmayor aislamiento social, con menor tasade empleo. Para valorar el efecto de laGH sobre la CVRS se han utilizado distin-tos cuestionarios no específicos de enfer-medad, y entre ellos, el PSN ha sido unode los más empleados. En distintos tra-bajos con un período de seguimiento en-tre uno y 5 años se ha comunicado unamejoría en las dimensiones de reacciónemocional, energía y dolor7,19,20,49. En

nuestro estudio hemos utilizado tambiénel cuestionario PSN validado para nues-tro país, puesto que entre los genéricoses el más usado en las publicaciones so-bre adultos con deficiencia de GH31,32. Aligual que otros autores, hemos apreciadomodificaciones en las dimensiones deenergía y de reacciones emocionales,que fueron de magnitud semejante enambos grupos, atribuibles al efecto pla-cebo. Hay que tener en cuenta que en elpresente estudio el 60% de los pacientespresentaban la deficiencia desde la infan-cia y que, cuando esto ocurre, hay pocaafectación de la CVRS basal así como es-casa mejoría tras el tratamiento19, proba-blemente por adaptación a una determi-nada percepción de la calidad de vidadurante muchos años. Estos datos, simi-lares a otros de la bibliografía32, confir-man que el cuestionario genérico PSN noes un instrumento adecuado para la eva-luación de este tipo de pacientes y de surespuesta al tratamiento sustitutivo conGH cuando el período de tiempo es rela-tivamente corto, como el de este estudio.En los últimos años se han propuestocuestionarios específicos de enfermedad,como el QoL-AGHDA, con el que se harealizado el mayor estudio multicéntricohasta la actualidad, en el que se valoró la CVRS de 1.034 pacientes deficitarios,objetivándose una acentuada reducciónen la CVRS en comparación con pobla-ción de referencia48. Este cuestionario fuetambién administrado a 963 sujetos de lapoblación española y a 356 pacientescon deficiencia de GH, observándose di-ferencias estadísticamente significativasen todos los grupos de edad, a excepciónde la década de los 60-69 años54. Coneste mismo cuestionario hemos aprecia-do una reducción significativa y progresi-va del número de respuestas positivas enel grupo tratado y no en el grupo place-bo. La mejoría en la puntuación fue deun nivel semejante al comunicado previa-mente por algunos autores y es de desta-car que entre los 6 y 12 meses de trata-miento persiste la mencionada mejoría.Esta observación, ya comunicada por Wi-ren et al55 y por Bengtsson et al42, indicaque los cambios en la CVRS precisan pe-ríodos prolongados de tratamiento en al-gunos pacientes e implica que, cuandose inicia el tratamiento con GH, debemantenerse como mínimo durante 6 me-ses y que la valoración de los cambios enla CVRS debe realizarse a partir de los 12meses. No podemos realizar análisis so-bre la influencia de la dosis administradaen los cambios de la percepción de laCVRS, ya que la dosis se calculó según elpeso corporal y un protocolo idénticopara todos los pacientes que no tenía encuenta ni el sexo ni la edad del sujeto.En conclusión, nuestros datos indican quela administración de GH a pacientes adul-

tos deficitarios produce cambios favora-bles tanto en la composición corporalcomo en la percepción de la CVRS. Estosbeneficios tanto físicos como psicológicosrequieren de estudios a largo plazo queconfirmen tanto su mantenimiento56 comosi se asocian a una menor morbimortali-dad cardiovascular. La optimización de ladosis de GH es fundamental para minimi-zar los efectos secundarios, que, aunqueleves, son numerosos con dosis como lasempleadas en el presente estudio.

AgradecimientoLos autores quieren agradecer a los pacientessu inestimable colaboración; a Joaquín Camp-bell, sus comentarios estadísticos, y a Pharma-cia, su apoyo en la realización del estudio.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Rudman D, Kutner MH, Rogers C, Lubin M,Flemming A, Bain R. Impaired growth hormonesecretion in the adult population. J Clin Invest1982;67:1361-9.

2. Zadik Z, Chalew SA, McCarter RJ Jr, Meistas M,Kowarski AA. The influence of age on the 24-hintegrated concentration of growth hormone innormal individuals. J Clin Endocrinol Metab1985;60:513-6.

3. Jorgensen JOL, Pedersen SA, Thuesen L, Jor-gensen J. Beneficial effect of growth hormonetreatment in GH-deficient adults. Lancet 1989;234:1221-5.

4. Salomon F, Cuneo RC, Hesp R, Sonksen PH.The effects of treatment with recombinant hu-man growth hormone on body composition andmetabolism in adults with growth hormone defi-ciency. N Engl J Med 1989;321:1797-803.

5. Soler Ramón J, Gómez Sáez JM, Gómez ArnaizN. Modificaciones del perfil lipídico y de funcióntiroidea en pacientes adultos con hipopituitaris-mo tras tratamiento sustitutivo con hormona decrecimiento. Med Clin (Barc) 1999;113:775-6.

6. Whitehead HM, Boreham C, MaIlrath EM, Sheri-dan B, Kennedy L, Atkinsons AB, et al. Growthhormone treatment of adults with growth hormo-ne deficiency: results of a 13-month placebocontrolled cross over study. Clin Endocrinol (Oxf)1992;36:45-52.

7. Bengtsson B-A, Eden S, Lonn L, Kvist H, Stoc-kland A, Lindstedt G, et al. Treatment of adultswith growth hormone deficiency with recombi-nant human GH. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:309-17.

8. Cuneo TRC, Salomon F, MacGauley GA, Sonk-sen PH. The growth hormone deficiency syndro-me in adults. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37:387-97.

9. Rosen T, Bengtsson B-A. Premature mortalitydue to cardiovascular disease in hypopituitarism.Lancet 1990;336:285-8.

10. Webb S, Lloveras A, Caballero A, Pérez A, Blan-co F, Wagner A, et al. Riesgo aterogénico en ladeficiencia de hormona de crecimiento en eladulto. Endocrinol Nut 1999;46:322-5.

11. Weaver JU, Monson JP, Noonan K, John WG,Edwards A, Evans KA, et al. The effect of lowdose recombinant human growth hormone re-placement on regional fat distribution, insulinsensitivity, and cardiovascular risk factors in hy-popituitary adults. J Clin Endocrinol Metab1995;80:153-9.

12. Bengtsson B-A, Eden S, Lonn L, Kvist H, Sto-kland A, Lindstedt G, et al. Treatment of adultswith growth hormone (GH) deficiency with re-combinant human GH. J Clin Endocrinol Metab1993;76:309-17.


Med Clin (Barc) 2003;120(2):41-6 45

13. Beshyah SA, Freemantle C, Thomas E, Ruther-ford O, Page B, Murphy M, et al. Abnormal bodycomposition and reduced bone mass in growthhormone deficient hypopituitary adults. Clin En-docrinol (Oxf) 1995;42:179-89.

14. Beshyah SA, Shahi M, Skinner E, Sharp P, Foale R,Johnston DG. Cardiovascular effects of growthhormone replacement therapy in hypopituitaryadults. Eur J Endocrinol 1994;30:451-8.

15. Nass R, Huber RM, Klauss V, Muller OA, Scho-pohl J, Strasburger CJ. Effect of growth hormone(hGH) replacement therapy on physical work ca-pacity and cardiac and pulmonary function inpatients with hGH deficiency acquired in adult-hood. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:552-7.

16. Wuster C, Slenczka E, Ziegler R. Increased pre-valence of osteoporosis and arteriosclerosis inconventionally substituted anterior pituitary in-sufficiency: need for additional growth hormonesubstitution? Klin Wochenschr 1991;69:769-73.

17. Rosen T, Wiren L, Wilhelmsen L, Wiklund I,Bengtsson BA. Decreased psychological well-being in adult patients with growth hormone de-ficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:111-6.

18. Sanmartí A. Morbimortalidad cardiovascular enel hipopituitarismo. ¿Hay evidencias de que pue-da atribuirse al déficit de hormona de crecimien-to. Endocrinol Nut 2002;49:213-6.

19. Attanasio AF, Lamberts SW, Matranga AM, Bir-kett MA, Bates PC, Valk NK, et al. Adult growthhormone (GH)-deficient patients demonstrateheterogeneity between childhood onset andadult onset before and during human GH treat-ment. Adult Growth Hormone Deficiency StudyGroup. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:82-8.

20. Cuneo RC, Judd S, Wallace JD, Perry-Keene D,Burger H, Lim-Tio S, et al. The Australian multi-center trial of growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab1998; 83:107-16.

21. Bjork S, Jonsson B, Westphal O, Levine JE. Qua-lity of life of adults with growth hormone defi-ciency: a controlled study of recombinant growthhormone treatment in adults with growth hormo-ne treatment. Acta Paediatr Scand (Suppl)1989; 356:55-9.

22. Mc Gauley GA. Quality of life assessment beforeand after growth hormone treatment in adultswith growth hormone deficiency. Acta PaediatrScand (Suppl) 1989;356:70-2.

23. Bang P, Eriksson U, Sara V, Wivall IL, Hall K.Comparison of acid ethanol extraction and acidgel filtration prior to IGF-I and IGF-II radioimmu-noassays: improvement of determinations inacid-ethanol extracts by the use of truncatedIGF-I as radioligand. Acta Endocrinol (Conph)1991;124:620-9.

24. Durnin JV, Wormesley J. Body fat assessed fromtotal body density and its stimation from skinfoldthickness measurements on 481 men and wo-men aged from 16-74 years. Br J Nutr 1974;32:77-97.

25. Siri WE. Body composition from fluid spaces anddensity: analysis of methods. En: Brozeck I, Hen-schel A, editors. Techniques of measuring bodycomposition. Washington DC: National Academyof Sciences, Natural Resources Council, 1961; p.223-44.

26. Kushner RF. Bioelectrical impedance analysis: areview of principles and applications. J Am ClinNutr 1992;11:199-209.

27. Lukaski GH. Methods for the assessment of hu-man body composition: traditional and new. AmJ Clin Nutr 1987;46:537-56.

28. Brummer R, Rosen T, Bengtsson B-A. Evalua-tion of different methods of determining bodycomposition, with special reference to growthhormone related disorders. Acta Endocrinol(Conph) 1993;128 (Suppl 2):30-6.

29. Orme SM, Sebastian JP, Oldroyd B, Stewart SP,Grant PJ, Stickland M, et al. Comparison of me-asures of body composition in a trial of low dosegrowth hormone replacement. Clin Endocrinol(Oxf) 1992;37:453-9.

30. Hunt SM, McKenna SP, McEwen J, Backett EM,Williams J, Papp E. The Nottingham Health Pro-file: subjective health status and medical consul-tations. Social Sci Med 1981;15A:221-9.

31. Alonso J, Prieto L, Antó JM. The Spanish versionof the Nottingham Health Profile: a review ofadaptation and instrument characteristics. QoLLife Res 1994;3:385-93.

32. Bengtsson BA, Johansson G, Shalet S, Simpson H,Sonksen P. Treatment of growth hormone defi-ciency in adults. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:933-42.

33. Doward LC. The development of the AGHDA: ameasure to assess quality of life of adults withgrowth hormone deficiency. Qual Life Res 1995;4:420-1.

34. Holmes SJ, MeKenna SP, Doward LC, Hunt SM,Shalet S. Development of a questionnaire to as-sess the quality of life of adults with growth hor-mone deficiency. Endocrinol Metab 1995;2:63-7.

35. Lucas A, Gilsanz A, Leal A, Badia X, HerdmanM, Ulied MA. Propiedades de medición y utili-dad clínica de la versión española del QoL-AGH-DA: un instrumento de medida de la calidad devida relacionada con la salud, específico parapacientes adultos con déficit de hormona decrecimiento. Endocrinología 1999;46:282-7.

36. De Boer H, Blok GJ, Van der Veen EA. Clinicalaspects of growth hormone deficiency in adults.Endocrinol Rev 1995;16:63-86.

37. Sanmartí A, Lucas A, Hawkins F, Webb SM,Ulied A. Observational study in adult hypopitui-tary patients with untreated growth hormone de-ficiency (ODA study). Socio-economic impactand health status. Eur J Endocrinol 1999;141:481-9.

38. Whitehead HM, Boreham C, McIlrath EM, Sheri-dan B, Kennedy L, Atkinson AB, et al. Growthhormone treatment of adults with growth hormo-ne deficiency: results of a 13-month placebocontrolled cross-over study. Clin Endocrinol (Oxf)1992;36:45-52.

39. Jorgensen JO, Pedersen SA, Thuesen L, Jorgen-sen J, Ingemann-Hansen T, Skakkebaek NE, etal. Beneficial effects of growth hormone treat-ment in GH-deficient adults. Lancet. 1989;324:1221-5.

40. Binnerts A, Swart GR, Wilson JH, Hoogerbrugge N,Pols HA, Birkenhager JC, et al. The effect ofgrowth hormone administration in growth hormo-ne deficient adults on bone, protein, carbohydrateand lipid homeostasis, as well as on body compo-sition. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37:79-87.

41. Gómez Saez JM, Gómez Arnaiz N, Soler Ramón J.Cambios en la composición corporal en en pa-cientes con hipopituitarismo tras tratamientosustitutivo con hormona de crecimiento. MedClin (Barc) 1999;113:246-9.

42. Bengtsson BA, Abs R, Bennmarker H, Monson JP,Feldt-Rasmussen U, Hernberg-Stahl E, et al. Theeffects of treatment and the individual responsi-veness to growth hormone (GH) replacementtherapy in 665 GH-deficient adults. J Clin Endo-crinol Metab 1999;84:3929-35.

43. Tillman V, Patel L, Gill MS, Whatmore AJ, PriceDA, Kiribige MS, et al. Monitoring serum insulin-like growth factor-I (IGF-1), IGF binding protein-3(IGFBp-3), IGF-1/IGFBP-3 molar ratio and leptinduring growth hormone treatment for disorderedgrowth. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53:329-36.

44. Jorgensen JO, Thuesen L, Muller J, Ovesen P,Skakkebaek NE, Christiansen JS. Three years ofgrowth hormone treatment in growth hormone-deficient adults: near normalization of body com-position and physical performance. Eur J Endocri-nol 1994;130:224-8.

45. Baum HB, Biller BM, Finkelstein JS, Cannistra-ro KB, Oppenhein DS, Schoenfeld DA, et al. Ef-fects of physiologic growth hormone therapy onbone density and body composition in patientswith adult-onset growth hormone deficiency.Ann Intern Med 1996;125:883-90.

46. Janssen YJ, Deurenberg P, Roelfsema F. Usingdilution techniques and multifrequency bioelec-trical impedance to assess both total body waterand extracellular water at baseline and duringrecombinant human growth hormone (GH) treat-ment in GH-deficient adults. J Clin EndocrinolMetab 1997;82:3349-55.

47. Moller J, Frandsen E, Fisker S, Jorgensen JO,Christiansen JS. Decreased plasma and extrace-llular volume in growth hormone deficient adultsand the acute and prolonged effects of GH ad-ministration: a controlled experimental study.Clin Endocrinol (Oxf) 1996;44:533-9.

48. Abs R, Bengtsson BA, Hernberg-Stahl E, MonsonJP, Tauber JP, Wilton P, et al. GH replacement in1034 growth hormone deficient hypopituitaryadults: demographic and clinical characteristics,dosing and safety. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:703-13.

49. Mård G, Lundin K, Borg G, Jonsson B, LindbergA. Growth hormone replacement therapy inadult hypopituitary patients with growth hormonedeficiency: combined data from 12 Europeanplacebo-controlled clinical trials. Endocrinol Me-tab 1994;1(Suppl A):43-9.

50. Holmes SJ, Shalet SM. Which adults developside-effects of growth hormone replacement?Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:143-9.

51. De Boer H, Blok GJ, Voerman B, De Vries P,Popp-Snijders C, Van der Veen E. The optimalgrowth hormone replacement dose in adults, de-rived from bioimpedance analysis. J Clin Endo-crinol Metab 1995;80:2069-76.

52. Murray RD, Skillicorn CJ, Howell SJ, Lissett CA,Rahim A, Shalet SM. Dose titration and patientselection increases the efficacy of GH replace-ment in severely GH deficient adults. Clin Endo-crinol (Oxf) 1999;50:749-57.

53. Johansson G, Rosén T, Bengtsson B-A. Indivi-dualized dose titration of growth hormone duringGH replacement in hypopituitary adults. Clin En-docrinol (Oxf) 1997;47:571-81.

54. Badia X, Lucas A, Sanmartí A, Roset M, Ulied A.One-year follow-up of quality of life in adults withuntreated growth hormone deficiency. Clin En-docrinol (Oxf) 1998;49:765-71.

55. Wiren L, Bengtsson B-A, Johannsson G. Benefi-cial effects of long-term GH replacement therapyon quality of life in adults with GH deficiency.Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:613-20.

56. Gotherstrom G, Svensson J, Koranyi J, Alpsten M,Bosaeus I, Bengtsson B-A, et al. A prospectivestudy of 5 years of GH replacement therapy inGH-deficient adults: sustained effects on bodycomposition, bone mass, and metabolic indices.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4657-65.


46 Med Clin (Barc) 2003;120(2):41-6

deficiencia de la hormona de crecimiento en el adulto: efectos del tratamiento sustitutivo sobre la...

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