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De la transición tecnológica a la

transición clínica

Reirradiación

Carmen RubioCentro Integral Oncológico “Clara Campal”

HM Universitario Sanchinarro

Simuladores RX

Radioterapia 2D

Unidades de Cobalto

CT Simulador

3D RT-IMRT / IGRT

Aceleradores Lineales

Avances tecnológicos

Mejora la precisión de los tratamientos

Transición tecnológica en Oncología Radioterápica

Avances tecnológicos

Radioterapia estereotáxica craneal

Radioterapia estereotáxica extracraneal

Técnica de irradiación de

alta precisión

“ Precisión Estereotáxica”

Permite administrar dosis

muy altas de irradiación por

fracción al tumor y mínimas a

los tejidos sanos circundantes

En una sola sesión o en un

número limitado de fracciones

(hipofraccionamiento)

Alta eficacia biológica

Nuevas estrategias terapeúticas

Estudios clínicos de SBRT- Estrategias de tratamiento emergente

Alta eficacia – Alto control local 80-90% a 2-3 años

Baja toxicidad

NSLC Estadios precoz de cáncer de pulmón

Fases II (estandar en inoperables)

Fases III en marcha en operables SBRT vs cirugía

Pacientes oligometastásicos (metástasis pulmonares, hepáticas,

ganglionares, óseas…)

Tumores primarios hepáticos, próstata…

En recaídas locorregionales

De la transición tecnológica a la clínica

Recidivas

Tumores de cabeza y cuello (HNSCC) 30-60%

Cáncer de pulmón (NSCLC) 85%

Tumores ginecológicos 35%

Recidivas espinales, cáncer de recto, próstata, ,….

Sigue siendo un reto difícil – decisiones multidisciplinares complejas

En ocasiones POSIBILIDADES de Curación

Bourhis 2012, Gressen 2000, Blackstock 2007

•Recidivas locorregionales o segundos tumores son frecuentes en oncología

•Aparecen tras tratamientos radicales que incluyen áreas de irradiación

previa (cirugía, radioterapia, QT-RT…)

Recidivas locorregionales

•Braquiterapia

Alternativa a la cirugía < 10 %

Local control : 40-60%

•Cirugía

Aceptada como tratamiento de rescate estándar

Complicaciones – mutilaciones, amputaciones

Sólo se benefician un 15-20%

Control local 30-50%

Langlois 1988, Levendag 1992, Low 2006, Martinez-Monge 2006


•Quimioterapia

• Reirradiación con Radioterapia estándar -quimioterapia

Intención paliativa

Tasas de respuesta 10-35%

Mediana de supervivencia 5-9 meses

Largas supervivencias < 5%

Forastiere 2001, Gibson 2005, Soulieres 2004

Eficaz en el control loco-regional 35%

Asocian alta toxicidad 30%

RTOG 96-10, RTOG 99-11, Lee 2007, Sulman 2008

Dosis más bajas a

tejidos irradiadosAltas dosis

al tumor

Mayor eficacia Menor toxicidad

De la transición tecnológica a la clínica

Alta precisión

SBRT combina todos los requisitos necesarios para hacer una

reirradiación de tumores

Requerimientos de SBRT en Reirradiación

Identificación del tumor

CT-RM – PET

Dosimetría de alta

conformación

Dosimetría 3D- IMRT

Verificación

Aceleradores lineales

Imagen guiada - IGRT

Delimitación correcta de la recidiva tumoral

Delimitación de GTV en Imágenes de CTV y RM

Delimitación correcta de la recidiva tumoral

Delimitación de GTV en PET-TC

PET- TC- Distingue entre tejido fibrótico y cambios

postquirúrgicos o recurrencia tumoral

SBRT- ReirradiaciónPlanificación TC- RM –PET-TC

TC

RM

PET- TC

Múltiples campos conformados (coplanares, no coplanares)

Arcoterapia dinámica, Rapid-Arc, V-MAT, Cyberknife, Tomoterapia

SBRT- ReirradiaciónDosimetría de alto gradiente y conformación 3D- IMRT

Necesario establecer constrains

Valorar toxicidades esperables

SBRT- ReirradiaciónDosimetría de alto gradiente y conformación 3D- IMRT

Tamaño :Volúmenes de irradiación

Consideraciones radiobiológicos de la SBRT

Factores de respuesta- tolerancia

Dosis alta s por fracción mayor eficacia biológica

Localización : tolerancia del órgano críticos

Situaciones de hipoxia de los tejidos en reirradiación


Dosis alta s por fracción mayor eficacia biológica

García-Barrros. SCIENCE 2003

Moeller CANCER CELL; 2005

Clinical and Developmental Immunology

2011

Inducción de la expresión de recpetores celulares que modulan la respuesta inmume

antitumoral

SBRT daño directo al ADN

Induce apoptosis endotelial

Modelo radiobiológico de

arquitectura en serie, (mucosas, via

aerea, estructuras vasculares)

Dosis altas por fracción incrementan la

toxicidad tardía

Localización: Modelo radiobiológico de los órganos críticos próximos

Modelo radiobiológico de

arquitectura en paralelo

(tejido mesenquimal, epitelial)

toleran dosis altas

Recuperación completa

No se ha encontrado un

modelo de probabilidad de

complicación de tejido normal

(NTCP) válido

Dosis altas de irradiación por fracción y baja dosis total

acumulada protege la membrana de la mucosa?


Decrovoiser 1998

Haque 2009

Simmonds 1989

Tolerancia del tejido sano a la reirradiación

Pulmón (modelos animales, Terry 1998)

Neumonitis aguda(recuperación en 1-3 meses)

Fibrosis (menor recuperación)

No recuperación de tejidos como corazón, vejiga, riñones…

Hueso- Osteonecrosis (datos clínicos- menor en reirradiación con IMRT)

Médula espinal (datos clínicos de tolerancia a la reirradiación)

Dosis total acumulada 70 Gy α/β = 2 (EQD2/2)

Dosis total por ciclo < 50 Gy α/β = 2 (EQD2/2) (si SBRT < 25 Gy)

Intervalo entre tratamientos > 6 meses


Decrovoiser 1998, Haque 2009

Nieder 2005

Volúmenes de irradiación

Volúmenes pequeños , frecuentes en reirradiación, toleran mejor dosis

altas de irradiación


Márgenes ajustados (GTV= CTV) +2 -3 mm

Estos márgenes ajustados en SBRT puedan

suponer un riesgo de recidiva local?

Necesario establecer patrones de recaída

tras SBRT

En recidivas, no reirradiación de áreas ganglionares electivas… ni

áreas de afectación subclínica…


El fraccionamiento convencional permite la re-oxigenación entre fracciones

y en SBRT este factor puede restar eficacia en cuanto a destrucción tumoral

Carlson 2011

Tumores a menudo hipóxicos en recicivas, por alteraciones microvaculares del

entorno debido a tratamientos previos de cirugía y radioterapia.

Hipoxia de los tejidos en reirradiación

SBRT en Reirradiación

Sistemas de imagen guiada (IGRT)

Verificación con cone-beam

SBRT- Reirradiación

Sistemas de imagen guiada (IGRT)

Verificación con Imágenes de rayos X (esteroscópicas)

Interés creciente

Estudios de reirradiación

SBRT- Estrategia de Reirradiación en recaídas

Tumores de cabeza y cuello

Cáncer de pulmón

Metástasis espinales

Recaídas pélvicas

Cáncer de páncreas

SBRT- Recaídas de tumores de cabeza y cuello

Estrategias de rescate muy limitadas en recaídas locorregionales

Tratamiento quirúrgico: tratamiento de rescate estándar- insuficiente

Quimioterapia: tratamiento paliativo con baja respuesta (10-40%)

La re-irradiación con el fraccionamiento convencional o acelerado,

asociado a QT, se considera alternativa de rescate.

American College of Radiology Appropiatenes Criteria on retreatment of recurrent head and

neck cancert after prior definitive irradiation (Mc Donald 2011)

SBRT papel no establecido

Datos preliminares interesantes

• SBRT ofrece una irradiación precisa

• SBRT permite excluir la irradiación innecesaria de tejidos sanos


RADIO- QUIMIOTERAPIA

Fraccionamiento estándar

• Eficaz en el control loco-regional y superviviencia

• Alta toxicidad

SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC

Voynov 2006

N:22 pacientes

Cyberknife

Dosis SBRT

20 Gy - 4 x 5 Gy

30 Gy - 6 x 5 Gy

CL 2 años: 26%

SG 2 años: 22%

Tratamiento seguro

No Toxicidad G 4-5

Aguda G3: 4.5%

No toxicidad tardía G3


Roh (Korea) 2009 SBRT (recidiva de nasofaringe)

n: 36 pacientesNo QT (Cyberknife)

Dosis de SBRT

(1ª fase BED 80-130Gy )

33Gy -3 x 13 Gy

30Gy -3 x 10 Gy

25Gy -5 x 5 Gy

40Gy -5 x 8 Gy

Respuesta completa 42%

Respuesta parcial 37%

Control local 1 año: 61%

SG 1 años: 52%

Toxicidad en aguda G3: 30%

Toxicidad tardía G4-5: 3 pacientes(necrosis mandibular, trismus, necrosis de la

base del cráneo, úlcera mucosa)


Unger 2010 SBRT (recidiva de nasofaringe), n: 65 pacientes (n:13 orofaringe,

n:8 hipofaringe, n: 7 nasofaringe, n:7 senos paranasales, n: 7 cuello, n: 23 otros)

Unger 2014, n: 85 pacientes (94 lesiones)

Dosis de SBRT

5 x 6 Gy

2-4 x 4-12 Gy

Respuesta completa 54%

Respuesta parcial 27%

Control local 2 años: 28%

SG 2 años: 24%

Toxicidad tardía > G3 (5.9%)

G5 1 paciente (necrosis partes blandas blando, fístula,

sangrado arterial, disfagia severa)

Cirugía con resección previa 29%

QT + SBRT 70%


Cengiz (Turquía) 2009

n: 46 pacientes

Dosis de SBRT

18 Gy- 35 Gy -1–5 fracciones

Control local: 83%

SG 1 años: 11.9 meses Toxicidad a G5: 15%

Rotura carotídea: 17%

(afectación tumoral > 180º)


Heron 2009,

N: 25 pacientes

Fase I –SBRT

Escalada de Dosis SBRT

Hasta 44 Gy

5 x 5 Gy

5 x 6.4Gy

5 x 7.2Gy

5 x 8 Gy

5 x 8.8 Gy (n: 10)

Tasa de respuesta: 76%

Mediana SLE: 4 meses

Supervivencia media: 6 meses

No toxicidades G3- G4No pudieron establecer

correlación entre dosis,

respuesta ni toxicidad

Planificación con PET-TC


Heron, Rwigema (Pittsburg) 2011

Análisis comparativo de grupos, no prospectivo

N: 35 SBRT N: 35 SBRT + Cetuximab

S. media: 14.8 meses S media: 24.5 meses

vs

No diferencias en toxicidad G3-G4


Lartigau (Lille) 2009, 2013

Fase I n: 40 pacientes

Fase II multicéntrico

n: 56 pacientes

Dosis de SBRT + Cetuximab

36 Gy -6 x 6 Gy

Seguimiento medio: 11.4 meses

Control local: 91.8%

SG 1 año 47.5%

•Tratamiento de rescate efectivo

•Toxicidad aguda aceptable

•Toxicidad aguda aceptable

•Adecuado cuidado con las dosis limitantes a estructuras críticas

Toxicidad cutánea: 41 pacientes

Muerte tóxica: G5-1 paciente



Vargo 2012

SBRT

N: 34 pacientes 40 Gy ( 5 x 8 Gy)

Seguimiento medio 10 meses

Control local 1 año: 59%

Tumores < 25 ml mejor control local

Toxicidad aguda G3: 15%

Toxicidad tardía G3: 6%

No Toxicidad G4- G5: 48%


Ozyigit 2011, no aleatorizado

SBRT

N: 24 pacientes

30 Gy (5 fx 6 Gy)

No diferencias significativas


SG 2 años: 64% meses

Toxicidad tardías ≥ G3: 21%

Reirradiación fraccionamiento

estándar

N: 27 pacientes

57 Gy (fx 2 Gy)

No diferencias significativas


SG 2 años: 47%

Toxicidad tardías ≥ G3: 48%

SBRT- Reirradiación en recaídas


Cáncer de pulmón


Recaídas pélvicas


SBRT- Reirradiación de pulmón

Cáncer de pulmón localmente avanzado Tasas de recurrencia del 85%

La recidiva intratorácica es un reto clínico y que sólo se reirradian un 1.5-8.1%

-Dosis media de RT previa 50-80 Gy

-Mejoría de la SG tras la reirradiación

- Acompañado de Neumonitis y Esofagitis G2-G3

Jeremic 2011

Revisión de 11 estudios ( 2 prospectivos)

Reirradiación con fraccionamiento estándar

SBRT- alternativa

Escalada de dosis con

seguridad para minimizar la

toxicidad

SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)

32 Gy

(8 x 4 Gy) 60 Gy

( 3 x 20 Gy)

40-50 Gy

( 4 x 10-12.5 Gy)


Alto control local > 90%

SBRT Eficaz

Supervivencia 1 año > 65%, 2 años > 50%

32 Gy

(8 x 4 Gy)

60 Gy

( 3 x 20 Gy)

40-50 Gy

( 4 x 10-12.5 Gy)


Riesgo de toxicidad G3- 33%

32 Gy

(8 x 4 Gy)

SBRT Seguridad

60 Gy

( 3 x 20 Gy)

40-50 Gy

( 4 x 10-12.5 Gy)


N: 39 pacientes

Dosis previa de RT 61 Gy (30-80 Gy)

Seguimiento medio: 12.6 meses

SL recidiva local 1 año: 77%

SL recidiva local 2 años: 64%

SG: 22 meses

Toxicidad pulmonar

G 2: 18%, G 3: 5%

Dolor costal: 18%,

Fatigue:15% Toxicidad en piel 5%

Reyngold 2013, Memorial Sloan-Kettering

60 Gy (3 x 20 Gy)54 Gy (3 x 18 Gy)48 Gy (4 x 12 Gy)


Mejineke 2013

N: 30 pacientes

Sumación de dosis y toxicidad

Mediana de supervivencia: 15 meses

SL recidiva: 24 meses


Mejineke 2013

N: 30 pacientes No toxicidades G3-G5


Mejineke 2013

N: 30 pacientes

No toxicidades G3-G5


Peulen 2011N: 29 pacientes - 32 lesiones

11 centrales

21 periféricas

Seguimiento medio: 12 meses

Control local a 5 meses: 52%

CTV mayor- peor control local

SG 1 año: 59%

SG 2 años: 43%


Peulen 2011

N: 29 pacientes, 32 lesiones

11 centrales

21 periféricas

Toxicidad grado 3-4 ( 8 pacientes)

3 pacientes exitus por sangrado masivo (centrales)



Cáncer de pulmón


Recaídas pélvicas


SBRT- Reirradiación de metástasis espinales

Radioterapia: tratamiento esencial en el manejo de metástasis espinales

Prevención del dolor

Control de síntomas neurológicos

Prevención de fracturas patológicas

SBRT: en reirradiación

Poca experiencia por riesgo de mielopatía inducida

Características de los estudios

-Utilizan IMRT (alta conformación de dosis)

-Utilizan Imagen guiada (IGRT)

-Variabalidad en dosis y fraccionamiento

-Dosis SBRT 20-39.6 Gy (3-15 fracciones)

Buen control del dolor (8 Gy- 40 Gy en 1 -20 fx)

Duración de la respuesta corta (3-6 meses)


-Series con 8-95 pacientes

-Dosis media de RT previa 30-39 Gy

-Intervalo de RT a SBRT: 11- 25 meses


Alto control local > 70%

2 x 10 Gy

3 x 9 Gy

3 x 8 Gy 5 x 6 Gy

SBRT Eficaz


Control dolor

77%

81%

A la 6 semanas mejoría de 4 puntos Escala EVA

SBRT Eficaz


Muy baja incidencia de mielopatía inducida

Dosis acumulada en médula 48-83.4 Gy EQD2SBRT Segura


Muy baja incidencia de mielopatía inducida

Dosis acumulada en médula 48-83.4 Gy EQD2

No hay consenso y es necesario un mayor concocimiento de las dosis de

tolerancia de la médula y de la recuperación medular

SBRT Segura



Cáncer de pulmón


Recaídas pélvicas


SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas


Tumores ginecológicos (35%)

Adenocarcinoma de recto (3-15%)

Ca de próstata

El tratamiento primario incluye irradiación pélvica

El tratamiento de rescate difícil:

Quimioterapia con intención paliativa

La cirugía de recate en muchos casos no es posible por

Afectación de la pared lateral de la pelvis

Afectación de vasos iliacos

Recidivas presacras

Cirugías muy complejas

Alta morbilidad

Deterioro de la calidad de vida

SBRT

Tratamiento corto

Buena tolerancía

Paliación síntomas

Mejoría del control local


SBRT en recidivas pélvicas de tumores ginecológicos

Papel poco investigado

Estudios retrospectivos / pocos pacientes

Guckenberger 2010

N= 19 (7 endometrio, 2

cervix)

RT previa: 50-56 Gy +/- BQ

SBRT (3 x 10 Gy- 3 x 7 Gy)

Seguimiento (8 meses)

No toxicidades agudas

1 Ileo paralítico (6 meses)

Control local en todos

Deodato 2009

N= 11 (6 reirradiaciones)

RT previa: 50.2 Gy+/- BQ

SBRT (5 x 4Gy- 5 x 5 Gy- 5 x 6 Gy)-

diario

Seguimiento 10.6 meses

No toxicidades agudas ni tardías > G2

Control local 2 años: 81.8%

Mejor con dosis de 30 Gy 87% vs 66%

SL de metástasis a 2 años: 54.5 %


SBRT en recidivas pélvicas de tumores pélvicos y ca recto

Pocos pacientes

Defoe 2011

N= 14 (Recidiva presacra- adenoca recto)

RT previa: 50.4 Gy

SBRT (3 x 11 Gy- 1 fx 12 Gy-16 Gy-18 Gy)

PTV medio: 52.5 cc

Seguimiento 16 meses

No toxicidades > G2

1 Absceso pélvico

Control local 1 año 90.9% 2 años: 68.2%

Mejoría dolor local 57.1%

Dewas 2011

N= 16

(6 canal anal, 4 recto, 1 endometrio,

4 cervix, 1 vejiga)

RT previa: 45 Gy +/- BQ

SBRT (6 x 6 Gy) en 3 semanas


No toxicidades agudas ni tardías > G2

Control local 1 año: 51.4%

Mejor adenocarcinomas

SLE a 1 año: 46 %


SBRT en recidivas pélvicas de ca de próstata

Recidivas ganglionares / locales

Jereczek-Fossa 2012

N= 34 (38 lesiones / 27 reirradiaciones pélvicas)

RT previa

SBRT (30 Gy en 4-5 fracciones)


Toxicidades Urinarias Agudas G2 (18%) / G3- 2 casos

Toxicidades Rectales Tardías G2 - 2 casos

Sólo SBRT RC de PSA 56%

SLP al 30 meses 42.6%

3 recidivas locales a 10 meses



Cáncer de pulmón


Recaídas pélvicas


SBRT- Reirradiación de cáncer de páncreas

n: 29 pacientes

Recidivas locales de ca de

páncreas

Todos RT externa previa

Dosis T: 22.5 Gy ( 20-30 Gy)

Dosis fx: 7 Gy (4-8 Gy)

SBRT- Reirradiación de cáncer de páncreas

N: 29 pacientes

14 evaluables

Seguimiento medio 5.9 meses

1 paciente toxicidad GI grado II

1 paciente toxicidad GI grado III

Control local año: 70%

Mediana SG: 5.9 meses

SG 1 año: 18%

Conclusiones

Aunque no establecida, la SBRT es una estrategia de

tratamiento emergente, en el tratamiento de recidivas

locorregionales tras irradiación, en donde existen pocas opciones

de tratamiento.

Nuevas tecnologías - Dosis altas - Asociación de tratamientos

combinados …consiguen un mejor control local

Toxicidad es en general aceptable

Sin embargo es necesario realizar estudios que definan

volúmenes de irradiación adecuados, así como esquemas de

fraccionamiento, teniendo en cuenta la localización del tumor, el

tamaño , las dosis limitantes y tolerancia de órganos críticos.

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