Daño hepático agudo

Dr. Alejandro Soza

Departamento de Gastroenterología

Pontificia Universidad Católica de Chile

Curso Fisiopatología MEB 203-BAbril 2005

“El hígado”

Objetivos

• Describir los mecanismos de daño hepático agudo

• Nombrar 3 causas frecuentes de daño hepático agudo

• Resumir las fases generales de metabolización de drogas en el hígado

• Reconocer la importancia de CYP en el metabolismo de drogas

• Familiarizarse con aspectos generales de la hepatitis aguda por virus A y B

Conceptos generales

• Multiplicidad y heterogeneidad de funciones

• Órgano clave en la mantención de la homeostasis corporal

• Gran reserva funcional

• Gran capacidad de regeneración

Funciones del hígado

• Metabolismo:– Carbohidratos– Proteínas– Lípidos

• Excreción– Excreción biliar– Detoxificación de drogas

• Digestión– Emulsificación de lípidos

• Reciclaje hierro

• Síntesis proteínas– Albúmina– Factores de

coagulación

• Función inmune• Función endocrina• Almacenamiento

– Vitamina A– Hierro

Daño hepático agudo

Drogas

ShockHepatitis B

Hepatitis A

Necrosis

Daño hepático agudo

Necrosis

Hepatocito

Daño inmunológico (linf. CD8)Citoquinas (TNF)Daño de membranasDaño mitocondrialOtros...

Regeneración Falla hepática

Elevación de transaminasas

Causas de daño hepático agudo I

Hepatitis Viral:• Virus de Hepatitis A, B, C, D, E, Herpes Simplex,

Epstein-Barr, Citomegalovirus, Herpesvirus 6, Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorrágicas (Lassa, Ebola, Marburg).

Drogas:• Paracetamol (accidental o intento suicida),

Antibióticos (isoniazida, nitrofurantoína, tetracilina, ciprofloxacino, eritromicina, amoxicilina-ácido clavulánico), Acido valproico, Lovastatina, Fenitoína, Tricíclicos, Halotano, Oro, Flutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasis, Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas, Amiodarona, etc.

Toxinas:• Amanita Phalloides, Solventes orgánicos, Hierbas

medicinales (ginseng, valeriana, etc), Toxinas bacterianas (Bacillus cereus, cianobacterias)

Misceláneas:• Hígado graso agudo del embarazo, Síndrome

HELLP, Hepatitis autoinmune, Budd-Chiari, Trombosis portal, Insuficiencia cardiaca derecha, Isquemia, Leucemia, Linfoma, Metástasis, Malaria, Tuberculosis, Síndrome de Reye, Enfermedad de Wilson

Indeterminadas

Causas de daño hepático agudo II

Nomenclatura

Insuficiencia hepática aguda

Hígado dañadoHígado sano

Falla hepática fulminante (FHF)

Descompensación DHC

Como se define hepatotoxicidad?

Grado 3

Grado 4

Normal

Grado 1 or 2

Nivel de transaminasas

(veces sobre el valor normal)

1

5

10

0

Límite alto de lo normal

“Hepatotoxicidad severa”

Espectro de hepatotoxicidad

Falla hepática fulminante

Daño hepático por drogas reversible

Asintomático>5 GOT/GPT

Asintomático<5 GOT/GPT

Factores adicionales:HCV/HBV/HIV,

alcohol, infecciones, otros medicamentos

Evaluación de la hepatotoxicidad por drogas

• ¿Se ha observado esta reacción adversa antes?• ¿Es el momento de la hepatotoxicidad

consistente?• ¿El problema mejora al descontinuar la droga?• ¿Hay recurrencia con la re-exposición del

medicamento?• ¿Se descartaron otras posibles causas de

hepatotoxicidad?

Ann et al. Ann Intern Med 2002; 136:480-483

Hepatotoxicidad por drogas

• El metabolismo de la drogas requiere eliminación renal o biliar

• La mayoría de los medicamentos orales son drogas lipofílicas (insolubles en agua)

• Existe un paso inicial de metabolismo hepático para hacerlas hidrosolubles

Metabolismo hepático de drogas

• Fase I: Adición de grupos polares por acción del citocromo P450

• Fase II: Conjugación

DrogaMetabolito

activoDroga conjugadaFase I Fase II

NADPH NADP+

CYP-Oxidación-Reducción-Hidroxilación

Transferasas-Glucuronización-Sulfatación-Metilación-Acetilación

Metabolismo hepático de drogas

Fase I - CYP (Citocromo P450)

• Familia de proteínas (enzimas)• 30 isoformas agupadas en 10 familias y

subfamilias• Localizadas en el retículo endoplásmico• Tienen una apoproteína y un grupo heme• Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis• Funcionan con NADPH• Habitualmente produce el metabolito activo

Fase I - CYP (Citocromo P450)

• CYP4 a CYP10 metabolizan compuestos endógenos

• CYP1 a CYP3 metabolizan drogas y toxinas, por lo que son inducibles

• Muchas drogas son metabolizadas por CYP3A: Ciclosporina, Warfarina, Cisaprida, Amiodarona, Eritromicina, Lidocaína

Fase II - Conjugación

• Unión de la droga o metabolito con un grupo polar hidrosoluble:– Glucurónido– Sulfato– Acetato– Metilo

• Habitualmente el metabolito es inactivo luego de la conjugación

CYP2E1

CitocromoP450

Familia Subfamilia Variante

CYP (Citocromo P450)

Actividad de CYP es variable

• La actividad de CYP varía:

– Factores genéticos: Mutaciones– Inducción– Inhibición

Otras drogas

CYP3A - Dieta

• Inducción: Carne asada, rep. Bruselas

• Inhibición:Jugo de pomelo

Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol

CYP NAPQUI

90%GlucuronizaciónSulfatación

10%(Metabolitotóxico)

NAPQUI=N-acetyl-p-benzoquinoneimine

Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol

CYP NAPQUI

90%GlucuronizaciónSulfatación

10%(Metabolitotóxico)

Situación normal

Glutatión

Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol

CYP NAPQUI

50%GlucuronizaciónSulfatación

50%(Metabolitotóxico)

Inducción de CYP(consumo crónico de alcohol)

NAPQUI

Glutatión NAPQUI

Metabolismo del Paracetamol

Paracetamol

CYP

90%GlucuronizaciónSulfatación

10%(Metabolitotóxico)

Déficit de glutatión(Ayuno, desnutrición, alcoholismo)

Glutatión

NAPQUI

¿Quién no ha tenido

hepatitis?(levantar la mano)

Hepatitis A

• Picornavirus RNA

• Causa hepatitis aguda e infección asintomática

• Principal causa de hepatitis aguda en niños y jóvenes

• No produce infección crónica

• Se generan anticuerpos protectores

Hepatitis A

Examen físico

Hepatitis A

• Período de incubación: 30 días (15-50)• Síntomas:

– Astenia– Anorexia– Náuseas/vómitos– Febrícula/fiebre– Ictericia/coluria

• Formas inhabituales:– Fulminante: 1%– Bifásica (recaída)– Colestásica (prurito)

Hepatitis A

AguaAlimentosPersona-persona

Replicación(Incubación)

Virusbilis-depos(infeccioso)

Respuesta inmune(Hepatitis)

IgM -VHA

IgG VHA

GPT necrosis

30 días

RNA virus

Hepatitis A

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Semanas

Síntomas

SGPT

IgM IgG

HAV en depos.

Viremia

Hepatitis A

Depos

Suero

Saliva

Orina

100 102 104 106 108 1010

Flu

ido

Dosis infecciosa por mL

Hepatitis A

• Vías de transmisión:– Oro-fecal– Consumo de verduras regadas con aguas servidas– Consumo de mariscos crudos

• Prevención:– Medidas de higiene y sanitización– Vacuna: Altamente eficaz (98%)– 2 dosis (0 y 6 meses)– Inmunoglobulina: 2 semanas

Hepatitis B

Hepatitis B: Distribución geográfica

Prevalencia de HBsAg

8% - Alta

2-7% - Intermedia

<2% - Baja

Ictericia

Incubación 3 m (2-6 m)

Hepatitis ictérica

AsteniaMialgiasNáuseas/vómitosCefaleaFebrículaDolor HD

1 semana

IctericiaColuria/Acolia

Mejoría estado general< astenia

Hepatomegalia

Hepatitis B aguda

Bioquímica

GPT : 8 - 10 x vnBili T: 5 - 15 mg/dLGGT: 1.5 - 3 x vn

Diagnóstico

HBsAg (+)IgM anticore (+)

Hepatitis B aguda

Hepatitis B: Serologías

• HBsAg (antígeno de superficie): marcador de infección por virus B

• Anti-HBc (anti-core, IgM e IgG): Marcador de infección aguda y crónica (o exposición)

• HBeAg (antígeno e): Marcador de replicación viral

• Anti-HBe (anticuerpo anti-e)• Anti-HBs (anticuerpo anti-s): Marcador de

inmunidad natural o por vacuna

Hepatitis B: Infección aguda

Semanas desde la exposición

Títulos

Síntomas

HBeAg anti-HBe

anti-HBc total

IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Hepatitis B: Tratamiento

• Derivación a especialista

• Tres opciones:– Peginterferón– Lamivudina– Adefovir

La evolución del hombre

¡Cuide su hígado!

Alcohol

• Es una de las principales causas de cirrosis

• El consumo per cápita está correlacionado a la mortalidad global por cirrosis

• En Chile: Dependencia de alcohol en 5% de la población

• Umbral de riesgo: 60 g/d en hombres, 20 g/d en mujeres

Contractura de Dupuytren

Alcohol

Alcohol Acetaldehído Acetato

ADH ALDH

TóxicoReactivoUnión a membranasPeroxidación de lípidosDaño mitocondrial

↓ Potencial Redox

Alcohol