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Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA

Obesidad y riesgo cardiometabólico Dra. Cristina P. Grosso Médica Especialista en Nutrición Especializada en Diabetes Servicio de Endocrinología y Nutrición y Comité de Hipertensión del Hospital “Prof. Dr. Bernardo A. Houssay” Co-Directora médico-científica de FEPREVA, Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica Docente adscripta de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires Dr. Alfredo O. Wassermann Médico Nefrólogo Universitario Diplomado en Gestión de Calidad Sección Nefrología y Comité de Hipertensión, Ex Jefe de Clínica Médica, Hospital Municipal de Vicente López “Prof. Dr. Bernardo A. Houssay” Co-Director médico-científico de FEPREVA, Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica Docente autorizado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires Ex Coordinador del Grupo de Trabajo “Hipertensión Arterial” de la Sociedad Argentina de Nefrología Objetivos

• Reconocer las características de los distintos tipos de tejido adiposo y su relación con el desarrollo de síndrome metabólico

• Identificar pacientes con riesgo antropométrico Contenidos

Introducción ...................................................................................... 2 Obesidad ........................................................................................... 2

Definición .................................................................................................. 2 Diagnóstico ................................................................................................ 4

Índice de masa corporal ............................................................................... 4 Distribución de la grasa ............................................................................... 6

Características del tejido adiposo ............................................................ 7 Tejido adiposo pardo .................................................................................... 8 El Tejido adiposo como órgano endócrino .......................................................... 8 Tejido adiposo subcutáneo ............................................................................ 9 Tejido adiposo intraabdominal ...................................................................... 10 Tejido adiposo femoroglúteo ........................................................................ 12

Obesidad, tejido adiposo visceral y riesgo de morbimortalidad ...................... 13 Glucemia, insulinemia y riesgo para diabetes tipo 2 ........................................... 15 Dislipemia aterogénica ................................................................................ 15

¿Sólo los obesos tienen riesgo cardiometabólico? ................................................ 16 ¿Cómo identificamos a los pacientes con mayor riesgo? ........................................ 19

Tratamiento del síndrome metabólico, el sobrepeso y la obesidad .................. 20 Bibliografía ....................................................................................... 22


Abril 2013 – Diciembre 2013 - Obesidad y riesgo cardiometabólico 2

Introducción Podemos considerar a la obesidad como un factor de riesgo dada su asociación causal con numerosas complicaciones metabólicas tales como la diabetes tipo 2, la dislipemia y la enfermedad vascular. Su influencia sobre la salud y la expectativa de vida de las personas es cada vez más evidente, observándose incremento de la morbimortalidad en obesos, independiente de factores como género, edad, etnia o nivel socioeconómico. Estudios epidemiológicos han reportado un incremento progresivo de la incidencia de condiciones fisiopatológicas tales como hipertensión, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria en relación al aumento del Índice de Masa Corporal (IMC). Sin embargo, a pesar que esta evidencia se encuentra bien documentada, existe marcada heterogeneidad en los pacientes obesos. Algunos individuos presentan un perfil metabólico normal a pesar de un importante exceso de tejido graso, en tanto que otros individuos con sobrepeso moderado, o peso dentro del rango de IMC considerado normal, presentan alteraciones metabólicas propias del síndrome metabólico. Así mismo, la relación entre obesidad y mortalidad generó resultados contradictorios durante mucho tiempo especialmente porque, si bien la mortalidad se asocia a mayor porcentaje de tejido graso con respecto a la masa corporal total, se observó que en las mujeres la mortalidad precoz era menor que en los hombres, a pesar de su mayor proporción de tejido adiposo.

Obesidad Definición

Obesidad es el aumento de la proporción de tejido adiposo corporal, frecuentemente acompañado de aumento de peso, cuya magnitud y distribución condicionan la salud del individuo. Esta definición contempla todos los elementos de importancia a tener en cuenta para el diagnóstico:

1. Aumento de la proporción de tejido adiposo corporal…: para el diagnóstico es imprescindible el aumento de la proporción del tejido adiposo corporal, refiriéndose a la totalidad del tejido adiposo, por cuanto esta definición no contempla los aumentos de grasa localizados.

2. ...frecuentemente acompañado de aumento de peso…: jerarquiza la forma más

frecuente de presentación, pero no excluye los pacientes con peso normal. Por otro lado, en la frase anterior consignamos que el incremento localizado de grasa no es abarcado por la definición.

3. …cuya magnitud…: incorpora la importancia de distintos grados de obesidad. 4. …y distribución condicionan la salud del individuo: no sólo la “cantidad de tejido

adiposo” sino que también su localización son fundamentales para la valoración global del riesgo de nuestros pacientes.

La característica común a todas los tipos de obesidad es el exceso de ingesta en relación al gasto de energía. Por lo tanto frente a nuestros pacientes, debemos considerar la siguiente ecuación:

Balance energético = ingesta energética – gasto energético La Figura 1 resume la etiopatogenia de la obesidad. La interrelación entre los factores genéticos (fenotipo ahorrador) y ambientales (mayor disponibilidad y consumo de alimentos de calidad desigual) favorece el incremento de peso que resulta predictivo para el incremento de la morbimortalidad.



Figura 1 Etiopatogenia de la Obesidad

Desde principios del siglo XX se observó que el depósito de tejido adiposo en determinados sitios del organismo se asociaba a mayor mortalidad. La distribución regional del tejido graso es un determinante importante de la relación entre obesidad y salud, y un factor de riesgo independiente para varias condiciones mórbidas relacionadas con la enfermedad vascular. Varios autores han descripto clasificaciones de la distribución del tejido adiposo. J. Vague en 1947 caracterizó la distribución adiposa femenina y masculina y la relación entre estas características y su asociación con diversas patologías:

• La obesidad de tipo masculino o androide: con predominio de tejido graso en la mitad superior del cuerpo: cuello, hombros y mitad superior del abdomen.

• La obesidad de tipo femenino o ginoide: con predominio de tejido adiposo distribuido en glúteos, caderas, muslos y mitad inferior del cuerpo.

Describió que la obesidad androide se asociaba con mayor aumento del riesgo para desarrollar diabetes no insulinodependiente, aterosclerosis e hiperuricemia, en tanto que la obesidad ginoide no presentaba complicaciones cardiovasculares o metabólicas.

P. Bjöntorp en la década de los ‘80 desarrolló el concepto de diferente actividad metabólica del tejido adiposo según la distribución:

• Tejido adiposo intraabdominal y vísceroportal: metabólicamente activo • Tejido adiposo femoroglúteo: metabólicamente poco activo • Varios tejidos adiposos intermedios, como el subcutáneo troncal, el mamario y el

retroperitoneal Posteriormente C. Bouchard propuso una clasificación de la obesidad según la localización del tejido graso:

• Obesidad tipo I: Exceso de masa grasa o de su porcentaje. Caracterizada por un exceso de masa grasa corporal sin particular concentración adiposa en un sitio específico del organismo.

• Obesidad tipo II: Exceso de tejido graso subcutáneo tóraco-abdominal (androide). Presenta exceso de tejido adiposo en el tronco, particularmente en el área abdominal.

• Obesidad tipo III: Exceso de tejido graso vísceroabdominal. Con depósito de tejido adiposo en el área visceral del abdomen.

• Obesidad tipo IV: Exceso de tejido graso femoroglúteo (ginoide). Observado principalmente en el género femenino.

Genética

Ambiente

↑ Morbimortalidad

Sobrepeso yObesidad



Estos tipos de obesidad no son independientes uno del otro y actualmente se consideran distinta formas clínicas de obesidad, con características metabólicas diferentes.

Actividad

1. Marque cuál de las siguientes características NO corresponde a la obesidad androide a) Existe predominio graso en la parte superior del cuerpo b) Se asocia a complicaciones cardiovasculares c) Se asocia con menor riesgo para desarrollar hiperuricemia d) a y c son correctas

Diagnóstico

Idealmente, el diagnóstico de obesidad se debería basar en mediciones prácticas de grasa corporal que:

1) se puedan hacer en el consultorio 2) puedan predecir el riesgo para determinadas enfermedades 3) se puedan aplicar a pacientes de distintos orígenes étnicos

Las mediciones más directas de grasa corporal como la de agua doblemente marcada o la absortimetría de rayos X (DEXA) son impracticables para el uso clínico, por lo que se utilizan medidas indirectas, de menor precisión, pero considerable mayor practicidad. El paso inicial en la evaluación de la obesidad es el cálculo del índice de masa corporal (IMC).

Índice de masa corporal Las medidas que se utilizaban anteriormente para determinar mayor riesgo de mortalidad por obesidad incluyen el porcentaje del peso deseable o el peso corporal ideal. Estos se basaban en datos obtenidos a partir de las tablas confeccionadas por las compañías de seguros, que estaban interesadas en la mortalidad por obesidad, pero no en su morbilidad. Estas formas de medición han sido reemplazadas por un sistema de clasificación que intenta comparar los pesos independientemente de la estatura a través de todas las poblaciones, basado en el Índice de Masa Corporal (IMC; BMI o body mass index de la literatura sajona) también denominado índice de Quetelet. El IMC se calcula dividiendo el peso (en kilogramos) por la altura (en metros) elevada al cuadrado:

Índice de Masa Corporal = Peso (Kg) / Altura (m)2 IMC: Kg/m2

Las mediciones deben efectuarse con el paciente en ropa interior y sin calzado:

1) El peso utilizando una balanza calibrada 2) La estatura se mide con un altímetro adherido a la pared o integrante de una báscula, el

paciente debe estar de espaldas al altímetro En poblaciones no seleccionadas, el IMC correlaciona con la proporción de grasa corporal, y esta relación es independiente del género, la edad y la etnia. El IMC correlaciona significativamente con masa grasa, morbilidad y mortalidad, y puede ser calculado rápidamente. Además, las recomendaciones generales para el tratamiento de la obesidad se basan en el IMC.



Debemos recordar que el IMC puede emitir criterios erróneos en individuos con aumento de masa magra (por ejemplo atletas de alto rendimiento, individuos con masa muscular superior a la habitual) o con edemas importantes, porque no tiene en cuenta la composición corporal. Un IMC de 25 Kg/m2 es el umbral generalmente aceptado para identificar a pacientes con mayor riesgo para padecer enfermedades relacionadas con la obesidad, fundamentalmente diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, dislipemias y enfermedades cardiovasculares. El valor de corte habitualmente aceptado en 25 Kg/m2, como sucede generalmente, es el resultado de una convención. El riesgo de mortalidad comienza a incrementarse con un IMC de 23 Kg/m2 cuando se compara con el grupo de menor riesgo, que es el comprendido entre 19,0 y 21,9 Kg/m2 (Figura 2).

Figura 2

Riesgo de mortalidad e índice de masa corporal

El riesgo aumenta progresivamente con cada categoría de sobrepeso y obesidad:

1.- sobrepeso, (IMC entre 25,0 y 29,9 Kg/m2) 2.- obesidad grado I (IMC entre 30,0 y 34,9 Kg/m2) 3.- obesidad grado II (IMC entre 35 y 39,9 Kg/m2) 4.- obesidad grado III (IMC > 40 Kg/m2)

La clasificación de la OMS asigna un riesgo incrementado por comorbilidades, incluyendo hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, a personas con IMC mayor respecto a personas con peso normal, cuyo IMC se encuentra entre 18,5 y 24,9 Kg/m2 (Tabla 1).

Calle E. N Engl J Med 1999;341:1097-1105



Tabla 1 Clasificación de peso y riesgo de comorbilidades

*Circunferencia de Cintura normal: ≤ 102 cm en hombres, ≤ 88 cm en mujeres. Fuente: Adaptado de OMS: Obesity: preventing and managing the global epidemic of obesity. Report of the WHO Consultation of Obesity. Geneve, Switzerland; June 3-5, 1997

El concepto de diabesidad destaca la asociación entre obesidad y diabetes, y existe gran cantidad de evidencia clínica que avala la relación entre sobrepeso, obesidad y riesgo elevado para desarrollar diabetes tipo 2. El riesgo aumenta con los diferentes niveles de exceso de peso desde 3 veces con IMC entre 25 y 29,9 Kg/m2 hasta 20 veces con IMC >30 Kg/m2. Un estudio epidemiológico realizado por Narayan y col. abarcando 780.694 personas permitió determinar que el riesgo para presentar diabetes en algún momento después de los 18 años aumentaba en varones desde el 7,6% con bajo peso hasta el 70,3% en muy obesos, y del 12,2% al 74,4% en mujeres. El riesgo para incidencia de diabetes tipo 2 en individuos de ambos géneros con IMC > 30 Kg/m2 era mucho mayor en jóvenes cercanos a los 18 años, decreciendo con el aumento de la edad.

Distribución de la grasa Además de un aumento en la grasa corporal total, una mayor cantidad proporcional de grasa abdominal comparada con la localizada en cadera y muslos se ha asociado con un incremento para el riesgo de diabetes mellitus, hipertensión y factores de riesgo para enfermedades cardíacas tanto en hombres como en mujeres. En algunas poblaciones como los descendientes de asiáticos, la obesidad abdominal o central es considerada un mejor predictor de comorbilidades que el IMC. Para determinar la localización de la grasa corporal se utilizan habitualmente las mediciones del perímetro o circunferencia de la cintura (CC) o la relación entre la CC y la circunferencia de la cadera o glútea (CC/CG). En ambos casos se utiliza una cinta métrica flexible e inextensible calibrada en cm con gradaciones en mm. No existe acuerdo acerca de cuál (CC o CC/CG) presenta la mejor asociación para predecir riesgo metabólico o vascular. Suele recomendarse la medición de la CC, ya que requiere una sola medición y no requiere realizar cálculos. Existen varias formas para realizar estas mediciones, aunque no ha sido establecido cuál es la mejor técnica a utilizar ya que no existen comparaciones del valor predictivo de riesgo para cada modalidad. Las más utilizadas son las difundidas por la OMS:

1. Circunferencia de la cintura: La medición se realiza en un plano horizontal (la cinta estará paralela a piso) en la mitad entre el borde inferior de la última costilla y la cresta ilíaca en espiración.

2. Circunferencia de la cadera: La medición se efectúa a la altura de los trocánteres que es

un plano que en general coincide con la sínfisis pubiana, con el paciente con los pies juntos y los glúteos relajados.

Clasificación

Índice de Masa Corporal

(Kg/m2)

Riesgo para Diabetes, Hipertensión y Enfermedad Cardiovascular

Circunferencia de Cintura normal*

Circunferencia de Cintura aumentada*

Bajo Peso <18,5 Promedio Promedio

Normopeso 18,5-24,9 Promedio Promedio

Sobrepeso 25-29,9 ↑ ↑

Obesidad Grado I 30-34,9 ↑↑ ↑↑

Grado II 35-39,9 ↑↑↑ ↑↑↑

Grado III ≥ 40 ↑↑↑↑ ↑↑↑↑



La obesidad abdominal se define según la OMS como un incremento de la CC/CG, cuando supera 0,80 en la mujer y 1,00 en el hombre, o de la CC cuando excede de 88 cm en la mujer o de 102 cm en el hombre (Ver unidad temática 1).

Las guías corrientes refieren la circunferencia de la cintura como factor de riesgo aumentado para enfermedad coronaria, diabetes e hipertensión, cuando en hombres európidos es ≥ 94 cm, en hombres centro y sudamericanos es ≥ 90 cm, y en las mujeres es ≥80 cm en ambas etnias (Circulation 2009;120:1640-1645, ver Unidad Temática 1). Por lo tanto, una persona con sobrepeso y patrón de distribución grasa anormal puede tener mayor riesgo para estas condiciones aún sin clasificarse como obesa según los niveles de IMC.

Características del tejido adiposo

El tejido adiposo representa alrededor del 20-30% del peso corporal en adultos no obesos distribuyéndose topográficamente en las siguientes regiones:

1. Subcutáneo: superficial bajo la piel 2. Visceral y retroperitoneal: profundo en la cavidad abdominal 3. Interfibrilar e intramiocelular: entre las fibras musculares esqueléticas

En personas con cantidad normal de tejido graso el 85% está representado por el tejido adiposo subcutáneo y aproximadamente el 15% está representado por la masa grasa intraabdominal. El IMC aporta mejor información sobre el volumen y la Circunferencia de Cintura (CC) sobre la distribución de la masa grasa en el cuerpo. La CC es mejor predictor del tejido adiposo intraabdominal que el IMC. Aporta una cuantificación indirecta de la distribución de la masa grasa corporal que no puede obtenerse con la medición del IMC. J. Selby y col. concluyeron que existe una influencia genética significativa en el depósito central de masa grasa; sin embargo la obesidad abdominal solamente se desarrollará en presencia de un balance energético positivo. Algunos individuos almacenan mayor proporción de masa grasa en el área troncal o abdominal que en otras regiones. La distribución del tejido adiposo también depende del perfil hormonal. La diferenciación del tejido adiposo de acuerdo al género comienza en la infancia a partir de los 5 años, cuando la proporción de masa grasa comienza a ser mayor en la mujer. Luego de la pubertad, la distribución de la masa grasa predominará en la región femoroglútea en la mujer y en la región abdominal en el hombre. A pesar que la mujer posee mayor proporción de tejido adiposo, el tipo de tejido adiposo almacenado presenta menor riesgo de morbimortalidad. El tejido adiposo es un tejido altamente especializado que constituye la principal reserva energética de nuestro cuerpo, caracterizándose por su gran capacidad de expansión cuando existe balance calórico positivo. Es productor de un sustrato metabólico importante: los ácidos grasos libres (AGL), y posee un rol como órgano endócrino, productor de diversas hormonas y péptidos y otras sustancias activas. El tejido adiposo es un órgano funcionalmente heterogéneo. La lipogénesis está regulada por la lipoproteínlipasa (LPL); la lipólisis se produce principalmente como resultado de la acción de las catecolaminas sobre sus receptores de membrana. La acción catecolaminérgica en las distintas localizaciones de tejido adiposo depende de la expresión, afinidad y ocupación de los receptores; es por eso que el tejido femoroglúteo con predominio de receptores α2 presenta una actividad de LPL elevada con alta lipogénesis y baja lipólisis. No podemos dejar de lado el efecto de otras hormonas sobre el tejido adiposo:

1.- Andrógenos y Cortisol: producen aumento del tamaño y de la cantidad de adipocitos en la mitad superior del cuerpo

2.- Estrógenos: aumentan la cantidad de adipocitos en la mitad inferior del cuerpo

Además, el tejido adiposo puede tener características hipertróficas o hiperplásicas: 1.- Hipertrófica, el tejido adiposo hipertrófico presenta:



a) Cambios ponderales de corta evolución (semanas, meses) b) Aumento del tamaño celular del adipocito (mayor volumen por adipocito individual) c) Predominio del depósito abdóminovisceral d) Relación con las complicaciones metabólicas y cardiovasculares

El exceso de energía incorporado al organismo afecta primariamente a la célula adiposa causando hipertrofia celular.

2.- Hiperplásica, el tejido adiposo hiperplásico presenta:

a) Aumento en el número total de adipocitos b) Patrón de distribución ginoide c) Reclutamiento, proliferación y diferenciación del preadipocito

Actividad 2. Marcar cuál de las siguientes opciones corresponde a una característica del tejido adiposo

a) Tiene gran capacidad de expansión cuando el balance energético es positivo b) Como órgano endócrino produce hormonas y péptidos c) Es productor de AGL d) Todas son correctas

Tejido adiposo pardo

El tejido adiposo no es homogéneo, existiendo 2 tipos principales, con diferente estructura, función y linaje celular: el tejido adiposo blanco (TAB), parecido a los macrófagos y el tejido adiposo pardo (TAP), parecido al músculo. La principal función del TAB es el depósito de energía, en tanto que la principal función del TAP es el mantenimiento de la temperatura corporal y la generación de calor, especialmente en los neonatos. Si bien se pensaba que el TAP presentaba una rápida involución en la niñez temprana, con la presencia de vestigios en los adultos, evidencia reciente sugiere que su expresión en adultos es más común que lo considerado previamente, con una mayor probabilidad de detección en mujeres y en individuos delgados. Es posible que la actividad del TAP pudiera reducir el riesgo para desarrollar obesidad debido a que los depósitos grasos se utilizarían para termogénesis, con un aumento del metabolismo del adipocito. Los mecanismos termogénicos del TAP se clasifican habitualmente como obligatorios y facultativos:

1.- Termogénesis obligatoria: representa la energía disipada como calor en las transformaciones energéticas inherentes a la vida, desde la tasa metabólica basal hasta la termoneutralidad.

2.- Termogénesis facultativa: es la producida en ambientes fríos para mantener la temperatura corporal.

Ante la exposición al frío, el calor es inicialmente producido por el temblor, que es reemplazado posteriormente por mecanismos relacionados con la activación del TAP. Algunas observaciones indican que la ingesta de alimentos resultaría en una activación similar de los adipocitos pardos que ha sido tomada como evidencia para explicar la termogénesis inducida por la alimentación. En los adultos, de manera similar a los neonatos, el TAP se encuentra localizado en las regiones cervical, supraclavicular, axilar y paravertebral. Estudios realizados con Tomografía por Emisión de Positrones han demostrado que los depósitos de TAP son mayores en mujeres que en hombres, y que su detección se encuentra asociada en forma inversa a la edad, el IMC, el tratamiento con β bloqueantes y la temperatura ambiental.

El Tejido adiposo como órgano endócrino

El tejido adiposo, además de su función como depósito energético, posee gran diversidad de funciones endócrinas y metabólicas reguladas por la insulina, las hormonas contrarreguladoras y



una gran variedad de moléculas producidas en el mismo tejido adiposo. El metabolismo lipídico en el tejido adiposo depende de los requerimientos energéticos del organismo y está regulado por nutrientes, señales hormonales y señales neuronales. Mediante estas señales moleculares el adipocito participa en la regulación de múltiples funciones celulares. Productos de secreción y receptores del adipocito El tejido adiposo produce una gran variedad de compuestos peptídicos y no peptídicos estableciendo constante comunicación con su entorno, recibiendo y enviando información que le permite adaptarse al medio metabólico. Esta comunicación es posible estimulando a una gran cantidad de receptores de membrana, los cuales responden tanto a estímulos autócrinos y parácrinos generados por el propio adipocito, como a estímulos endócrinos provenientes de otras regiones del organismo, generando lipogénesis, lipólisis, diferenciación y proliferación celular y produciendo sustancias que regulan el gasto energético y los depósitos adiposos. Además, el adipocito es capaz de producir otras sustancias que no están relacionadas con el metabolismo energético, muchas de las cuales son factores inflamatorios. Las sustancias secretadas por el tejido adiposo son diversas e intervienen entre otros en:

1. la regulación de la reproducción 2. la regulación de la presión arterial 3. la regulación de la conducta alimentaria 4. el metabolismo de los triglicéridos, del retinol y del colesterol 5. la hemostasia 6. el estado proinflamatorio

En la Figura 3 se observan algunas de las sustancias que actúan sobre el adipocito, y en la Figura 4 las sustancias que produce.

Figura 3 Receptores adipocitarios

Figura 4 Sustancias producidas por el tejido adiposo

Actividad 3. Las sustancias secretadas por el tejido adiposo NO intervienen en

a) La regulación de la reproducción b) El estado proinflamatorio c) La regulación de la ingesta de líquidos d) La regulación de la conducta alimentaria

Tejido adiposo subcutáneo

Con una distribución adecuada en el individuo con peso normal, el tejido adiposo subcutáneo representa aproximadamente el 85 % del total de la grasa corporal; se lo encuentra distribuido en

Hormona de Crecimiento

Hormona Tiroidea

Hormonas Sexuales

Insulina

CCK

IGF-1

Corticoides

ACTH

TSH

TNF αGlucagon

Αdrenérgicos

TSH: Tirotrofina; CCK: Colecistoquinina; ACTH: Adrenocorticotrofina; IGF-1: Factor de crecimiento similar a insulina; TNF α: Factor de necrosis tumoral α


Hormona Tiroidea

Hormonas Sexuales

Insulina

CCK

IGF-1

Corticoides

ACTH

TSH

TNF αGlucagon

Αdrenérgicos


Hormona Tiroidea

Hormonas Sexuales

Insulina

CCK

IGF-1

Corticoides

ACTH

TSH

TNF αGlucagon

Αdrenérgicos

TSH: Tirotrofina; CCK: Colecistoquinina; ACTH: Adrenocorticotrofina; IGF-1: Factor de crecimiento similar a insulina; TNF α: Factor de necrosis tumoral α

TGF β

Leptina

TNFα

Esteroides Sexuales

Il 6

PPAR γ PAI-1

GlucocorticoidesIGF-1

Adipoquina

Prostaglandinas

Proteína símil de los Agoutíes

ASP

CETP

LPL

RBP

Angiotensinógeno

Complemento

Adipsina

Resistina

Apo E

LPL: Lipoproteínlipasa; Apo E: Apolipoproteína E; PAI-1: Inhibidor del activador del plasminógeno 1; RBP: Proteína transportadora de retinol; Il-6: Interleuquina 6; IGF-1: Factor de crecimiento similar a insulina; ASP: Proteín estimuladora de la acilación; CETP: Proteína translocadora de ésteres de colesterol; TNF α: Factor de necrosis tumoral α; TGF β: Factor de crecimiento transformante β; PPAR γ: receptor gamma para el activador de proliferador del peroxisoma.

TGF β

Leptina

TNFα

Esteroides Sexuales

Il 6

PPAR γ PAI-1

GlucocorticoidesIGF-1

Adipoquina

Prostaglandinas

Proteína símil de los Agoutíes

ASP

CETP

LPL

RBP

Angiotensinógeno

Complemento

Adipsina

Resistina

Apo E

LPL: Lipoproteínlipasa; Apo E: Apolipoproteína E; PAI-1: Inhibidor del activador del plasminógeno 1; RBP: Proteína transportadora de retinol; Il-6: Interleuquina 6; IGF-1: Factor de crecimiento similar a insulina; ASP: Proteín estimuladora de la acilación; CETP: Proteína translocadora de ésteres de colesterol; TNF α: Factor de necrosis tumoral α; TGF β: Factor de crecimiento transformante β; PPAR γ: receptor gamma para el activador de proliferador del peroxisoma.



la región abdominal y femoroglútea, siendo esta última distribución mayor en la mujer no obesa con respecto al hombre. El tejido adiposo subcutáneo abdominal puede encontrarse en dos capas: una superficial y otra más profunda, la cual tendría un comportamiento metabólico similar al intraabdominal. Es un tejido metabólicamente poco activo, con predominio de la lipogénesis sobre la lipólisis en particular en la ubicación femoroglútea de la mujer, con una mayor actividad de la LPL y una mayor resistencia a la lipólisis inducida por las catecolaminas. Esto depende de un predominio de los receptores adrenérgicos α2 antilipolíticos por sobre los α adrenérgicos lipolíticos, así como también por un mayor efecto antilipolítico de insulina, adenosina y prostaglandinas.

Las hormonas sexuales femeninas, estradiol y progesterona, participan en la distribución del tejido adiposo subcutáneo en la región femoroglútea almacenando reservas energéticas que permiten responder a las mayores demandas del embarazo y la lactancia. Durante la menopausia, período en el que descienden los niveles de estradiol y progesterona, la masa grasa tiende a distribuirse hacia la región abdominal. Por otra parte, la masa grasa subcutánea es la principal fuente de leptina; esto se debe tanto a su efecto de masa (mayor cantidad de tejido adiposo con respecto al visceral o profundo) como a una mayor tasa de secreción. La obesidad femoroglútea se asocia con trastornos de moderada implicancia clínica, de los cuales los más importantes son los articulares y circulatorios periféricos. La protección cardiovascular que confiere el depósito de grasa femoroglútea podría relacionarse con las siguientes características del tejido adiposo en esta localización:

1.- Metabólicamente poco activo 2.- Mayor cantidad y afinidad de los receptores α2 adrenérgicos 3.- Actividad de LPL aumentada 4.- Adipocitos de mayor tamaño 5.- Sin insulinorresistencia 6.- Dependiente de hormonas sexuales

Estas características metabólicas favorecen el catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos, la aclaración de los triglicéridos dietarios y su depósito en el tejido adiposo y el aumento de la concentración de colesterol HDL, todas las cuales son cardioprotectoras.

Actividad 4. ¿Cuáles de las siguientes hormonas participan en el depósito de grasa femoroglútea?

a) Prolactina b) Andrógenos c) Estradiol y Progesterona d) Folículoestimulante y Estradiol

Tejido adiposo intraabdominal

Está representado por la masa grasa intraabdominal, que constituye aproximadamente entre el 8 y el 15% de la masa grasa corporal total. A su vez el tejido adiposo abdominal se subdivide en visceral (omental y mesentérico) y retroperitoneal. El visceral es el más abundante. No se observan grandes diferencias en individuos no obesos de ambos géneros. Sin embargo, y particularmente en varones, puede hallarse aumento de masa grasa visceral en individuos aún con IMC dentro del rango considerado normal (18,5 a 24,9 Kg/m2); aquellos que asocian alteraciones metabólicas constituyen un grupo denominado por N. Ruderman “individuos normopeso metabólicamente obesos”. La masa grasa visceral se incrementa con la edad en ambos géneros, tanto en delgados como en obesos. Los hombres tienen un promedio de grasa abdóminovisceral mayor que las mujeres y los



obesos mayor que los no obesos. El nivel de masa grasa visceral está sólo moderadamente correlacionado con la masa grasa corporal total. La obesidad androide es más prevalente en el género masculino que en el femenino y esta prevalencia aumenta con la edad en los hombres y con la menopausia en las mujeres. Se correlaciona moderadamente con la masa grasa total y aparenta ser más prevalente en individuos expuestos a estrés. En las mujeres está asociada con las concentraciones de andrógenos y cortisol plasmáticos. La actividad de la LPL se encuentra más elevada en el tejido adiposo tóraco-abdominal. La masa grasa vísceroportal es el compartimiento crítico de la masa grasa abdominal. Posee algunas características metabólicas propias, en especial en las zonas de drenaje portal, como la omental y mesentérica. La capacidad de movilización lipídica desde estos tejidos es muy pronunciada tanto en el hombre como en la mujer que presenta patrones de masa grasa de distribución androide porque este tejido adiposo:

1.- tiene alta sensibilidad para la movilización de AGL, debido al predominio de receptores α adrenérgicos y a una débil inhibición α adrenérgica, tal como se observa en los hombres y en las mujeres con obesidad abdominal.

2.- tiene menor densidad de receptores insulínicos por lo que la actividad de la insulina sobre la liberación de los AGL en los depósitos omentales se encuentra reducida.

Estas condiciones generan un aumento de la producción de AGL en el hígado. Los AGL estimulan la gluconeogénesis e inhiben la captación periférica de insulina. En consecuencia aumenta la síntesis de VLDL, LDL, apo-B, glucosa e insulina. La capacidad deletérea del tejido adiposo visceral depende del aumento de:

1.- su capacidad metabólica 2.- su sensibilidad lipolítica 3.- su capacidad liberadora de AGL

Por este motivo difiere considerablemente del tejido adiposo subcutáneo. Una de las características más sobresalientes del tejido adiposo visceral es su alta sensibilidad lipolítica comparada con una relativa insensibilidad a las señales antilipolíticas, probablemente por la disminución de la proteína sustrato del receptor de insulina (IRS-1) y por la expresión de gran número de receptores para glucocorticoides. En la Tabla 3 se observan las diferencias entre el tejido adiposo subcutáneo y visceral.

Tabla 3

Productos de secreción y receptores del adipocito. Diferencias entre tejido adiposo subcutáneo y visceral.

Sustancias y receptores del adipocito Tejido adiposo subcutáneo

Tejido adiposo visceral

Lipoproteínlipasa (LPL) + + Inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI 1) + ++ Proteína transportadora de retinol (RBP) + + Interleuquina 6 (Il6) + ++ Factor de crecimiento similar a insulina (IGF) + + Proteína estimuladora de la acilación (ASP) ++ + Proteína translocadora de ésteres de colesterol (CETP) + ++ Factor de necrosis tumoral α (TNF α) + + Factor de crecimiento transformante β (TGF β) + + Receptor gamma para el activador del proliferador del peroxisoma (PPAR γ) + ++

Leptina ++ + Angiotensinógeno + ++ Adiponectina + ++ Prostaglandinas + + Adipsina + ++ Afinidad por receptores adrenérgicos β1 y β 2 + ++



Actividades

5. ¿Cuál de las siguientes sustancias es producida por el tejido adiposo? a) Angiotensinógeno b) Ghrelina c) Sistema proopiomelanocortina (POMC) d) Dopamina

6. Ubique la característica que corresponda a cada tipo de tejido adiposo

Subcutáneo Intraabdominal 1. Adipocitos hiperplásicos

2. Aumento de la sensibilidad para la movilización de AGL

3. Mayor actividad de LPL

4. Mayor resistencia lipolítica inducida por catecolaminas

5. Mayor capacidad metabólica

6. Mayor densidad de receptores adrenérgicos

7. Menor densidad de receptores insulínicos

8. Menor respuesta antilipolítica de insulina

9. Predominio de receptores ß2

10. Predominio de lipogénesis

11. Predominio de receptores α2

12. Pronunciada capacidad de movilización de lípidos

13. Principal fuente de leptina

14. Sin insulinorresistencia

Tejido adiposo femoroglúteo

Las propiedades protectoras del depósito de tejido adiposo en la parte inferior del cuerpo han sido confirmadas en varios estudios llevados a cabo en individuos de diferentes edades, IMC y comorbilidades. El tejido adiposo femoroglúteo, medido por circunferencia del muslo, circunferencia de la cadera o masa de tejido adiposo de la pierna, se asocia independientemente con menores niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, y mayores niveles de colesterol HDL. La protección no sólo depende de un perfil lipídico beneficioso sino también de efectos directos sobre la salud vascular: el aumento de la masa de tejido adiposo femoroglúteo se asocia con menor calcificación y rigidez aórtica, así como disminución de la progresión de las calcificaciones aórticas. El tejido adiposo de la parte inferior del cuerpo se asocia inversamente con los niveles de insulinemia en ayunas y pos carga de glucosa, y positivamente con la sensibilidad insulínica. Se ha sugerido que el tejido adiposo subcutáneo actúa como amortiguador en la llegada de los lípidos dietarios, protegiendo a otros tejidos del exceso de flujo lipídico asociado con lipotoxicidad. Las propiedades protectoras del tejido adiposo femoroglúteo podrían deberse a un manejo local diferencial de la absorción y liberación de los ácidos grasos. En realidad, la acumulación de tejido adiposo femoral típico del patrón de distribución de tejido adiposo femenino, se asocia con una actividad elevada de la lipoproteínlipasa tisular (LPL). Otra posibilidad es la secreción diferencial de proteínas relacionadas con el tejido adiposo, tales como adipoquinas. El tejido adiposo femoroglúteo secretaría más adipoquinas “beneficiosas” y menos moléculas proinflamatorias comparado con el tejido adiposo abdominal. Además, condiciones que llevan a la pérdida de tejido adiposo femoroglúteo, como el Síndrome de Cushing o la lipodistrofia parcial, llevan a alteraciones metabólicas.



Obesidad, tejido adiposo visceral y riesgo de morbimortalidad

La asociación precisa de la mortalidad directamente atribuible a la obesidad sigue en debate. Sin embargo no hay dudas que está en relación a la magnitud del sobrepeso y a la distribución del tejido adiposo. Existen múltiples evidencias que relacionan al tejido adiposo de distribución androide con el riesgo para desarrollar trastornos metabólicos y vasculares asociados con la obesidad.

La obesidad abdominal es un factor de riesgo cardiometabólico importante en la población general, siendo un predictor de este riesgo independientemente del IMC. Si bien el riesgo de mortalidad aumenta significativamente a partir del IMC ≥ 27 Kg/m2 y se duplica a partir de IMC ≥ 30 Kg/m2, se agrava en forma significativa cuando el aumento del tejido adiposo es a expensas del compartimiento abdominal. El IMC no predice en forma significativa el desarrollo de eventos coronarios mayores, tal como se observa en la Tabla 4. En contraste la CC aumentada predice en forma significativa el desarrollo de eventos coronarios mayores. Datos similares se han encontrado en estudios realizados en mujeres.

Tabla 4

Valor pronóstico de la circunferencia de la cintura elevada en relación con el índice de masa corporal

Hombres Mujeres Odds ratio p Odds ratio p Mortalidad Vascular IMC CC Eventos Coronarios Mayores IMC CC

1,04 (0,62-1,73) 2,31 (1,16-4,60) 0,99 (0,63-1,57) 2,05 (1,06-3,94)

0,886 0,017

0,965 0,032

0,35 (0,10-1,20) 8,71 (1,78-42,68) 0,47 (0,18-1,24) 4,55 (1,12-18,48)

0,095 0,008

0,128 0,034

CC: Circunferencia de Cintura Modificado de Hoefle G. Int J Obes 2005; 29: 785-791

La CC constituiría un marcador de la distribución de la grasa corporal que puede identificar a pacientes con incremento del riesgo cardiometabólico mucho mejor que el IMC, que correlaciona muy bien con la grasa abdominal medida por tomografía computada. Medir la CC en la práctica clínica no es trivial, requiere tiempo y entrenamiento para que la información obtenida sea confiable. Un consenso de la Asociación Norteamericana para el Estudio de la Obesidad, la Sociedad Americana de Nutrición y la Sociedad Americana de Diabetes, refiere que la CC debería medirse sólo si dicha medición aporta información adicional que tenga influencia sobre el tratamiento del paciente, sin embargo dado que existen personas con peso normal pero con características metabólicas semejantes a las presentes en la obesidad (se describirá más adelante en esta Unidad), consideramos que en la práctica la medición de la CC es de utilidad para identificar a individuos con riesgo cardiometabólico.

En 1988 el Instituto Nacional de la Salud (National Institute of Health, NIH) de Estados Unidos definió como obesos abdominales a los hombres que presentan circunferencia de cintura ≥ 102 cm y a las mujeres con circunferencia de cintura ≥ 88 cm, considerando esta medición como la manera de estimar la masa grasa visceral. A partir del análisis de los datos obtenidos por NHANES III y las Encuestas Canadienses sobre la Salud del Corazón, se encontró que al relacionar el rango de IMC con puntos óptimos de la CC se obtenía un mejor indicador del riesgo cardiometabólico que el aportado por el valor recomendado de CC. Dicha información se muestra en la Tabla 5.



Es posible que la medición de la CC sea una herramienta efectiva para identificar pacientes normopeso pero metabólicamente obesos. Estos pacientes se beneficiarían con cambios en los hábitos de vida, indicación que podría omitirse si consideramos solamente un IMC normal. La CC permitiría también identificar pacientes obesos pero metabólicamente normales, que no necesitan un tratamiento intensivo porque no tendrían riesgo cardiometabólico aumentado. T. Rankinen y col, en un estudio realizado en 489 individuos, hallaron que la CC es un predictor del tejido adiposo abdominal dado que correlaciona fuertemente con la masa adiposa abdominal medida por tomografía.

Tabla 5 Valor óptimo de la circunferencia de cintura para cada rango de índice de masa corporal

IMC

(Kg/m2)

Circunferencia de cintura óptima para el rango de IMC en

Hombres (cm)

Circunferencia de cintura óptima para el rango de IMC en

Mujeres (cm)

18,5 a 24,9 87 79

25 a 29,9 98 92

30 a 34,9 109 103

35 124 115

Se ha demostrado que el tejido adiposo intraabdominal es una condición subyacente que promueve muchas de las anormalidades presentes en el síndrome metabólico. Esto se explica porque el tejido adiposo visceral es considerado el metabólicamente más activo de todos, cualidad determinada por su gran respuesta a los estímulos lipolíticos y lipogénicos secundarios tanto a una mayor concentración de receptores α2 adrenérgicos como a una disminución de los receptores insulínicos y a un aumento de los receptores glucocorticoideos y androgénicos en sus adipocitos. El tejido adiposo central es más resistente a los efectos de la insulina y más sensible a los efectos lipolíticos de las catecolaminas y los corticoides. Muchos estudios epidemiológicos han confirmado la relación entre obesidad abdominal, insulinorresistencia, diabetes y otros factores de riesgo para enfermedad coronaria. La adiposidad abdominal parece vincularse con otros factores de riesgo cardiometabólicos. En el Quebec Health Study, se constató que las variaciones en la CC explicaban mejor la conexión entre la obesidad, la insulinorresistencia y la hipertensión que las variaciones en el IMC. En el estudio IDEA, que incluyó 168.000 pacientes de ambos géneros de 63 países, B. Balkau y col, demostraron un aumento en la prevalencia de enfermedad cardiovascular y diabetes con el aumento del IMC y la CC, con una mayor correlación con la CC respecto al IMC independientemente de la región geográfica y el género. Esta relación entre CC, enfermedad cardiovascular y particularmente diabetes, se observó incluso en individuos con IMC < 25 Kg/m2

(Figura 5). Uno de los factores determinantes en la hiperinsulinemia y en la insulinorresistencia es el aumento de la liberación de los AGL que se produce en el tejido adiposo visceral como consecuencia de la alta tasa de lipólisis. La mayor respuesta lipolítica está determinada por:

1.- Mayor acción de la noradrenalina sobre los receptores α adrenérgicos, especialmente α3, que son más abundantes en ésta localización

2.- Respuesta antilipolítica disminuida a la insulina, por menor número de receptores insulínicos

3.- Mayor densidad de receptores androgénicos con efecto estimulante de la lipólisis mediado por un aumento de la expresión de los receptores α adrenérgicos

4.- Los ácidos grasos producidos por la lipólisis en el tejido adiposo visceral son drenados directamente a la vena porta y al hígado, con exposición hepática a la oleada de los AGL, con la consiguiente repercusión metabólica cuando los AGL se encuentran en exceso. La llegada masiva de AGL al hígado produce: a) Aumento de la gluconeogénesis por mayor oxidación de AGL en el hepatocito



b) Aumento de la síntesis de VLDL lo que genera hipertrigliceridemia y LDL pequeñas densas

c) Disminución del aclaramiento hepático de insulina, con hiperinsulinemia y posterior insulinorresistencia que se produce porque el exceso de AGL bloquea la metabolización hepática de la insulina

Figura 5 Frecuencia del incremento de las enfermedades cardiovasculares

en relación a la circunferencia de cintura en hombres (panel A) y en mujeres (panel B)

Modificado de Balkau B y col. Circulation 2007; 116: 1942-1951 La acumulación de AGL en el músculo y su posterior oxidación a Acetil-CoA inhibe los pasos enzimáticos de la oxidación de glucosa en el ciclo de Krebs así como la síntesis de glucógeno, con bloqueo de la entrada de glucosa en el miocito. Este mecanismo genera inhibición de la activación del transportador GLUT 4 muscular.

Glucemia, insulinemia y riesgo para diabetes tipo 2

En estudios comparando la tolerancia a la glucosa en hombres delgados y obesos con alta y baja concentración de adiposidad abdominal se constató que los niveles de glucosa e insulina durante una sobrecarga de glucosa fueron similares en los delgados y obesos no androides. Sin embargo la tolerancia a la glucosa se encontró deteriorada en los obesos androides indicando la presencia de insulinorresistencia e intolerancia a la glucosa. En mujeres se ha constatado un incremento del riesgo para desarrollar alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono con el aumento de la obesidad abdominal (Figura 6).

Dislipemia aterogénica

La dislipemia asociada con el tejido adiposo visceral se caracteriza por: 1.- aumento de las partículas con apoproteína B 2.- aumento de las LDL pequeñas densas 3.- aumento de los triglicéridos 4.- disminución de las HDL

De esta forma el tejido adiposo visceral contribuye a un aumento del riesgo cardiovascular. En el Quebec Health Study (QBS) el aumento de las partículas con apoproteína B y los niveles de insulina en ayunas demostraron ser los factores de riesgo independientes más fuertes para el desarrollo de enfermedad coronaria.



Figura 6

Incremento del riesgo de alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono en mujeres premenopáusicas con obesidad visceral

Modificado de Després J y col. Arteriosclerosis 1990; 10: 497-511

¿Sólo los obesos tienen riesgo cardiometabólico?

No todos los individuos obesos presentan SM y factores de riesgo vascular; más aún, no todos los individuos delgados son saludables metabólicamente. Aunque en términos generales los compartimientos corporales de la masa grasa suelen tener un alto índice de correlación entre sí, la acumulación del tejido adiposo visceral no necesariamente se correlaciona con un incremento similar del tejido adiposo subcutáneo. Hace aproximadamente 20 años se sugirió que existen individuos con peso normal para la talla pero que presentan características similares a los individuos obesos, tales como hiperinsulinemia, insulinorresistencia y predisposición a diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia y enfermedad coronaria prematura. Estos individuos fueron denominados normopeso metabólicamente obesos (NPMO). Posteriormente se describió la presencia de individuos obesos, pero con características metabólicas normales; estos individuos fueron denominados obesos metabólicamente sanos (OMS).

Individuos normopeso metabólicamente obesos Se trata de individuos con signos de insulinorresistencia, hiperinsulinemia y dislipemia, en general jóvenes y con peso adecuado para la talla. Por este motivo las anormalidades metabólicas suelen pasar desapercibidas y el tratamiento se ve retrasado, con el consiguiente aumento del riesgo para enfermedad vascular y diabetes tipo 2. Los individuos NPMO alcanzan una prevalencia entre el 5 y el 18% en la población general y deberían ser diagnosticados precozmente para disminuir la incidencia de dichas condiciones (Tabla 6).

Tabla 6

Diferencias metabólicas entre normopeso metabólicamente obesos y normopeso saludables

Karelis A. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2569-2575

Normopeso metabólicamente obesos

Normopeso saludables

Tejido adiposo visceral aumentado disminuido Índice de masa corporal bajo bajo Masa grasa aumentada disminuida Masa magra disminuida aumentada Sensibilidad insulínica disminuida aumentada Grasa hepática aumentada disminuida Nivel de Triglicéridos aumentado disminuido



La evidencia sugiere además que los NPMO, aún con IMC entre 20 y 27 Kg/m2 y que aumentaron de peso modestamente a lo largo de su vida adulta (entre 2 y 10 Kg), poseen mayor prevalencia de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Existen factores específicos y potencialmente reversibles que predisponen alas características de las personas NPMO, tales como la distribución visceral del tejido adiposo y el sedentarismo. Además estos individuos en general son más jóvenes que los pacientes obesos con enfermedad establecida. N. Ruderman describió a estos individuos en 1981 y notó que la enfermedad coronaria es más común en ellos, sugiriendo la posibilidad que pequeños incrementos en el tejido adiposo (como los que ocurren con el envejecimiento) pueden originar hipertrigliceridemia, diabetes tipo 2 y otras patologías que se manifiestan en individuos genéticamente predispuestos, aún en ausencia de un apreciable aumento de peso. También advertimos que estos individuos presentan síndrome metabólico de manera similar a los individuos obesos. La descripción de los individuos NPMO se basó en el hallazgo de altos niveles de insulina circulante en aquellos que padecían enfermedad coronaria, diabetes tipo 2 y otras alteraciones presentes frecuentemente en obesos, a pesar que tenían un peso < 115% del ideal que determinaba un IMC < 28 Kg/m2; más aún, muchos de los individuos tenían IMC en el rango de 23 a 25 Kg/m2 o menor. Inicialmente dentro de la denominación de NPMO se incluyeron individuos con diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia, infarto de miocardio e hijos de pacientes con hipertrigliceridemia, postulándose además que muchos pacientes hipertensos y sedentarios podrían cumplir con esta descripción. Un estudio publicado por P. Ferrari y col, comparó 48 jóvenes hijos de padres normo e hipertensos, demostrando que quienes tenían un padre hipertenso presentaban niveles plasmáticos de insulina, triglicéridos y presión arterial sistólica más elevados que los hijos de padres normotensos y además eran insulinorresistentes, presentando varios componentes del síndrome de insulinorresistencia a pesar de no ser obesos según su peso y talla (Tabla 7).

Tabla 7

Comparación entre jóvenes adultos con y sin padres hipertensos. La sensibilidad insulínica se midió

por el modelo mínimo de una prueba de tolerancia a la glucosa

Padres Normotensos Hipertensos Edad en años Número (hombres/mujeres) IMC Kg/m2 Insulinemia en ayunas (µU/ml) Trigliceridemia (mg/dl) Glucemia (mg/dl) Tensión arterial sistólica (mmHg) Sensibilidad insulínica (10-4 x min-1/µU/ml)

24 70/8 22,3 8,6 76 86 123 13,2

24 64/6 22,4 9,9*

90* 87

127* 9,4*

*P <0,05.

Modificado de Ferrari P y col. Am J Med 1991; 91: 589-596

También se ha encontrado hiperinsulinemia, insulinorresistencia e hipertrigliceridemia en familiares de primer grado de pacientes con diabetes tipo 2. Este grupo, si bien presentaba peso y glucemias normales, tendía a IMC y porcentaje de tejido adiposo mayores respecto a los controles. Los individuos NPMO tienden a mayor peso que los controles de talla y peso similares pero que no presentan hipertrigliceridemia o insulinorresistencia. En la vida adulta ocurren pequeños aumentos de la adiposidad no mayores a 4 Kg incluso en ausencia de aumento de peso, y este aumento de adiposidad relativa se relaciona con aumento del riesgo para desarrollar hipertensión arterial e hipertrigliceridemia. Si bien aún no se comprende totalmente la relación entre estos pequeños aumentos de adiposidad con las alteraciones metabólicas, explicarían este hecho:



1.- El aumento del tamaño de los adipocitos 2.- El aumento del contenido lipídico de los adipocitos 3.- El aumento de la liberación de TNFα por los adipocitos de mayor tamaño 4.- El depósito abdominal del tejido adiposo

La correlación entre el IMC y la obesidad central varía en forma considerable entre los individuos; es por eso que los NPMO con IMC relativamente bajo pueden presentar aumentos en la adiposidad abdominal. En un trabajo realizado por D. Carey y col. (Figura 7) se puede observar que los individuos con peso normal mostraron un porcentaje de tejido adiposo abdominal > 40%, el cual se correlaciona con la disminución de la sensibilidad insulínica.

Por todo esto es importante identificar a aquellos individuos NPMO para iniciar la terapéutica correspondiente y así disminuir el riesgo para desarrollar diabetes, hipertensión arterial y otras condiciones, incluyendo la obesidad en sí misma. Los NPMO son individuos que se beneficiarían más con la implementación de intervenciones que incrementen la sensibilidad insulínica, como el aumento de la actividad física, debido a que son más jóvenes.

Figura 7

Relación entre tejido adiposo visceral y sensibilidad insulínica Relación entre tejido adiposo visceral expresado como porcentaje

de tejido abdominal (medido por absorciometría) y sensibilidad insulínica determinada por la tasa de infusión de glucosa

durante el clamp euglucémico hiperinsulinémico en individuos con IMC mayor o menor de 25 Kg/m2

Modificado de Carey D y col. Diabetes 1996; 45: 633-638 Individuos obesos metabólicamente saludables Los individuos OMS son un subgrupo de obesos con gran cantidad de masa grasa pero con elevada insulinosensibilidad y un perfil cardiovascular favorable. Evidencia preliminar sugiere una incidencia de individuos OMS del 20%. En la Tabla 8 se observan las diferencias entre los obesos con riesgo y los OMS.

Tabla 8

Diferencias metabólicas entre obesos en riesgo y obesos metabólicamente saludables

obesos en riesgo obesos metabólicamente saludables

Tejido adiposo visceral aumentado disminuido Índice de masa corporal aumentado aumentado Masa grasa aumentada aumentado Sensibilidad insulínica disminuida aumentada Nivel de colesterol HDL disminuido aumentado Nivel de Triglicéridos aumentado disminuido Karelis A. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2569-2575 En estudios realizados en mujeres postmenopáusicas, a pesar de presentar niveles similares de masa grasa, las mujeres OMS mostraron una masa grasa visceral 49% menor (medida por

Sens

ibili

dad

insu

línic

aTa

sa d

e in

fusi

ón d

e gl

ucos

a (µ

mol

/min

/Kg

)

IMC < 25 Kg/m2

IMC ≥ 25 Kg/m2

Porcentaje de tejido adiposo abdominal (%)

Sens

ibili

dad

insu

línic

aTa

sa d

e in

fusi

ón d

e gl

ucos

a (µ

mol

/min

/Kg

)

IMC < 25 Kg/m2

IMC ≥ 25 Kg/m2

Porcentaje de tejido adiposo abdominal (%)



tomografía computada) que las obesas en riesgo con SM. Las OMS mostraron un perfil lipídico más favorable, con niveles mayores de colesterol HDL y menores de triglicéridos, glucemia e insulinemia en ayunas. Estos hallazgos coinciden con los estudios que sugieren que la cantidad de tejido adiposo visceral es un factor importante asociado a las variaciones de la sensibilidad insulínica.

Actividad 7. ¿Cuál de las siguientes opciones NO es una característica de la dislipemia aterogénica

asociada al tejido adiposo visceral? a) Aumento de la apoB b) Aumento de las LDL pequeñas densas c) Hipertrigliceridemia d) Aumento de las HDL e) Aumento de las VLDL

¿Cómo identificamos a los pacientes con mayor riesgo? C. Lorenzo y col. constataron que en los EEUU el 4,6% de los hombres y el 6,2% de las mujeres con peso normal tienen 3 o más alteraciones metabólicas. Las personas con peso normal e insulinorresistencia presentan mayor cantidad de factores de riesgo cardiometabólico, y consecuentemente mayor riesgo para enfermedad coronaria y diabetes, con mayor cantidad de grasa total y visceral que las personas con peso normal insulinosensibles. La ausencia de obesidad central medida por la CC no exime de la presencia de múltiples alteraciones metabólicas cuando estas personas son insulinorresistentes.

El componente más fuertemente asociado con la resistencia insulínica es la obesidad, pero el agrupamiento de las alteraciones metabólicas excede la asociación probabilística tanto en delgados como en obesos.

Como se ha descripto hasta ahora, identificar individuos con mayor riesgo sólo por la medición del peso y la talla no es suficiente, dado que aún con IMC < de 25 Kg/m2 existe la posibilidad de presentar aumento del riesgo. Es necesario entonces identificar a los individuos que poseen mayor tejido adiposo en el compartimiento abdominal. La acumulación de masa grasa en el compartimiento abdominal puede estimarse a través de índices antropométricos. Varios estudios han demostrado que la medición de la CC es un parámetro de utilidad no sólo para evaluar la acumulación de tejido adiposo abdominal, sino también para monitorear sus cambios a lo largo del tiempo. Debemos tener en cuenta que existen diferencias étnicas y de género relacionadas con la acumulación de tejido adiposo abdominal, por lo que deberían utilizarse diferentes puntos de corte. Además durante la menopausia las mujeres acumulan mayor cantidad de tejido adiposo visceral.

Por otro lado el parámetro bioquímico que más se asocia con la presencia de partículas LDL pequeñas densas es la concentración de triglicéridos plasmáticos. Por lo tanto, se podría mejorar la identificación de pacientes en riesgo mediante la medición de la CC y la determinación de triglicéridos plasmáticos. En conclusión, la localización del tejido adiposo es claramente más importante que la obesidad por sí misma en la evaluación del riesgo metabólico, en especial cuando se considera simultáneamente la concentración de triglicéridos plasmáticos.



Tratamiento del síndrome metabólico, el sobrepeso y la obesidad Habitualmente consideramos que el síndrome metabólico se origina en el aumento del peso corporal, a expensas de la masa grasa, y el sedentarismo. El tratamiento del síndrome metabólico, el sobrepeso y la obesidad tiene sus pilares principales en el manejo de la ecuación de equilibrio energético, intentando conseguir un balance energético que lleve a la reducción de la masa grasa. El tratamiento etiológico del sobrepeso y la obesidad es el descenso del peso, y el del sedentarismo es el incremento de la actividad física. Las indicaciones del plan alimentario y de la actividad física se encuentran detalladas en las unidades temáticas correspondientes. El tratamiento farmacológico estará indicado en los pacientes cuyos factores de riesgo no son reducidos adecuadamente por los cambios de hábitos de vida. Sin embargo los fármacos no deberían utilizarse como único tratamiento en reemplazo de la modificación de los hábitos de vida, sino complementariamente. Se debería tener extrema precaución en no indicar tratamiento farmacológico a pacientes con sospecha de alteraciones de la conducta alimentaria. El potencial del tratamiento farmacológico de la obesidad se encuentra muy limitado. La droga disponible actualmente es orlistat. En este último año se anunció la aprobación de dos nuevos fármacos para el tratamiento de la obesidad en algunos países. Uno de ellos es la asociación topiramato-fentermina; el otro es lorcaserina. Orlistat Esta droga es un inhibidor de las lipasas gástrica y pancreática que reduce la absorción del 30% de las grasas ingeridas. Posee absorción sistémica baja y metabolismo de primer paso, por lo cual su biodisponibilidades menor del 1%. La mayor parte de la droga se excreta sin cambios por las heces y su efecto adverso más importante se relaciona con su acción cuando las dietas son ricas en grasas: flatulencia, urgencia e incontinencia fecal y esteatorrea. Se encuentra contraindicado en pacientes con colestasis, síndrome de mala absorción, embarazo o lactancia. Orlistat puede disminuir la absorción de amiodarona y ciclosporina, y potenciar el efecto de warfarina. El descenso de peso esperado se encuentra entre el 5 al 10% del peso inicial y además mejora el perfil lipídico, la presión arterial y la glucemia en ayunas. Se indica en dosis de 120 mg, 2 o 3 veces al día, administrado con los alimentos. Topiramato-Fentermina La fentermina es una droga relacionada con las anfetaminas. El topiramato fue aprobado inicialmente para el tratamiento de la epilepsia y durante los ensayos clínicos se observó una disminución del peso corporal. Actualmente ambas drogas se han asociado y se ha anunciado su aprobación para el uso en el tratamiento de la obesidad. Esta decisión no deja de ser interesante ya que en 2010 esta asociación había sido rechazada debido a que se sospechaba que podría elevar el riesgo de trastornos cardíacos graves y defectos de nacimiento. Lorcaserina Esta droga ha sido aprobada para el tratamiento de la obesidad y saldría a la venta el próximo año. La lorcaserina es un agonista selectivo de los receptores de serotonina, alterando el balance energético por medio de la reducción de la ingesta calórica. Los efectos secundarios más frecuentes son cefalea, mareos, sequedad en la boca, fatiga, náuseas y constipación.

Actividades 8. Marque Verdadero (V) o Falso (F) según corresponda respecto a Orlistat

a) Inhibe las lipasas gástrica y pancreática b) Disminuye la absorción de las grasas ingeridas aproximadamente 30 g/día c) Posee una biodisponibilidad alta por su absorción y metabolismo de primer paso d) La mayor parte de la droga se excreta por heces e) Puede indicarse en pacientes con colestasis f) Mejora el perfil lipídico, la presión arterial y la glucemia en ayunas



Otras drogas, como anfetamina y agentes relacionados, sibutramina y rimonabant, han sido utilizadas para tratamiento de la obesidad. Anfetamina y agentes relacionados Las anfetaminas estimulan la liberación presináptica de dopamina de manera similar a la cocaína. Debido a sus efectos adversos relacionados con el sistema cardiovascular (cardiotoxicidad relacionada con fenfluoramina y dexfenfluoramina), su neurotoxicidad (degeneración y destrucción axonal irreversible de neuronas dopaminérgicas) y al efecto adictivo, su utilización se encuentra prohibida en varios países, incluyendo los Estados Unidos y la Argentina. Las drogas anfetamínicas han demostrado facilitar un descenso de peso mayor que el placebo (aproximadamente 500 g semanales). Los efectos adversos más frecuentes incluyen su capacidad adictiva, el aumento de las cifras de presión arterial, trastornos del sueño, palpitaciones, sequedad de boca. En algunos países las anfetaminas y drogas relacionadas forman parte de preparados magistrales, asociadas a diuréticos, laxantes, hormonas tiroideas y otros. El efecto sobre el descenso de peso es evidente solamente durante el uso de estos preparados pero los efectos adversos relacionados con estas combinaciones son importantes, motivo por el cual en Argentina, la Provincia de Buenos Aires reglamentó el Decreto Provincial Nº 1691/06 el cual prohíbe: “La fabricación, manipulación, comercialización, prescripción y uso de medicamentos industrializados o preparados magistrales conteniendo sustancias ansiolíticas y anorexígenas asociadas con sustancias simpaticolíticas y parasimpaticolíticas” como así también con “sustancias diuréticas, hormonas, extractos hormonales, laxantes”. Esta norma convalida en la jurisdicción de la Provincia de Buenos Aires las Disposiciones ANMAT Nº 2311/02 y 2316/02, las que son la versión en Argentina de las Resoluciones del Grupo MERCOSUR GMC Nº 57/00 y GMC Nº 39/99, respectivamente. Hasta la actualidad, otras sustancias, como la cafeína y la efedrina, que poseen efecto termogénico, no tienen indicación establecida para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad.

Actividad 9. Marque Verdadero (V) o Falso (F) según corresponda respecto a los efectos de las

anfetaminas a) Tienen efecto anorexígeno b) Poseen capacidad adictiva c) Estimulan la liberación postsináptica de dopamina de manera semejante a la cocaína d) Son cardio y neurotóxicas e) Producen degeneración axonal reversible f) Tienen un efecto relevante en el aumento del gasto energético

Sibutramina Fue desarrollada originalmente como una droga antidepresiva. Es un inhibidor de la recaptación central de monoaminas y su principal efecto es incrementar la saciedad. Datos obtenidos del estudió SCOUT permitieron determinar que el incremento del riesgo para eventos cardiovasculares graves (infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los pacientes tratados con sibutramina no compensaba los beneficios durante el tratamiento; por este motivo la FDA, la EMEA y el ANMAT suspendieron la comercialización de esta droga en 2010. Rimonabant Esta droga actúa a nivel central bloqueando el receptor endocanabinoide CB1, con reducción del consumo de alimentos, tanto por acción a nivel central como periférico. En 2008, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) dispuso suspender su venta y retirarla del mercado por los efectos adversos severos asociados a problemas psiquiátricos severos como ideación suicida, ansiedad y ataques de pánico.



Actividades. Clave de respuestas

1. c

2. d

3. c

4. c

5. a

6. Subcutáneo Intraabdominal 1. Adipocitos hiperplásicos X 2. Aumento de la sensibilidad para la movilización de AGL X 3. Mayor actividad de LPL X 4. Mayor resistencia lipolítica inducida por catecolaminas X 5. Mayor capacidad metabólica X 6. Mayor densidad de receptores adrenérgicos X 7. Menor densidad de receptores insulínicos X 8. Menor respuesta antilipolítica de insulina X 9. Predominio de receptores ß2 X 10. Predominio de lipogénesis X 11. Predominio de receptores α2 X 12. Pronunciada capacidad de movilización de lípidos X 13. Principal fuente de leptina X 14. Sin insulinorresistencia X

7. d

8.

a) Verdadero b) Falso c) Falso d) Verdadero e) Falso f) Verdadero

9.

a) Verdadero b) Verdadero c) Verdadero d) Verdadero e) Falso f) Falso

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