cuello avanzados. anÁlisis de actividad y tooclerancia · “tumores de cabeza y cuello avanzados....

TUMORES DE CABEZA YTUMORES DE CABEZA Y CUELLO AVANZADOS. ÁANÁLISIS DE ACTIVIDAD Y

TOLERANCIAO C

RUTH VERAONCOLOGÍA MÉDICACOMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRACOMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

“Tumores de Cabeza y Cuello Avanzados. Análisis de Actividad y Tolerancia”de Actividad y Tolerancia

1. INTRODUCCIÓN

2. EGFR ‐ CETUXIMAB

3. INDICACIÓN CCC LOCALMENTE AVANZADO

Ó4. CETUXIMAB EN ESQUEMAS DE INDUCCIÓN

5. CETUXIMAB EN PRIMERA LÍNEA CCC REC/M1

6. ESTUDIO EXTREME

7 TOLERANCIA7. TOLERANCIA

8. CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

10%5 %

37%53%

37%Enfermedad MetastásicaEnfermedad localizadaEnfermedad localmente avanzadaEnfermedad localmente avanzada

50-60% Recidiva a 2 años20-30% M1 a 2 años%

2005 ESMO Minimum ClinicalRecommendations

Locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck

Resectable tumor / Unresectable tumor:

Chemoradiotherapy

Ann Oncol 2005

Meta‐analisisMeta‐analisis

Trial category Nº trials Difference % pTrial category N trials Difference % p

All trials 65 +4 <0 0001All trials 65 +4 <0.0001

Adjuvant 8 +1 0.74

Induction: 31 +2 0.1CDDP/5-FU 15 +5 0.01Oth CT 16 0 0 91Other CT 16 0 0.91

Concomitant 26 +8 <0.0001

Pignon, Lancet 2000Bourhis, J Clin Oncol 2004


1. INTRODUCCIÓN





6. ESTUDIO EXTREME

7 OTRAS COMBINACIONES7. OTRAS COMBINACIONES

8. CONCLUSIONES

EXPRESIÓN DE EGFR

Type of tumor Tumors with EGFR

EXPRESIÓN DE EGFR

Type of tumor expression

Head and neck 90–100%Head and neck

Colon 75–89%

Pancreas Up to 95%

Breast Up to 91%

Renal Up to 90%

Lung(NSCLC)

NSCLC Up to 80%

Ovary Up to 77%

Bladder Up to 72%

Glioma Up to 63%

Colorectal

ERBITUX


1. INTRODUCCIÓN





6. ESTUDIO EXTREME


8. CONCLUSIONES

ESTUDIOS PRECLÍNICOS: ÓRADIOPOTENCIACIÓN

Huang SM, Harari PM. Clin Cancer Res 2000;6:2166–2174

ERBITUX + RT es activo en CCyC LAERBITUX + RT es activo en CCyC LA

Efficacy Evaluable patients % (n=15)

Complete response 87

Partial response 13

Overall response rate 100Overall response rate 100

Median duration of response 28 months

Median time to progression 8 months

Two-year disease-free survival rate 65

Robert et al. J Clin Oncol 2001;19:3234-3243

CCC LOCALMENTE AVANZADO

ESTUDIO BONNERRT (n=213)

ESTUDIO BONNER

Stage III and IV nonmetastatic

SCCHN

( )

Erbitux + RT (n=211)RSCCHN

(n=424)Erbitux + RT (n=211)Erbitux initial dose (400 mg/m2)Erbitux (250 mg/m2) + RT (wks 2–8)Stratified by:

• KPS• Nodal involvement• Tumor stage

P i d i t D ti f l i l t l

• Tumor stage• RT regimena

Primary endpoint: Duration of locoregional control

Secondary endpoints: OS, PFS, RR, QoL, and safety

Bonner J et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

aInvestigators’ choice

ESTUDIO BONNER: Control LocorregionalS U O O Co t o oco eg o a

100

80 HR 0 68 [95% CI 0 52 0 89]

Erbitux + RTRT

l (%

)

80

6024 4 h

HR=0.68 [95% CI: 0.52–0.89] p=0.005

3-year control rate47%

al c

ontr

ol

40 14.9months

24.4 months 47%

core

gion

a

20

months

34%

Loc

00 10 20 30 40 50 60

MonthsBonner et al. NEJM 2006

ESTUDIO BONNER: Datos a 5 añosAproximadamente la mitad de los pacientes en

tratamiento con ERBITUX+RT están vivos a los 5 años

HR 0 73 [95% CI 0 56 0 95]

100

90 5-year Erbitux + RTRT

HR=0.73 [95% CI: 0.56–0.95]p=0.01880

70

6049.0 months 46%

survival rate

60

50

40

viva

l (%

)

29.330

20

10eral

l sur

v months

36%10

00 10 20 30 40 50 60 70

Ove

Months

Bonner et al. Lancet Oncol 2010

Months

ESTUDIO BONNER: Toxicidad gr 3‐4

Mucositis/stomatitis

S U O O o c dad g 3

Dysphagia

Radiation dermatitisRadiation dermatitis

Xerostomia

RT (n=212)Erbitux + RT (n=208)

p<0.001

Fatigue/malaise

Acne-like rash

p=0.01

0 10 20 30 40 50 60

Infusion reactions*

Patients (%)

Median duration of any mucositis or dysphagia in the overall population: similar in both treatment groups (12 13 weeks)

*Listed for its relationship to Erbitux

similar in both treatment groups (12–13 weeks)

Bonner et al. NEJM 2006

ESTUDIO BONNER: Datos a 5 años1.00

(%)

0.75ERBITUX + RT Grade 2 4 Acne/Rash

surv

ival

0 50

Grade 2-4 Acne/Rash

abili

ty o

f 0.50

grade 0–1 grade 2-4

Pro

ba

0.25 ERBITUX + RT Grade 0-1 Acne/Rash

grade 0 1 grade 2 4n 81 127

Median 25.6 68.8+p=0 002

0 10 20 30 40 50 60 700.00

p=0.002HR (CI)= 0.49 (0.34 – 0.72)

Time (Month)Bonner et al. Lancet Oncol 2010

Recomendaciones Clínicas ESMO 2009 para el tratamiento del CECC LACECC LA


1. INTRODUCCIÓN





6. ESTUDIO EXTREME


8. CONCLUSIONES

TREMPLIN study: Erbitux + RTTREMPLIN study: Erbitux + RT

Previously untreated SCC larynx/hypopharynx suitable for total laryngectomy (n=153) Erbitux (weekly)

Response evaluation by≥PRTPF

( y)

RRT (70 Gy)

Response evaluation byendoscopy and CT scan

<PR

(3 cycles, q3w) R

RT(70 Gy)

CisplatinTotal laryngectomy+ postoperative RT

Cisplatin

Primary endpoint: larynx preservation 3 months after treatmentSecondary endpoints: larynx function preservation and survival 18 months after treatment

Lefebvre et al. JCO 2009

TREMPLIN study: Erbitux + RTMore patients complete their Erbitux + RT course

TREMPLIN study: Erbitux + RTp p

vs patients receiving CRT

60

80 71g

RT

apy

(%)

40

6045

mpl

etin

gio

n th

era

20

ient

s co

mer

indu

ct

0

CRT Erbitux + RT

Pati

afte


TREMPLIN study: Erbitux + RTNo long‐term toxicity with Erbitux + RT vs CRT

TREMPLIN study: Erbitux + RTg y

CRT

1617

1620

Erbitux + RT

12

10

15

ents

(%)

34 45

10

Patie

0 00 0 00

Permanent renalimpairment

Hematologic Mucositis Allergic reactionat 1st injection

Skin rash Other toxicities


Phase II study: Induction CT with Erbitux

RT (n=23)

Previously untreated SCCHN,T1–4, N2b/c/3 (n=47)

Risk-based local therapy

Assessment of

Assignment based on site/staging at

RT (n=23)

CRT (n=23)

responseErbitux(weekly, 6 cycles)

paclitaxel + carboplatin diagnosis

Surgery (n=1)Erbitux initial dose 400 mg/m2 then 250 mg/m2

paclitaxel + carboplatin

Erbitux initial dose 400 mg/m then 250 mg/mPaclitaxel 135 mg/m2

Carboplatin AUC 2

Primary endpoint: overall clinical/radiographic CR rate after ICT and toxicity

Kies et al. JCO 2010

Phase II study: Induction CT with Erbitux

Responses Rate % (95% CI)Responses Rate, % (95% CI)

Complete response (after ICT) 19 (9–33)

Partial response (after ICT) 77 (62–88)

Stable disease (after ICT) 4

96%

Stable disease (after ICT) 4

PFS (3 year) 87 (78–97)

OS (3 year) 91 (84–99)

• Most common grade 3/4 AEs were skin rash (45%), non‐febrile neutropenia (21%), and diarrhea (9%)

Kies et al. JCO 2010

Phase II study (NEO‐TPFE‐TTCC)y

Stage IV LA HNC (n=50); 30% Stage IVb

12-week (4-cycle)induction period

TPFERBITUX

RTERBITUX

TPF (4 cycles)Docetaxel:Cisplatin:5-FU:

75 mg/m2 day 175 mg/m2 day 1750 mg/m2 days 1–55 FU: 750 mg/m days 1 5

ERBITUX: Initial dose 400 mg/m2 on cycle 1, day 1, then250 mg/m2 day 1, 8, 15 in induction period250 mg/m2 weekly with RT

• Primary endpoint: objective response rate after 2 and 4 cycles• Secondary endpoints: complete response rate, safety and toxicity, compliance rate

RT: Accelerated RT with concomitant boost (70 Gy)

Mesia R et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):Abstract 6015

Secondary endpoints: complete response rate, safety and toxicity, compliance rate

Phase II study (NEO TPFE TTCC)Phase II study (NEO‐TPFE‐TTCC)

Efficacy (n=47)a

ERBITUX + TPF induction chemotherapy gives a high response rate

ORR = 83% Diseasecontrol = 89%

y ( )Complete response, % 26

Partial response, % 57control = 89%Stable disease, % 6

Progressive disease, % 3

Toxicitya

• Most common grade ≥3 toxicities:

– Neutropenia, 26%; febrile neutropenia, 24%; diarrhea, 14%; stomatitis, 14%

Mesia R et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):Abstract 6015

aData shown after 4 cycles of ERBITUX + TPF induction


1. INTRODUCCIÓN





6. ESTUDIO EXTREME


8. CONCLUSIONES

CCC RECURRENTE Y/O METASTÁSICO/

A i d t 50% idi

10

Aproximadamente un 50% van a recidivar

8–10% se diagnosticaran con enfermedad metatásica de inicio3755

• Opciones Terapeuticas: ‐ Re‐irradiacion

‐ Cirugía de rescate

‐ Quimioterapia

‐ Tratamiento de soportePS

• Objetivos: ‐ Control de síntomas: Volumen Tumoral= RR

‐ Aumento en supervivencia= SLP y SG

‐ Calidad de Vida

ACTIVIDAD QT EN CCC REC/M1

Primera Línea• Platino – 5FU EstandarPlatino 5FU Estandar

• = Cisplatino – Taxol

N b fi i i i f t t i• No beneficio en supervivencia frente a monoterapia

Seguna Línea ?¿

NECESIDAD DE NUEVAS OPCIONES

CETUXIMAB + CDDP EN PRIMERA LÍNEA CCC REC/M1CETUXIMAB + CDDP EN PRIMERA LÍNEA CCC REC/M1

• Fase III randomizado N: 117 pacientes

• cisplatino 100 mg/m2 con/sin placebo o Erbitux

Cisplatin + Cisplatin + HR/Erbitux(n=57)

placebo(n=60)

HR/p value

Median PFS months 4 2 2 7a HR 0 78Median PFS, months 4.2 2.7 HR 0.78

Median OS, months 9.2 8.0 p=0.21

RR % 26 10 0 03RR, % 26 10 p=0.03

aMedian PFS is based on 59 patients only

Burtness B, et al. J Clin Oncol 2005;23:8646–8654

CETUXIMAB + CDDP‐5FU EN PRIMERA LÍNEA

• Fase I/II N: 53 pacientes

CCC REC/M1• Fase I/II N: 53 pacientes

• Esquema:

– Cisplatino o carboplatino

– 5‐FU con escalada de dosis

– Erbitux

Overall response, % 36

Median OS, months 9.8[95% CI] [8.0–13.7]Common grade 3/4 adverse events, %

Leukopenia 38Leukopenia 38

Asthenia 25

Thrombocytopenia 15

Bourhis J, et al. J Clin Oncol 2006;24:2866–2872

EXTREME

EXTREME: Diseño del estudio

OP: OSOS: PFS RR SRandomización OS: PFS, RR, S

Grupo A:Cisplatino

o carboplatino + 5-FU Grupo B:Cisplatino

o carboplatino + 5 FU:Ciclos 3 sem + ERBITUX

o carboplatino + 5-FU:Ciclos 3 sem

No tratamientoERBITUX

6 ciclos quimioterapia máximo

Progresión o toxicidad inaceptable

Vermorken JB, et al. NEJM 2008; 359: 1116-27

EXTREME: Características Basales

Characteristic Platinum-based CT + ERBITUX

Platinum-based CT alone+ ERBITUX

(n=222)CT alone(n=220)

Median age, years 56 57

Male/female, % 89/11 92/8

E t t f di %Extent of disease, %Locoregionally recurrentMetastasisa

5347

5446Metastasis 47 46

KPS score, %<80 12 11<80≥80

12 88

1189

a Metastasis with or without locoregional recurrence

Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127

EXTREME: Supervivencia Global100

p

80

90CT (n=220)CT + Erbitux (n=222)

10 1 monthsrviv

al (%

)

60

70 HR=0.80 [95% CI: 0.64–0.99]p=0.04

210.1 months

Ove

rall

sur

40

50 + 2.7 months7.4

months

O

20

30

0 3 6 9 12 15 18 21 240

10

MonthsVermorken et al. NEJM 2008

EXTREME: Supervivencia Libre de Progresión (SLP)

100

%)

CT (n=220)CT + Erbitux (n=222)80

90

surv

ival

(

5 6 th

HR=0.54 [95% CI: 0.43–0.67]p<0.001

60

70

2 3

ssio

n-fre

e 5.6 months3.3

months40

50 + 2.3 months

Pro

gres

20

30

0 3 6 9 12 150

10

MonthsVermorken et al. NEJM 2008

EXTREME: Tasa de respuesta

40

30

36

va (%

)

20

30

20

as o

bjet

iv

10

resp

uest

a

CT alone CT + ERBITUX0

CR = 0.9 CR = 6.8Tasa

CT alone CT ERBITUX

Odd ti (95% CI) 2 33 (1 50 3 60) <0 001

aObjective response rate (CR+PR)

Odds ratio (95% CI): 2.33 (1.50–3.60); p<0.001


EXTREME: Tasa de respuesta

Cisplatin-based response rates Carboplatin-based response rates

35

40

%)

p=0.0035 p=0.0267

25

30

nse

rate

( 38.9

30.4

15

20

ive

resp

o

23.0

5

10

Obj

ecti

15.0

0Cisplatin

+ 5-FU

( 135)

Cisplatin + 5-FU

plus ERBITUX

( 149)

Carboplatin

+ 5-FU

( 80)

Carboplatin + 5-FU

plus ERBITUX

( 69)(n=135) (n=149) (n=80) (n=69)


EXTREME: Efectos adversos grado 3/4

Platinum/5-FU (n=215) Platinum/5-FU + ERBITUX (n=219)

g

25

vent

s (%

)

Platinum/5 FU (n 215) Platinum/5 FU ERBITUX (n 219)

15

20

4 ad

vers

e e

5

10

nt g

rade

3/4

0

5

a a a a a s g a s s nMos

t rel

evan

Anemia

Neutro

penia

romboc

ytopen

iaHyp

okalie

miayp

omagnes

emia

Cardiac

even

tsVom

iting

Asthen

ia

Sepsis

Skin re

actio

nsnfus

ion re

actio

nM

Thro Hyp C Inf

Modificado de Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:1116–27

EXTREME: Calidad de vida

Mesía et al. Ann Oncol 2010

EXTREME: Calidad de vida

Gl b l h lth t t /Q L100

80

Global health status/QoLERBITUX + QTQT

60

4040

20

0

-20B l Ci l 3 6

a<50% de los pacientes completaron el c estionario basal 95% IC

ERBITUX + QTQT

Basal(n=109)(n=94)

Ciclo 3(n=80)(n=63)

6 meses(n=45)(n=20)

a<50% de los pacientes completaron el cuestionario basal; =95% IC


Módulo QLQ‐H&N35

20 E bit QT QT l

Mejoría en parámetros Calidad de Vida en Erbitux + QT

15

20

scor

e

Empeoramientosíntomas

Erbitux + QT QT sola

5

10

cipa

les

en s

p=0.0027 p=0.0162 p=0.5702 p=0.0787 p=0.0694 p=0.7732 p=0.2237

+3.51+5.21 +4.42

+1.33+0 24

+4.37

-5

0

mbi

os p

rinc

-2.60

+0.24

-2.64

-0.43-2.55

-15

-10Cam

-9.99-9.17

-7.81-9.98

Mejoría síntomas

-20Dolor Disfagia Alteraciones

sentidosProblemas del

Habla (Disglosia)Alteraciones en el comer

social

Problemas sociales

Problemas sexuales

síntomas


EXTREME: CONCLUSIONESEXTREME: CONCLUSIONES

– La adición de Erbitux a la QT basada en platino en 1ª línea del

CECC R/M prolonga significativamente la mediana de Primer aumento significativo de la supervivencia en

los últimos 30 años en estudios Fase IIIsupervivencia

• Aumento de 2.7 meses vs QT sóla (7.4 vs 10.1 meses)

los últimos 30 años en estudios Fase III

Aumento de 2.7 meses vs QT sóla (7.4 vs 10.1 meses)

– PFS y tasa de respuestas mejoran significativamente

46% d ió d l i l ió• 46% reducción del riesgo a la progresión

• 83% aumento en la tasa de respuestas

– La adición de Erbitux no modificó el perfil de efectos adversos

de la QT basada en platino

Vermorken JB, et al. NEJM 2008; 359: 1116-27

ASCO Clinical Cancer Advances 2009

“... the results of this trial [EXTREME]... the results of this trial [EXTREME]are particularly noteworthy and are changing clinical practice.”clinical practice.

EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines 2010EHNS ESMO ESTRO Clinical Practice Guidelines 2010

“First line options for fit patients shouldFirst-line options for fit patients shouldinclude the combination of cetuximab with cisplatin or carboplatin plus 5-FU”with cisplatin or carboplatin plus 5-FU

[Highest grade of recommendation]

Petrelli et al. JCO 2009; Grégoire et al. Ann Oncol 2010


1. INTRODUCCIÓN





6. ESTUDIO EXTREME


8. CONCLUSIONES

TOXICIDAD CUTÁNEA DEL CETUXIMABLos mecanismos subyacentes a la toxicidad cutánea de los inhibidores del EGFR son una consecuencia directa de la inhibición del EGFR en las células proliferantes de la capa de células basales de la piel.

Bloqueo EGFR

Detención de la proliferación y i ió t i

Expresión de quimiocinas Maduración y diferenciación anormal migración, y apoptosis

Amplificación de la respuesta inflamatoria

D ñ C táDaño Cutáneo

Xerosis y prurito

Sensibilidad Papulopústulas Inflamación Periungueal Alteraciones del folículo piloso y lámina ungueal

Rubio, et al. Rev. Chilena Dermatol. 2008; 24(1):28-36

RASH ACNEIFORME POR CETUXIMAB

• Es un desorden caracterizado por la aparición de pápulas y pústulas normalmente en la cara, cuero cabelludo, parte superior del torso y espalda (NCI-CTC - AE v 4.0)

• Se distribuye en las áreas ricas en glándulas sebáceas

• Presentaciones:• Presentaciones:- Pápulas foliculares eritematosas, pruriginosas o pústulas

confluentesEritema difuso con pápulo pústulas o telangiectasias- Eritema difuso con pápulo-pústulas o telangiectasias

- Rash seborreico/ Eritema facial edematoso

L l i fl l á d i di ió CCC!• ¡Las lesiones confluyen con el área de irradiación en CCC!

Ficha técnica Erbitux. Mayo 2011.

GRADOS DEL RASH ACNEIFORME

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.02: Sept. 15, 2009) U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. National Institutes of Health National Cancer Institute

AJUSTE DE LA DOSIS DEL CETUXIMAB

El tratamiento con ERBITUX debe suspenderse en caso de reacciones cutáneas grado 3:

• Primer episodio: Interrumpir y reanudar a la misma dosiscuando el rash descienda a grado 2.• Segundo y tercer episodios: Interrumpir y reanudar el tratamiento a dosis menor cuando el rash descienda a gradotratamiento a dosis menor cuando el rash descienda a grado 2 (200 mg/m2 en el 2º episodio y 150 mg/m2 en el 3º )

Cuarto episodio o no resolución del rash a grado 2 al• Cuarto episodio o no resolución del rash a grado 2 al interrumpir el tratamiento: suspender ERBITUX.

Ficha técnica Erbitux

OTRAS TOXICIDADES CUTÁNEAS DEL CETUXIMAB.

• Sequedad cutánea: aparece sobre la semana 6 y rara vez degenera en eczema

severo

• Fisuras aparecen sobre la semana 7 en areas de piel seca y responden bien al

t t i ttratamiento.

Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16:425-433; Segaert S, Tabernero J, Chosidow O, et

al. J Dtsch Dermatol Ges 2005;8:599-606; Lacouture ME et al. Clinical Lung Cancer, Vol. 8,

Suppl. 1, S36-S42, 2006; Guhl et al. Actas Dermosifiliogr 2006;97(5):296-310; Burtness. Journal of the National Comprehensive Cancer Network Vol 7 Suppl 1. May 2009.

OTRAS TOXICIDADES CUTÁNEAS DEL CETUXIMAB.• Alteraciones ungueales aparecen tras varios meses.

• Cambios en el cabello y en las pestañas

*Lacouture ME et al. Clinical Lung Cancer, Vol. 8, Suppl. 1, S36-S42, 2006. Guhl et al. Actas Dermosifiliogr 2006;97(5):296-310 Burtness. Journal of the National Comprehensive Cancer Network Vol 7 Suppl 1. May 2009.

RECOMENDACIONES GENERALES SEGÚN EL TIPO DE LESIÓN

S l 14% d l i t d lly Acne-like rash

TIPO DE LESIÓN.

Solo 14% de los pacientes desarrollaun rash de Grado 3

Inte

nsity

Nail bedFiss resGrade 3

Week1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Nail bedXerosis Fissures Grade 3Rash Acneiforme

Tratamientos Recomendados:Tratamientos Recomendados:

Cremas Tópicas anti-acné (efecto secante)

+/- tetraciclinas

Emolientes Hidrocoloides’ Antisépticos Nitrato de plata/ tetraciclinas

+/- antihistaminicos

Heinz-Josef Lenz, Erbitux Derma Presentation


1. INTRODUCCIÓN





6. ESTUDIO EXTREME


8. CONCLUSIONES

CONCLUSIONES SOBRE TOXICIDAD CUTÁNEA.CONCLUSIONES SOBRE TOXICIDAD CUTÁNEA.

• Insistir en las recomendaciones de higiene general.

• Tratar las lesiones desde el inicio; no esperar a que evolucionen.

• Utilizar la administración tópica preferentemente, ya que estos pacientes suelen tomar mucha medicación oral.

• Las reacciones cutáneas son fácilmente tratables y raramentese requiere la interrupción del tratamiento con inhibidores del EGFR.

CONCLUSIONES • EGFR es una diana terapéutica relevante en CCC

• Los inhibidores de EGFR son un tratamiento activo• Los inhibidores de EGFR son un tratamiento activo

• CCC LA: La adición de cetuximab a RT mejora el control

locorregional y la supervivencia, manteniéndose el beneficio

a los 5 años

• CCC LA: En investigación el papel del cetuximab en la

induccióninducción

• CCC AVANZADO: La adición de cetuximab a QT basada en

platino mejora la supervivencia, SLP y la tasa de respuesta

• ESMO Guidelines 2010: Recomendación 1ª Línea (IA)

• Nuevas estrategias terapeúticas y combinaciones con taxanos

cuello avanzados. anÁlisis de actividad y tooclerancia · “tumores de cabeza y cuello avanzados....

Documents