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Consenso chileno SER-SOCHINEP para el manejo del asma severo en el niño#

AnA MAríA HerrerA G.* (Coordinadora), SeliM AbArA e.**, CeCiliA ÁlvArez G.***, ClAudiA AStudillo M.****, rAúl CorrAleS v.***, evelyn CHAlA C.*****, tAtiAnA eSpinozA p.******, AndréS KoppMAnn A.********, viviAnA lezAnA S.*******, roSSAnA MAMAni J.*, MAríA AnGéliCA pérez H.* y CriStinA pierry v.**

Chilean consensus on management of severe asthma in children

Severe asthma represents less than 5% of all asthma, but these patients are responsible for a dis-proportionate share of health care costs, morbidity and mortality associated with the disease. Severe problematic asthma corresponds to patients that fail to achieve asthma control despite being prescribed maximal therapies. This group is divided into severe difficult to control asthma and severe therapy resistant asthma. It is important to note this division as it leads to important differences in medical prognosis and therapy. Difficult to control asthma is the term used to describe children with significant ongoing symptoms that are due to underlying modifiable factors that, when addressed, lead to better control without increasing therapy intensity. On the other hand, therapy resistant asthma does not pre-sent modifiable factors, thus other treatments, including biological therapies, are justified.

Key words: Severe asthma, refractory asthma, asthma control.

Resumen

Se estima que el asma severo tiene una prevalencia menor al 5%, sin embargo se asocia a una alta morbimortalidad, dando cuenta de alrededor de 50% de los gastos en salud por esta enferme-dad. El término “asma severo problemático” se aplica a los pacientes asmáticos que no alcanzan el control de la enfermedad a pesar de recibir la máxima terapia convencional disponible. Este grupo se subdivide en asma severa de difícil control y asma severa resistente a tratamiento. La diferenciación de ambos grupos es fundamental ya que tiene implicancias terapéuticas y pronósticas. En el asma de difícil control existen factores potencialmente modificables que al ser corregidos permiten el control de la enfermedad, sin la necesidad de escalar en la terapia. Por otra parte, en el asma resistente a tratamiento no existen factores modificables, por lo que en este grupo está justificado el uso de otras terapias incluidas las biológicas.

Palabras clave: Asma severa, asma de difícil control, asma resistente a tratamiento.

* Clí nica Santa Marí a.** Clí nica las Condes y Hospital exequiel González Cortés. *** Clí nica Alemana, Santiago. **** HospitalClínicoJosefinaMartínezyPontificiaUniversidadCatólicadeChile.***** Hospital Clínico Fusat, rancagua. ****** ClínicaTabancurayPontificiaUniversidadCatólicadeChile.******* HospitalDr.GustavoFricke,ViñadelMar.********HospitalClínicoSanBorja-ArriarányClínicaDávila.#DocumentoelaboradoporlasComisionesdeAsmaPediátricodelaSociedadChilenadeEnfermedadesRespiratorias(SER)ySociedadChilenadeNeumologíaPediátrica(SOCHINEP).Considerando la importancia de este tema, la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias y la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica han acordado publicar este consenso conjuntamente en sus órganos oficiales Revista Chilena de Enfermedades Respiratorias y Revista Neumología Pediátrica.

Declaración de conflicto de intereses:LosDrs.SelimAbaraE.,CeciliaÁlvarezG.,ClaudiaAstudilloM.,RaúlCorralesV.,EvelynChalaC.,TatianaEspinozaP.,AndrésKoppmannA.,VivianaLezanaS.,RossanaMamaniJ.,MaríaAngélicaPérezH,yCristinaPierryV.declarannopresentarconflictosdeintereses.LaDra.AnaMaríaHerreraG.,recibióen2015unGrantdelLaboratorioNovartisparaunproyectodeinvestigación,prospectivoydescriptivoynointervencionalacercadeasmaenniños.

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ACTUALIZACIÓN

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Introducción

El asma bronquial es la enfermedad crónicamásprevalenteenlainfancia,consumegrancan-tidadderecursosensaludyafectalacalidaddevidadelpacienteysufamilia1,2. la gran mayoría de los pacientes logra ser tratado adecuadamente condosisbajasysegurasdecorticoidesinhala-dos.Sinembargo,existeungrupocercanoal5%quenolograelcontroldelaenfermedadapesarde recibir altas dosis de corticoides inhaladosasociados a agonistas b-2adrenérgicosdeacciónprolongada (lAbA), antileucotrienos e incluso corticoides orales. este tipo de pacientes, a pesar de su baja prevalencia, presenta una altísimamorbilidadasociada,dandocuentadecasi50%de los gastos totales en salud relacionados con la enfermedad2-4.

Definiciones

DeacuerdoalasguíasGINAlaseveridaddelasmasedefineenbasealaintensidaddeltrata-miento requerido para alcanzar un buen control5. Elcontrolasuvezserefierealgradoenquelasmanifestaciones de asma pueden observarse ohansidoreducidasoeliminadasporeltratamien-to5. el control del asma incluye dos componentes quesiempredebenserevaluados:elcontroldelos síntomas y el riesgo futuro de eventos ad-versos5.DeacuerdoaGINAelasmaseveroesaquel que requiere tratamiento en etapa 4 paraalcanzarelcontroldelaenfermedadoaquelquea pesar de estar en esta etapa no lo logra5. la guía internacional de asma severo, elaborada por laSociedadEuropeadeEnfermedadesRespiratorias(ERS)juntoconlaSociedadAmericanadeTórax(ATS),coincideconladefinicióndeasmaseverode GinA, pero agrega que el paciente debe man-tenerseenesteniveldetratamientoenlosúltimos12meses6. Además se incluye en la categoría de asma severo a los pacientes que han utilizadocorticoides sistémicos por 6 meses o más durante elañoprevio6. en este documento además se es-tablece claramente lo que se considera asma no controlado (tabla 1).Deacuerdoa laOrganizaciónMundialde la

Saludelasmaseveroincluyetresgrupos:asmasevero no tratado, asma severo difícil de trataro de difícil control y asma severo resistente atratamiento4.

Asma severo no tratadoSe refiere a los pacientes asmáticos que no

están recibiendo tratamiento por falta de diag-nósticooporfaltadedisponibilidadoaccesoal

tratamiento.Estoúltimosepuedeobservarespe-cialmente en países del tercer mundo6,7.

Asma severo difícil de tratar o de difícil controlSerefiereapacientesconunpobrecontrolde

laenfermedadporalgunadelassiguientescau-sas: error en el diagnóstico, comorbilidades notratadas,faltadeadherenciaaltratamiento,defi-cientetécnicainhalatoriay/ofactoresambientales(exposición a alérgenos, irritantes y humo decigarrillo). en este grupo de pacientes, el manejo adecuadodecadaunodeestosfactorespermitealcanzarelcontroldelaenfermedad3,4,6,7.Lafaltadeadherenciaaltratamientoesporlejoselmásimportantedelosfactoresmencionados.

Asma severo resistente a tratamiento o refractarioSerefiereapacientesasmáticoscuyaenferme-

dad no se logra controlar a pesar de un manejo óptimo,que incluyeel tenerbajocontrol todoslos factoresmencionados en el asma difícil detratar, asociado al hecho de estar recibiendo laterapia de mayor intensidad disponible3,6,7,8,9.

Asma severo problemáticoes un término que se utiliza para englobar a

los pacientes asmáticos que no responden a la terapiaindicada,conpresenciadesíntomascróni-cos,exacerbacionesagudasseverasy/olimitaciónpersistentealflujoaéreo7. este término incluye al asmaseveradifícildetratarodedifícilcontrolyalasmaseveroresistenteatratamiento6,7,10.

Epidemiología

El asma severa representa aproximadamenteel5%de loscasosdeasmaen la infancia3. de acuerdoalaliteraturainternacional,el39a55%

Tabla 1. Asma no controlado6

Asma no controlado se define por la presencia de al menos uno de los siguientes criterios:1) Pobre control de síntomas: ACQ > 1,5, ACT

<20(o“nobiencontrolado”deacuerdoalasguíasNAEPP/GINA)

2) Exacerbaciones severas frecuentes:2omáscurasde corticoides sistémicos (> 3 días cada una) duran-telosúltimos12meses

3) Exacerbaciones graves: almenos 1 hospitaliza-ción,requerimientodeUTIoventilaciónmecánicaduranteelañoprevio

4) Limitación al flujo aéreo: mantiene veF1<80%delpredichodespuésdedosisadecuadasdebron-codilatador

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deltotaldeniñosconasmaseveroproblemáticocorresponde al grupo de difícil control11-13. la identificación de este subgrupo de pacientes esdegranimportanciayaquealtratarlosfactoresqueincidennegativamenteenlaevolucióndelaenfermedadselograelcontrol,sinnecesidaddeprogresar en el estudio ni escalar en la terapia11,12. Al comparar a los pacientes portadores de asma severo difícil de tratar o de difícil control conaquellos que presentan asma severo resistentea tratamiento vemos que estos últimos tienenmenorfunciónpulmonar,mayorhiperreactividadbronquial,nivelesmásaltosdeFeNO(fracciónespiradadeóxidonítrico),mayorsensibilizacióna aeroalergenos y mayor uso de corticoides orales encomparaciónconlosprimeros14. Aligualqueeneladulto,sehaestablecidoque

elasmaseveroenelniñoesunaenfermedadhe-terogénea y que estaría compuesta por al menos 4fenotiposdiferentes:a)deiniciotardíoconfun-ciónpulmonarnormal;b)deiniciotempranoconfunciónpulmonarnormal;c)deiniciotempranocon limitación obstructiva leve y d) de iniciotempranoconlimitaciónobstructivaavanzada6.

Enfrentamiento del paciente con asma severo problemático

Frenteaunpacienteconasmaseveroproble-máticoloprimeroquesedebehaceresevaluarsisetratadeunpacienteconasmaseverodedifícil

control o si es severo resistente a tratamiento.Sólo cuando se han descartado las causas deasmadedifícilcontrolpodemosdecirqueesta-mos frente aunpaciente conasma resistente atratamiento4,7,11. Al enfrentar a un paciente con asma severo

problemático se deben seguir los pasos que se de-tallanacontinuaciónparapoderdistinguirentreambos subgrupos.

1. Confirmar el diagnóstico de asmaeste primer paso es de gran importancia ya

que es posible que el paciente no responda a la terapia simplemente porque no es asmático11,15. Paracumplirconestepuntoesfundamentalunadetalladaanamnesisyexamenfísicotendientesadescartarotraspatologíasquepuedenconfundirseconasmabronquial(Tabla2)15. los exámenes a solicitardependerándelaevaluaciónquesehagadel paciente, pero esta Comisión recomiendacomomínimosolicitarradiografíadetórax,testdel sudor, hemograma y recuento de inmuno-globulinas. Junto con un adecuado diagnóstico diferen-

cial es importante confirmar el diagnóstico deasmabronquialconlahistoriaclínica,elexamenfísico y algunos exámenes de laboratorio5. los pacientesconasmatienenhistoriadeepisodiosrecurrentes de obstrucción bronquial caracteri-zadosporsibilancias,tos,disneaysensacióndeopresióntorácica.Lossíntomassonvariablesenintensidadyenfrecuenciadepresentación,em-

A. M. HerrerA G. et al.

Tabla 2. Diagnóstico diferencial

Enfermedadesdigestivas Aspiraciones recurrentesTrastornodedegluciónFístulatraqueo-esofágica

Enfermedadesdelavíaaéreaalta DisfuncióndecuerdavocalEnfermedadesobstructivasdelárboltraqueo-bronquial CuerpoextrañoMalformacióndelavíaaérea Anillos traqueales completos

tráqueo-broncomalaciaAnillovascularestenosis traquealtumor endobronquial

Enfermedadescardiovasculares Cardiopatía congénitaInsuficienciacardíaca

Enfermedadesbronco-pulmonares displasia broncopulmonar Fibrosis quísticadisquinesia ciliar primariabronquiectasiasbronquiolitis obliterante

Enfermedadesinfecciosaseinmunológicas InmunodeficienciasAspergilosis broncopulmonar alérgicaAnafilaxia

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peorandohabitualmenteenlanoche.Elprincipaldesencadenante de las crisis de asma son las in-feccionesvirales.Enlosperíodosintercríticoslospacientes pueden tener síntomas como tos o sibi-lanciasen relacióna laexposiciónaalérgenos,ejercicio,airefrío,risaollanto.Alexamenfísicose puede encontrar disminución del murmullopulmonarysibilanciasdeintensidadvariable.Lamejoríadelossignosdeobstrucciónbronquialalexamenfísicoconelusodebroncodilatadoresdegranutilidadpara confirmar clínicamente eldiagnóstico de asma. La obstrucción bronquialtambién puede ser documentada mediante una espirometría, siendo de gran ayuda para el diag-nósticounarespuestabroncodilatadorapositiva.Cuando la espirometría resulta normal es impor-tantedemostrarlapresenciadehiperreactividadbronquial conpruebasdeprovocación comoeltest de metacolina y test de ejercicio. también sedebecertificarlanaturalezaalérgicadelasmamediante test cutáneo e ige total5.

2. Evaluar la presencia de comorbilidades la presencia de comorbilidades no tratadas

adecuadamente contribuyen a un mal control del asma, por lo que siempre deben ser evaluadas.El diagnóstico y tratamiento oportuno de estascondicionesdebe ser considerado enniños conasma de difícil control para asegurar unmejorpronóstico5.

Rinitis alérgica Cercade60a80%delospacientesconasma

tienen concomitantemente rinitis alérgica, siendo los corticoides intranasales el tratamiento de elec-ciónparaestacondición16,17. en adultos con asma sehademostradoqueeltratamientodelarinitisseasociaaunadisminucióndelafrecuenciadehospitalizaciónyvisitasalserviciodeurgencia18. Aunqueenlaliteraturanohasidodemostradatalasociaciónenniñosconasma,detodasmanerasse aconseja el tratamiento de la rinitis alérgica en estapoblación.

Reflujo gastroesofágico (RGE)La prevalencia de RGE en niños asmáticos

esdosvecesmayorqueenlapoblacióngeneral,sin embargo su evaluación y tratamiento sóloestán indicados cuando los pacientes son sinto-máticos19. no se recomienda el uso rutinario de inhibidoresdelabombadeprotonesenpacientesconasmasevero20.

ObesidadLarelaciónentreobesidadyasmaescompleja

y aun no completamente comprendida. varios

estudios demuestran unamayor prevalencia deasmaenniñosconsobrepeso,siendoestaasocia-ciónmásmarcadaenmujeres21. el asma es más difícil de controlar en pacientes obesos, lo quepuede reflejar un tipo diferente de inflamaciónde la vía aérea y comorbilidades asociadas alsobrepeso como apnea obstructiva del sueño yreflujo gastroesofágico. Se ha demostrado queunapérdidadel5 a10%delpesocorporal enadultos con asma y sobrepeso conduce a una me-joríadelcontroldelaenfermedad,delacalidaddevida,delafunciónpulmonaryaunmenorusode medicamentos22. por lo anterior se debe cal-cular el índice de masa corporal en los pacientes conasmaseveroeindicarreduccióndepesoenaquellos con obesidad y sobrepeso5.

Respiración disfuncional Sedefinecomocambioscrónicosorecurrentes

enelpatrónrespiratorio, loquecausasíntomasdiversos como disnea, dolor torácico, opresióntorácica, suspiros, disnea inducida por ejercicio, bostezosfrecuentesehiperventilación.Sehade-mostradounamayorprevalenciadeestadisfun-ciónenadultosconasma.Noexisteunestándardeoroparaeldiagnósticoynohayestudiosalrespecto en niños23. Se ha demostrado que unaintervención breve confisioterapia es capaz demejorarlacalidaddevidadeestospacientes24.

Alergia alimentaria y anafilaxisla incidencia de alergia alimentaria en la

población general de niñosmenores de 3 añosesde8%,sinvariarenlapoblaciónasmática.Laalergiaalimentariayelasmasonenfermedadesatópicas que pueden coexistir, sin embargo esmuy raro y atípico que los síntomas de asma sean laúnicamanifestacióndealergiaalimentaria25. el antecedentedeanafilaxisalimentariaconfirmadaenunpacienteconasma,seconsideraunfactorderiesgoparapresentarexacerbacionesgraves,por lo que estos pacientes deben ser entrenados en el uso de autoinyectores de adrenalina26.

Trastornos psiquiátricosLapresenciadedepresión,ataquesdepánico

y trastornos de ansiedad son más prevalentesen adolescentes con asma y se asocian con mal controlde laenfermedad,deficienteadherenciaal tratamiento, peor calidadde vida y aumentode las exacerbaciones y visitas al servicio deurgencia25.Síntomasdepresivossonunfactorderiesgo identificadoenniñosyadolescentesquemueren por asma. por otro lado, los trastornos de ansiedad pueden simular exacerbaciones de asma. lamentablemente aunque se reconozcan

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lostrastornosmentalesenniñosasmáticos,sólo1de5recibeeltratamientofarmacológicoypsi-coterapéutico adecuado27.

3. Asegurar que las bases del tratamiento estén siendo cumplidasLacorrectaevaluacióndeestepuntoes fun-

damental antes de catalogar como severo a unpaciente con asma bronquial.

AdherenciaLaadherenciaaltratamientoserefierealgrado

en que el comportamiento del paciente se corres-ponde con las recomendaciones acordadas con elmédico.Lanoadherenciaaltratamientoeslaprincipal causa de mal control en los pacientes asmáticos28.Sehademostradoquelaadherenciaa los medicamentos controladores debe superar el 75%deloindicadoparaqueelcontroldelasmasea satisfactorio29,30. Desgraciadamente se havistoquelosnivelesdeadherenciaenpacientesasmáticososcilanentreel30y50%delasdosisprescritas11,29. La deficiente adherencia al trata-miento se asociaa faltadecontrolde la enfer-medad y aumento del riesgo de exacerbaciones. La faltadeadherenciaal tratamientopuedeseraccidental o deliberada. La falta de adherenciaaccidental o no intencional puede ocurrir cuando hayproblemasdecomprensióndelasindicacio-nes por parte de padres y pacientes o debido al simple olvido. Por otro lado, la no adherenciadeliberadaointencionalseproduceporrechazoaldiagnósticooaltratamiento.Lospadresypa-cientesnoasumenlaenfermedadcomocrónicaymuchasvecessiententemorapotencialesefectosadversosdelosmedicamentos31.Estaúltimaeslamásdifícildesuperar.Laadherencianoesfácildeobjetivarysehanutilizadodistintosmétodosparamedirla,talescomoentrevistasocuestiona-rios,medicióndelosmedicamentosconsumidosatravésdelregistrodefarmacia,pesodelosin-haladoresoatravésdelusodedispositivoselec-trónicosderegistroinstaladosenlosinhaladores.Losmétodosqueevalúancumplimientoporen-trevistasocuestionariossonaltamenteinexactosytiendenasobrevalorarlaadherenciacuandose

los compara conmétodosmás objetivos comolos dispositivos electrónicos32. las estrategias para lograrmejorar laadherenciadeben incluiraspectoseducativosycambiosconductuales, loqueseveráconmayordetalleen laseccióndemanejo32,33.

Técnica inhalatoriaLavíainhaladaesdeelecciónparalaadminis-

tracióndelamayoríadelosfármacosempleadosen el tratamiento del asma bronquial. el principal inconvenientedelainhaloterapiaesladificultadde los pacientes para utilizar correctamente los dispositivosgeneradoresdeaerosol.Elusoade-cuadodeestosdispositivosescrucialyaquesuempleo incorrecto puede ocasionar un control subóptimodelaenfermedad34. el éxito de la ae-rosolterapiadependedelacorrectaeleccióndeldispositivoparacadapacienteydelconocimientodelastécnicasdeusoporpartedelospadresy/ocuidadores, incluyendo personal de salud34,35. los dispositivos utilizados para generar aerosolesson: inhaladores presurizados de dosis medida(idM) que deben ser usados siempre junto a una cámara espaciadora con boquilla, nebulizadores e inhaladoresdepolvoseco(DPI)36. en la práctica clínica los idM son los más usados y le siguen enfrecuencialosDPI.LarecomendacióndelasguíasGINApara la eleccióndel dispositivo sepuedeverenlaTabla3.

Consideraciones generales para el uso de IDM más aerocámara34,35

Es fundamental educar a los padres y/o cui-dadoresenlatécnicainhalatoriacorrecta.Luegodehaberrecibidolainformación,lospadresy/ocuidadores, deben demostrar el uso correcto, re-pitiendotodoslospasosdelamaniobradeinha-lación.Paralacorrectaentregadelmedicamentosiempresedebeusaraerocámara,depreferenciaconválvula.Loidealesquelaaerocámaratengaválvulainspiratoriayespiratoria.Lainspiratoriapermiteelpasodelairedesdelacámarahacialavía aérea del niño y la espiratoria permite queexhale el aire sin volver a reintroducirlo en lacámara. las partículas del aerosol sedimentan en las paredes de las cámaras plásticas como re-

Tabla 3. Dispositivos disponibles5

Edad Dispositivo preferido Dispositivo alternativoNiñosmayoresde4años Inhaladordecartuchopresurizado+cámara

espaciadora con pieza bucalInhalador de cartucho presurizado +cámara espaciadora con mascarilla facialo nebulizador con pieza bucal o mascarilla facial

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sultadodelasfuerzaselectrostáticas.Esporesoqueserecomiendaellavadounavezporsemanacon agua tibia y detergente, lo que disminuye las cargaelectrostáticayaumentasignificativamenteeldepósitopulmonar.Estotambiénselograconel uso de aerocámaras metálicas. Al posicionar la aero-cámara se debe asegurar que los labios queden perfectamente sellados alrededor de laboquilla ya que unamínima separación reducedrásticamente la cantidad de fármaco inhalado(Tabla4).

Consideraciones generales para el uso de DPI34,35Estetipodeinhaladorprecisasercargadopara

cada dosis contenida en el dispositivo. Su usorequiere que el paciente sea capaz de realizar un flujo inspiratoriosuficientepara lograrunbuendepósitopulmonar.Estevaría entre35a70L/minsegúneltipodedispositivo,loquenosiem-pre es posible lograr en escolares de menor edad (Tabla5).

4. Evaluar la exposición a factores ambientales

Alérgenos Sehademostradoquelaexposiciónpersistente

a alérgenos a los cuales el paciente está sensibili-zado,talescomoácarosdelpolvo,caspadegato,caspadeperroycucaracha,aumentanlossínto-mas y las exacerbaciones de asma37. lo anterior es especialmente relevante cuando además seasociaunainfecciónviral38.Enlaliteraturahaynuevaevidenciacientíficaacercadelaasociacióncausalentrelapresenciadehumedadeneldomi-cilio y exacerbaciones de asma, lo cual no está limitadosóloapacientessensibilizadosapolvodehabitaciónoahongos37.

Humo de cigarrillo Eslaprincipalfuentedematerialparticulado

intradomiciliario39.Sehademostradoquelaex-posicióncrónicaalhumodelcigarrilloseasociaa un aumento de las exacerbaciones de asma y por otro lado la exposición pasiva o activa alhumodecigarrilloenpacientesconasmapuedecausar resistencia al tratamiento con corticoides inhalados37.Deestamaneralaexposiciónaestecontaminanteesunfactormuyimportanteaeva-luarenpacientesconasmaseveroproblemático38. Hayquetenerenconsideraciónquelamayoríadelasveces,elreportedelospadresacercadeltabaquismointradomiciliarionoesconfiable,porloqueserecomiendalamedicióndecotininaensangre,salivauorina38.

Tabla 4. Técnica Inhalatoria de IDM + aerocámara en el niño ≥ de 6 años34-36

- el paciente debe estar de pie o sentado

- Retirarlatapadelinhalador,agitaryconectaralaaerocámara

- Situar la boquilla de la aerocámara entre los labios delniño(pordetrásdelosdientes)

- Espirarprofundamente (afueraantesdeponerse laboquilla)

- Apretarelpulsadorunavezconlacámarahorizontal

- Inspirarlentayprofundamente

- realizar una pausa inspiratoria de 10 s y luego es-pirar lentamente

- Repetirlospasosparacadadosisconintervalosde30 a 60 s entre dosis

- Retirarelinhaladorytaparlo

- enjuagar la boca con agua

Tabla 5. Técnica Inhalatoria para los dispositivos de polvo seco34-36

- Cargareldispositivosegúnlasinstruccionesqueseespecificanencadaproducto

- Espirarprofundamenteconelinhaladoralejadodela boca

- Colocar la boquilla entre los labios

- Inspirarfuerteysostenidamente

- Retirarelinhaladordelaboca,realizarunapausade10 s y espirar lentamente

- Cerrarelinhaladoryenjuagarlabocaalfinalizarlainspiración

ContaminantesContaminantes intradomiciliarios: los más

importantessonlosderivadosdelacombustióndemadera,parafinaygasenestufasococinas.Enelprocesodecombustiónseproducemonóxidodecarbono(CO),dióxidodeazufre(SO2),dióxi-dodenitrógeno(NO2), material particulado con diámetroaerodinámicomenora10μm(PM10) y material particulado con diámetro aerodinámico menora2,5μm(PM2,5)39. de todos los menciona-dos el más importante es el no2, demostrándose asociaciónentrelaexposiciónaestecontaminan-te y exacerbaciones de asma37. de los sistemas de calefacciónporcombustiónelmáscontaminanteeslaestufaaleña,seguidoporparafina,siendoelmenos contaminante el gas licuado40.

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Contaminantes extradomiciliarios: Son gene-rados principalmente por el uso de combustibles fósilesenvehículosamotoryenprocesosindus-triales39. los principales contaminantes extrado-micilarios son Co, no2, So2, ozono y material particulado pM10 y pM2,5.Laevidenciacientíficahademostradounaclaraasociaciónentrelaex-posición a contaminantes ambientales ymayormorbilidadporasmabronquial.Alrespectohayestudios en los que se ha observado que niñosasmáticos que viven cerca de carreteras tienenmayor frecuencia de asma de difícil control yenlosquevivenenzonasurbanasmássíntomasagudosymayorseveridaddelaenfermedad38,39.

Manejo

Con los 4 pasosmencionados anteriormentepodemosdiferenciarclaramentea lospacientesconasmadedifícilcontroldelosconasmare-sistenteatratamiento.Almomentodeevaluaraestos pacientes vemos que ambos grupos estánrecibiendoterapiaennivel4deGINA,esdecirdosisaltasdecorticoidesinhalados(Tabla6)másun segundo controlador ya sea lAbA o antileu-cotrienos,sinembargo,alhacerladiferenciaciónentreambosgruposvemosqueelmanejoposte-rioresdiferente5.

Manejo del paciente con asma de dificil controlComo hemos visto hasta ahora en los pa-

cientesconasmadedifícilcontrolhayfactorespotencialmente reversibles, que al ser tratadospermitenalcanzarelcontroldelaenfermedadsinnecesidaddeescalarenlaterapia.Inclusosehaobservadoqueconelmanejoadecuadoestospa-cientes logran disminuir las dosis de corticoides inhalados ymejorar su función pulmonar14. el manejodelpacienteconasmadedifícilcontrolplantea un importante desafío para el especia-lista, requiriendo un control y seguimiento muy estrecho, idealmente con un enfrentamientomultidisciplinario, donde la educación cumple

unrolcentral.Encadacontroldebeevaluarse,laadherenciaal tratamiento, la técnica inhalatoriaylapresenciadecomorbilidades.Estoúltimoesmuyimportanteyaquesehavistoqueapesardeunadecuadoadiestramiento,siempreseobservanerroresenlatécnicadeinhalación38. para lograr unaadecuadaadherenciaaltratamientoesfunda-mentalunbuenprogramadeeducaciónalpacien-te y sus cuidadores, entregando conocimientos básicosacercadelaenfermedad,enfatizandosucaráctercrónicoyexplicandoalospadresloquese pretende lograr con la terapia es importante que la actividad educativa sea individual, a lamedidadelpaciente,demaneradeidentificarsihay algún problema en particular que expliqueunapobreadherenciaaltratamiento.Muchasve-cesestalaboreducativaimplicaderribarmitosofalsascreenciasquepuedenincidirnegativamenteenlaadherencia.Las intervencioneseducativasaisladas son insuficientes para promover unabuenaadherencia,porloqueelprocesoeducati-vodebesercontinuo,idealmenteencadavisitamédica41. Se recomienda dar instrucciones claras y sencillas, entregadas en forma verbal y porescrito,conbúsquedaderutinasquesevinculena la toma del medicamento (ejemplo: desayuno, lavadodedientes).Debe facilitarseel accesoalos controles médicos y en cada uno de ellos su-pervisarel tratamientoyreforzarconductas32,33. también es importante educar acerca de aspectos deprevenciónyautocuidado,demaneraqueelpaciente sepa como evitar posibles desencade-nantesdeexacerbacionesycómoactuarencasoque comience con una. Al respecto es importante queelpacientecuenteconunplandeacciónporescrito.Porotrolado,hayestudiosqueavalanlagranutilidadde lavisitadomiciliariaefectuadapor enfermera, quien puede evaluar en terrenodistintos aspectos relacionados con el mal control del asma como la disponibilidad del medicamen-toendomicilio,elambienteenelqueviveelpa-cienteylaexposiciónaalérgenosyahumedad;la presencia de tabaquismo intradomiciliario y el tipodecalefacciónqueseutiliza.Finalmente,la

Tabla 6. Dosis altas de corticoides inhalados5

Corticoide inhalado (en μg) Niños de 6 a 11 años Niños mayores de 12 añosbudesonida >400 > 800Ciclesonida > 160 >320Fluticasona propionato >500 >500Fluticasonafuroato no utilizado a esta edad 200Mometasonafuroato >440 >440

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visitadomiciliariapermitepesquisarproblemaspsicosociales y observar la dinámica familiarcon respecto al cumplimiento de rutinas12. el se-guimiento de estos pacientes es muy importante no sólo para ir corrigiendo en forma constantefactoresqueincidannegativamenteenelcontroldelaenfermedad,sinoporquetambiénalgunospacientes con asma de difícil control en algúnmomentodesuevoluciónpuedenpasaralgrupode asmáticos resistentes a tratamiento, cuyo en-frentamientosedetallaacontinuación.

Manejo del paciente con asma resistente a tratamiento

este grupo de pacientes siempre debe ser manejado en el nivel terciario de atención, porespecialista.Enestospacientes,adiferenciadelospacientesconasmadedifícilcontrol,noseencuentranfactoresmodificables.Porlotanto,esen este subgrupo muy seleccionado de pacientes enlosquesejustificaescalarenlaterapiaaunaetapa5deGINA.Deestamanera,alusodealtasdosisdecorticoidesinhaladosmásLABAoan-tileucotrienos se puede agregar un tercer contro-lador,yaseaunaterapiabiológica(omalizumabomepolizumab)ounanticolinérgicodeacciónprolongada (tiotropio) y como segundaopción,si no están disponibles las anteriores, el uso de corticoides orales en dosis bajas5.

OmalizumabAnticuerpo monoclonal humanizado anti

IgEaprobadopor laFDAelaño2003yporelInstitutodeSaludPúblicadenuestropaíselaño2009parausoenniñosmayoresde6años.Oma-lizumabactúabloqueandolaIgElibrecirculante,evitandoqueestaseunaasureceptordealtaafi-nidadenlasuperficiedemastocitosybasófilos,reduciendo así la respuesta alérgica. Al habermenor cantidad de ige libre circulante, disminuye secundariamente la expresión de receptores dealta afinidad enmastocitos, basófilos y célulasdendríticas,aumentadoelefectoinhibitoriosobrela cascada alérgica42,43.Así,Omalizumabevitaladegranulacióndelmastocitofrentealapresenciadelalérgeno,conloqueseinhibelafasetempra-na de la respuesta alérgica y también se reduce indirectamente la respuesta alérgica tardía al disminuirelreclutamientodeeosinófilos.Estoúl-timoprobablementeporunefectocombinado,alinterferirenladetecciónyelprocesamientodelalérgeno por parte de la célula dendrítica y al in-hibirladegranulacióndelmastocitos,bloqueandoasí la liberación de citoquinas y quemoquinasencargadasdeatraercélulasinflamatoriascomoeosinófilos y linfocitos42. recientes estudios in

vitro han demostrado además que omalizumabpodríaevitarlaremodelacióndelavíaaérea,aldisminuir el depósito de matriz extracelular ycolágenoproductodelbloqueodelaacciónesti-muladoradeIgEsobrelacélulasdelmúsculolisobronquial44.Desdeelpuntodevistaclínicosehademostrado mediante dos meta-análisis que oma-lizumab reduce el númerode exacerbacionesyhospitalizacionesporasmabronquial,permitien-do disminuir o incluso suspender el tratamiento concorticoidesoraleseinhalados,acompañadoademás de un buen perfil de seguridad45,46. Se haobservadoademásquesuusoreducelosdíasdesíntomasdeasma,lasconsultasaserviciodeurgencia y el uso de medicamentos de rescate, mejorandolacalidaddevidadelospacientes47-49. Porúltimo,esteanticuerpomonoclonalenniñoshademostrado ser capazde reducir las exacer-bacionesestacionalesqueseproducenañoaañoen losmesesdeotoñoproductode infeccionesvirales50,51. Omalizumab es una alternativa detratamiento para niñosmayores de 6 años conasmanocontroladoenetapa4deGINAyqueademáspresentensensibilizaciónalmenosaunaeroalérgeno perenne en el test cutáneo o en la determinacióndeIgEespecíficaycuyosnivelesdeIgEtotalesténentre30a1.500UI.Enestospacientesladosisylafrecuenciadeadministra-ción (cada 2 o 4 semanas) dependerá del pesoydelniveldeIgEtotal(Tablas7y8).Ladosisdebeajustarsesólofrenteacambiossignificativosen el peso. los pacientes que tengan una concen-tración basal de IgE o cuyo peso corporal estéporfueradeloslímitesestablecidosporlatabla,deben abstenerse de recibirlo. el medicamento se administraporvíasubcutáneayestadisponibleendospresentaciones:vialconteniendo150mgen5mly jeringaprecargadacon150mgen1ml. Se recomienda mantener el tratamiento por 12semanasalcabodelascualessedebeevaluarsihayonounarespuestaclínicafavorable.Silarespuestanoessatisfactoriaserecomiendades-continuar el tratamiento, de lo contrario se debe mantener. el tiempo total de tratamiento aun no estábiendefinidoenlaliteratura,peroengeneraldebiera ser prolongado, existiendo series con pe-ríodosdetratamientoquevanentre4a6años52,53.

MepolizumabAnticuerpo monoclonal humanizado anti-

interleuquina5:IL5),aprobadoennoviembrede2015porlaFDAparausoenpacientesasmáticosmayoresde12años.Ennuestropaísaunnoestádisponible.La IL5esuna importante citoquinainvolucrada en la maduración y liberación deloseosinófilosdesdelamédulaóseaalasangre

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Tabla 7. Dosis de omalizumab (mg/dosis) administrada por inyección subcutánea cada 4 semanas

Peso corporal (kg)IgE basalUI/ml > 20-25 > 25-30 > 30-40 > 40-50 > 50-60 > 60-70 > 70-80 > 80-90 > 90-125 > 125-150> 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600>200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600>300-400 225 225 300 450 450 450 600 600>400-500 225 300 450 450 600 600

Administracióncada2semanasvéase la tabla 8>500-600 300 300 450 600 600

> 600-700 300 450 600

Tabla 8.-Dosis de omalizumab (mg/dosis) administrada por inyección subcutánea cada 2 semanas

Peso corporal (kg)IgE basalUI/ml > 20-25 > 25-30 > 30-40 > 40-50 > 50-60 > 60-70 > 70-80 > 80-90 > 90-125 > 125-150> 30-100

Administracióncada4semanasvéase la tabla 7>100-200

>200-300>300-400 450>400-500 375 375 525 600>500-600 375 450 450 600> 600-700 225 375 450 450 525> 700-800 225 225 300 375 450 450 525 600> 800-900 225 225 300 375 450 525 600> 900-1.000 225 300 375 450 525 600> 1.000-1.100 225 300 375 450 600

no administrarno se dispone de datos para recomendar una

dosis

>1.100-1.200 300 300 450 525 600>1.200-1.300 300 375 450 5251.300-1.500 300 375 525 600

yensureclutamiento,activaciónypersistenciaen los tejidos54. Los eosinófilos son las célulasmás importantes en la respuesta alérgica tardía y sonlasresponsablesdelamantencióndelainfla-maciónenlamucosarespiratoria.Mepolizumabseunecongranafinidadyespecificidada IL5,evitandoqueésta interactúeconsu receptorenlasuperficiedeloseosinófilos,lograndodeestamanera,disminuir laproduccióny lasobrevidadeestascélulas, loquesereflejaenunareduc-cióndesurecuentoensangreyesputo55,56. los estudiosconestemedicamentohandemostradouna disminución significativa de las exacerba-ciones,delasconsultasaserviciodeurgenciaydelashospitalizaciones.Tambiénsehadescrito

unamejoríadelcontroldelasmayreduccióndelusodecorticoidesoralesdemantención,acom-pañadodeunbuenperfildeseguridad57-59. este medicamento está indicado como tratamiento adicionalenpacientesmayoresde12años,confaltadecontroldelaenfermedadapesardereci-birtratamientoenetapa4deGINAyquetenganademásasmadetipoeosinofílicoconexacerba-cionesfrecuentes.Unrecuentodeeosinófilosensangre mayor a 150 células/mL sería un buenbiomarcador para predecir una respuesta favo-rable a Mepolizumab y la dosis recomendada es dede100mgvíasubcutáneacada4semanas54. InteresantementeelfenotipoquesebeneficiadeMepolizumab clásicamente comienza en la edad

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adultaysibiensepresentaconeosinofilia,éstaobedecemenosaunpatrónalérgicoadiferenciade lo que sucede en el asma de inicio precoz ca-racterísticodelniño60.Porúltimo,apesarquelosestudiospivotales incluyeronniñosmayoresde12años,sunúmeroeramuyescasoconrespectoa la muestra total, por lo que se requiere cautela al momento de decidir indicar este tipo de terapia aniñosentre12y17años.

TioptropioLaliberacióndeacetilcolinadesdelosnervios

parasimpáticosllevaalacontraccióndelamus-culatura lisa bronquial, secreción de mucus yvasodilatación.EstoseproduceporestimulacióndelosreceptoresmuscarínicosM3anivelpulmo-nar.Laacetilcolinainduceademáslaliberacióndemediadorespro-inflamatoriosdesdelascélulasdel epitelio respiratorio bronquial y desde célu-lasdelsistema inmune incluyendomacrófagos,mastocitos,monocitos,granulocitos,neutrófilosy eosinófilos. Los antagonistas muscarínicoscompiten con acetilcolina por su receptor, así tienen efecto broncodilatador y antiinflamato-rio61. tiotropio es un agente antimuscarínico de vida media larga (LAMA) y ha sido utilizadopara el tratamientode la enfermedadpulmonarobstructivacrónica (EPOC)desdehacemásde10años.RecientementehasidoaprobadoporlaFdA para el tratamiento del asma en pacientes mayores de 12 años, en nivel 4 o 5 deGINA.los estudios disponibles demuestran que su uso mejoralafunciónpulmonaryelcontroldelasma.reduce las exacerbaciones y mejora la calidad devidatantoenniñoscomoenadultos,conunbuenperfilde seguridad62,63. este medicamento seadministraporvíainhaladamedianteundis-positivo llamadoRespimatelcualestá libredepropelentes. produce una nube de aerosol a partir deunasoluciónacuosa,generandopartículasde1a5μmdediámetro,conundepósitopulmonarcercanoal40%64.Cadainhalaciónentrega2,5μgdetiotropio,siendoladosisrecomendada2inha-lacionesunavezaldía(5μg/día).Esimportanteseñalarquelosestudiosrandomizados con este medicamento en adolescentes son escasos y con unnúmerodepacientesrelativamentepequeño,por lo que se requieren ensayos clínicos con mayornúmerodeparticipantesydemayordu-raciónparapoderestablecerconmayorgradodeevidencialaeficaciayseguridaddetiotropioenestapoblación.

Corticoides oralesde acuerdo a las guías GinA el uso de corti-

coides orales en dosis bajas podría ser una alter-

nativadesegundalíneaparapacientesconasmaseveroresistenteatratamiento,enloscualesnoselogreelcontrolcontratamientoenetapa4deGINAyenlosquenohayaposibilidaddeutilizarotras terapias5. Sin embargo, hay que tratar deevitaratodacostaelusodecorticoidesoralesenformapermanente,especialmenteenlapoblaciónpediátrica,debidoasusmúltiplesefectosadver-sos, tales como osteoporosis, cataratas, insufi-ciencia adrenal y problemas de crecimiento65. en laliteraturanohayinformaciónclaraacercadecuál sería la dosis de corticoides orales a utilizar ni por cuánto tiempo mantenerlos, como tampoco sedetallalaformamásadecuadadedisminuirlos.Basándonos en la recomendación de expertosuna dosis inicial podría ser 0,5 mg/kg/día conuntopediariode7,5mg.Serecomiendarealizarunapruebaterapéuticapor14días.Sialcabodede este tiempo no se nota una mejoría clínica sig-nificativaeltratamientodeberíasersuspendido.Encasocontrarioladosissedebedisminuirhastallegar a la mínima posible que sea capaz de man-tener el control65. el tratamiento puede ser admi-nistrado día por medio. los pacientes con asma que estén en tratamiento con corticoides orales permanentes deberían tener control mensual de peso, talla, presión arterial y glicemia.Adicio-nalmentedeberíantenerevaluaciónoftalmológicayendocrinológicaparadescartarlapresenciadecataratas y osteoporosis.

Terapias en desarrolloActualmente están en desarrollo otras terapias

biológicas aun no aprobados por la FDA. LaIL-4ylaIL-13constituyenunaimportantedianaterapéutica en asma, ya que tienen un papel muy relevanteenlarespuestadeloslinfocitosTh2yenelcambiodeisotipodeloslinfocitosBparalasíntesis de ige. es así como se están ensayando las siguientes terapias:

Lebrikizumab:Anticuerpomonoclonalhuma-nizadoantiIL-13.Suadministraciónesporvíasubcutánea.Suusoenadultoshademostradounamejoríade la funciónpulmonary reduccióndelasexacerbacionesenun60%,perosóloenunsubgrupo de pacientes que tienen elevación deun biomarcador en sangre llamado periostina66,67.

Pitakinra: EsunanálogodeIL-4quebloquealasubunidadalfadelreceptordeestainterleuqui-na.LasubunidadalfadelreceptorescomúnparaIL-4eIL-13.Deestamaneraseinhibesimultá-neamentelaaccióndeIL-4eIL-1368. existe una presentaciónsubcutáneayuna inhalada,siendodemayoreficacialasegunda.EnestudiosdefaseIIsedemostróquesuusoreducelainflamacióndelavíaaéreaymejoralafunciónpulmonar69.

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Dupilumab: Anticuerpo monoclonal recom-binantecompletamentehumano,queactúablo-queandolasubunidadalfadelreceptordeIL-4,conloqueseinhibelaaccióndeIL-4eIL-13.Seadministraporvíasubcutánea.Suusoenadultosha demostrado una reducción significativa delnúmero de exacerbaciones acompañadode unamejoríade la funciónpulmonarydelgradodecontrol del asma70,71.

Bibliografía

1.- FiSCHer G b, CAMArGoS p A, MoCelin H t. The burden of asthma in children: a LatinAmericanperspective.PaedRespRev2005;6:8-13.

2.- GODARDP,CHANEzP,SIRAUDINL,NICOLO-yAnniS n, duru G.Costsofasthmaarecorrelatedwithseverity:a1-yearprospectivestudy.EurRespirJ2002;19:61-7.

3.- Guilbert t W, bACHArier l b, FitzpAtriCK A M.Severeasthmainchildren.JAllergyClinImmunolPract2014;2:489-500.

4.- BOUSQUETJ,MANTzOURANISE,CRUzAA,Ait-KHAled n, bAennA-CAGnAni C e, bleeC-Ker e R,etal.Uniformdefinitionofasthmaseverity,control,andexacerbations:documentpresentedfortheWorld Health Organization Consultation on SevereAsthma.JAllergyClinImmunol2010;126:926-38.

5.- GINA:Update 2016Disponible en: www.ginasthma.com

6.- CHunG K F, Wenzel S e, brozeK J l, buSH A, CAStro M, SterK p J,etal.InternationalERS/ATSguidelines on definition, evaluation and treatment ofsevereasthma.EurRespirJ2014;43:343-73.

7.- buSH A, zAr H J.WHOuniversaldefinitionofsevereasthma.CurrOpinAllergyClinImmunol2011;11:115-21.

8.- AMeriCAn tHorACiC SoCiety.ProceedingsoftheATSworkshoponrefractoryasthma:currentunders-tanding, recommendations, and unanswered questions. AmJRespirCritCareMed2000;162:2341-51.

9.- bel e H, SouSA A, FleMinG l, buSH A, CHunG K F, verSnel J, et al.Diagnosis anddefinitionofsevere refractory asthma: an international consensusstatementfromtheInnovativeMedicineInitiative(IMI).Thorax2011;66:910-7.

10.- Hedlin G, buSH A, lodrup CArlSen K, Wen-nerGren G, de benediCtiS F M, Melen e, et al. Problematic severe asthma in children, not oneproblembutmany:aGA2LENinitiative.EurRespirJ2010;36:196-201.

11.- buSH A, SAGlAniS.Managementofsevereasthmainchildren.Lancet2010;376:814-25.

12.- BRACKENM, FLEMINGL,HALL P,VAN STI-pHout n, boSSley C, biGGArt e, et al.Theimportanceofnurse-ledhomevisitsintheassessments

of childrenwith problematic asthma.ArchDisChild2009;94:780-4.

13.- KonrAdSen J r, nordlund b, lideGrAn M, pedroletti C, Gronlund H, vAn HAGe M, et al.Problematicsevereasthma:aproposedapproachtoidentifyingchildrenwhoareseverelyresistanttothera-py.PediatrAllergyImmunol2011;22:9-18.

14.- SHArpleS J, GuptA A, FleMinG l, boSSley C J, brACKen-KinG M, HAll p, et al. long term effectivenessofastagedassessmentforpaediatricpro-blematicsevereasthma.EurRespirJ2012;40:264-7.

15.-BOzzETTOS,CARRAROS,zANCONATOS,BA-rAldiE.Severeasthmainchildhood:diagnosticandmanagementchallenge.CurrOpinPulmMed2015,21:16-21.

16.- FoKKenS W, lund v J, Mullol J, bACHert C, Alobid i, bAroody F,etal.EPOS2012:Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps.Rhi-nology2012;50:1-12.

17.- piJnenburG M W, bArAldi e, brAnd p l, CArlSen K H, eber e, FriSCHer t, et al. Monito-ringAsthmainChildren.EurRespirJ2015;45:906-25.

18.- brozeK J l, bouSquet J, bAenA-CAGnAni C e, bonini S, CAnoniCA G W, CASAle t b, et al.AllergicRhinitisanditsimpactinAsthma(ARIA)guidelines:2010revision.JAllergyClinInmunol2010;126:466-76.

19.- toliA v, vAndenplAS Y.Systematicreview:theextra-oesophagealsymptomsofgastro-oesophagealre-fluxdiseaseinchildren.AlimentPharmacolTher2009;29:258-72.

20.-CHANWW,CHIOUE,OBSTEINKL,TIGNORA S, WHitloCK t l. Theefficacyofprotonpumpinhibitorsforthetreatmentofasthmainadults:ameta-analysis.ArchInternMed2011;171:620-9.

21.-HOLGUINF,BLEECKERER,BUSSEWW,CAL-Houn W J, CAStro M, erzuruM S C, et al. Obesityandasthma:anassociationmodifiedbyageofasthmaonset.JAllergyClinImmunol2011;127:1486-93.

22.-SCOTTHA,GIBSONPG,GARGML,PRETTOJJ, MorGAn p J, CAlliSter r, et al. dietary res-trictionandexerciseimproveairwayinflammationandclinicaloutcomesinovercomesinoverweightandobeseasthma:arandomizedtrial.ClinExpAllergy2013;43:36-49.

23.-MORGANMD.Dysfunctionalbreathinginasthma:isitcommon,identifiableandcorrectable?Thorax2002;57(Suppl2):ii31-5.

24.-BROUWER A F, ROORDA R J, BRAND P l. Treatment of asthma in children: more than merely‘‘puffing’’.NedTijdschrGeneeskd2004;148:865-8.

25.-DEGROOTEP,DUIVERMANEJ,BRANDPl. Comorbidities of asthma during childhood possiblyimportant,yetpoorly studied.EurRespir J2010;36:671-8.

A. M. HerrerA G. et al.

Rev Chil Enferm Respir 2016; 32: 100-112

111

26.-SiMpSon A b, GluttinG J, youSeF e. Food aller-gyandasthmamorbidityinchildren.PediatrPulmonol2007;42:489-95.

27.-KATONWJ,RICHARDSONL,RUSSOJ,LOzANOp, MCCAuley e.Qualityofmentalhealthcareforyouthwithasthmaandcomorbidanxietyanddepres-sion.MedCare2006;44:1064-72.

28.-JENTzSCHNS,CAMARGOSP,SARINHOES,bouSquetJ.Adherenceratetobeclomethasonedi-propionateandthelevelofasthmacontrol.RespirMed2012;106:338-43.

29.-MORTONRW,EVERARDML,ELPHICHe. Ad-herenceinchildhoodasthma:theelephantintheroom.ArchDisChild2014;99:949-53.

30.- KloK t, KAptein A A, duiverMAnn e J, brAnd p L.It´stheadherence,stupid(thatdetermi-nesasthmacontrolinpreschoolchildren).EurRespirJ2014;43:783-91.

31.- nAvArro M, pérez G, roMero M. Causas de asma de control difícil (ACD). Factores que puedenagravarelasma.AnPediatr(Barc)2005;62(Supl1):35-40.

32.-KLOKT,KAPTEINAA,BRANDPL.Non-adherenceinchildrenwithasthmareviewed:Theneedforimpro-vementofasthmacareandmedicaleducation.PediatrAllergyImmunol2015;26:197-205.

33.- pApAdopouloS n G, ArAKAWA H, CArlSen K H, CuStoviC A, Gern J, leMAnSKe r, et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma.Allergy2012;67:976-97.

34.-CONSENSO SEPAR-ALAT sobre terapia inhalada.ArchBronconeumol2013;49(Supl1):2-14.

35.-LAUBEBL,JANSSENSHM,JONGHFHC,DE-vAdASon S G, dHAnd r, diot p, etal.Whatthepulmonaryspecialistshouldknowaboutthenewinha-lationtherapies.EurRespirJ2011;37:1308-14.

36.- ruedAS S.Sistemasdeinhalaciónenelasmainfantil.AnPediatrContin2012;10:148-57.

37.- KAnCHonGKittipHon W, Mendell M J, GAFFin J M, WAnG G, pHipAtAnAKul W. indoor environmentalexposuresandexacerbationofasthma:anupdatetothe2000reviewbytheInstituteofMedici-ne.EnvironHealthPerspect2015;123:6-20.

38.- SAGlAni S, FleMinG l.Howtomanageachildwithdifficultasthma? ExpertRevRespirMed2016;2:1-7.

39.- MilliGAn K l, MAtSui e, SHArMAH.AsthmainUrban Children: Epidemiology, Environmental RiskFactors, and thePublicHealthDomain.CurrAllergyAsthma Rep 2016; 16: 33. doi 10.1007/s11882-016-0609-6

40.-CENTRONACIONALDELMEDIOAMBIENTE.CenMA. Evaluacióndeimpactoatmosféricodesiste-masdecalefaccióndomiciliaria.Junio2011.Disponibleen: http://studylib.es/doc/691667/descarga-glp-chile#.v1rAc1jlHeM.gmail.

41.-DEANAJ,WALTERSJ,HALLA.Asystematicreviewof interventions to enhance medication adherence inchildrenandadolescentswithchronicillness.ArchDisChild2010;95:717-23.

42.-HOLGATEST.Newstrategieswithanti-IgEinallergicdiseases.WorldAllergyOrgJ.2014;7:17-22.

43.-liCAri A, MArSeGliA A, CAiMMi S, CAStAG-noli r, FoiAdelli t, bArberi S, et al. omalizu-mabinchildren.PaediatrDrugs2014;16:491-502.

44.-ROTH M, zHAO F, zHONG J, LARDINOIS D,tAMMM.SerumIgEinducedairwaysmoothmusclecellremodelingisindependentofallergensandispre-ventedbyomalizumab.PLoSOne2015;10:e0136549.

45.-norMAnSell r, WAlKer S, MilAn S J, WAl-terS e H, nAir P.Omalizumabforasthmainadultsandchildren.CochraneDatabaseSystRev2014; (1):CD003559.

46.-RODRIGOGJ,NEFFENH,CASTRO-RODRíGUEzJ A.Efficacyandsafetyofsubcutaneousomalizumabvs placeboasadd-ontherapytocorticosteroidsforchildrenand adults with asthma: a systematic review. Chest2011;139:28-35.

47.-BRAUNSTAHLGJ,CHENCW,MAYKUTR,GEOR-Giou p, peACHey G, bruCe J. The experienceregistry: the ‘real-world’effectivenessofomalizumabinallergicasthma.RespirMed2013;107:1141-51.

48.-HUMBERTM,BUSSEW,HANANIANA,LOWEp J, CAnvin J, erpenbeCK v J. omalizumab in asthma: an update on recent developments. JAllergyClinImmunolPract2014;2:525-36.

49.-HUMBERTM,BEASLEYR,AYRESJ,SLAVINR,Hébert J, bouSquetJ.Benefitsofomalizumabasadd-ontherapyinpatientswithseverepersistentasthmawhoareinadequatelycontrolleddespitebestavailabletherapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE.Allergy2005;60:309-16.

50.-BUSSEWW,MORGANWJ,GERGENPJ,MIT-CHell H e, Gern J e, liu A H, et al. randomized trialofomalizumab(anti-IgE)forasthmaininner-citychildren.NEnglJMed2011;364:1005-15.

51.-TEACHSJ,GILLMA,TOGIASA,SORKNESSCA,ArbeS S J Jr, CAlAtroni A. preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroidboost to prevent fall asthma exacerbations. JAllergyClinImmunol2015;136:1476-85.

52.-lAi t, WAnG S, Xu z, zHAnG C, zHAo y, Hu Y. Long-term efficacy and safety of omalizumab inpatientswithpersistentuncontrolledallergicasthma:asystematicreviewandmeta-analysis.SciRep2015;5:8191.

53.-nopp A, JoHAnSSon S G, Adédoyin J, AnKerSt J, pAlMqviSt M, oMAnH.After6yearswith Xolair; a 3-year withdrawal follow-up.Allergy2010;65:56-60.

54.-WAlSHGM.Severeeosinophilicasthmaandmepoli-zumab.LancetRespirMed2016;4:528-9.

ConSenSo CHileno Ser-SoCHinep pArA el MAneJo del ASMA Severo en el niño

Rev Chil Enferm Respir 2016; 32: 100-112

112

55.-deeKSED.Mepolizumab:AReviewinEosinophilicAsthma.BioDrugs2016Jun16(Epubaheadofprint).

56.-HAldAr p, briGHtlinG C e, HArGAdon b, GuptA S, Monteiro W, SouSA S. Mepolizumab andexacerbationsofrefractoryeosinophilicasthma.NEnglJMed2009;360:973-84.

57.-PAVORDID,KORNS,HOWARTHP,BLEECKERe r, buHl r, Keene o N,etal.Mepolizumabforsevere eosinophilic asthma (DREAM): amulticentre,double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;380:651-9.

58.-ORTEGAHG,LIUMC,PAVORDID,BRUSSELLEG G, FitzGerAld J M, CHettA A, et al. Mepoli-zumab treatment in patients with severe eosinophilicasthma.NEnglJMed2014;371:1198-207.

59.-BELEH,WENzELSE,THOMPSONPJ,PRAzMAC M, Keene o n, yAnCey S W, et al. oral gluco-corticoid-sparingeffectofmepolizumabineosinophilicasthma.NEnglJMed2014;371:1189-97.

60.- blAKe K, rAiSSyH.Mepolizumab:Anewclassoftreatmentforadolescentswithseverepersistentasthma.PediatrAllergyImmunolPulmonol2016;29:49-52.

61.- buSSe W W, dAHl r, JenKinS C, Cruz A A. long-acting muscarinic antagonists: a potential add-on therapy in the treatment of asthma? Eur Respir Rev2016;25:54-64.

62.-voGelberGC.Emergingroleoflong-actinganticho-linergicsinchildrenwithasthma.CurrOpinPulmMed2016;22:74-9.

63.- rodriGo G J, CAStro-rodríGuez J A. tiotro-piumforthetreatmentofadolescentswithmoderatetoseveresymptomaticasthma:asystematicreviewwithmeta-analysis.AnnAllergyAsthmaImmunol2015;115:211-6.

64.-LYSENG-WILLIAMSONKA,KEATINGGM. tio-tropiumRespimatSoftMistinhaler:aguidetoitsuseinchronicobstructivepulmonarydisease(COPD)intheEU.DrugsandTherapyPerspectives2015;31:39-44.

65.-BUSHA, PEDERSEN S, HEDLIN G, BARALDIe, bArbAto A, de benediCtiSF,etal.Pharma-cologicaltreatmentofsevere,therapy-resistantasthmainchildren:whatcanwelearnfromwhere?EurRespirJ2011;38:947-58.

66.- Corren J, leMAnSKe r F, HAnAniA n A, Ko-renblAt p e, pArSey M v, Arron J r, et al. Lebrikizumabtreatmentinadultswithasthma.NEnglJMed2011;365:1088-98.

67.- MASelli d J, Keyt H, roGerSL.Profileoflebri-kizumabanditspotentialinthetreatmentofasthma.JAsthmaAllergy2015;8:87-92.

68.- SlAGer r e, otulAnA b A, HAWKinS G A, yen y p, peterS S p, Wenzel S E,etal.IL-4receptorpolymorphismspredict reduction inasthmaexacerba-tionsduringresponsetoananti-IL-4receptorαantago-nist.JAllergyClinImmunol2012;130:516-22.

69.- Antoniu S A, CoJoCAruI.Pitrakinraforasthma.ExpertOpinBiolTher2010;10:1609-15.

70.- Wenzel S, Ford l, peArlMAn d, SpeCtor S, SHer l, SKobierAndA F, et al. dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. NEnglJMed2013;368:2455-66.

71.- Wenzel S, CAStro M, Corren J, MASpero J, WAnG l, zHAnG b,etal.Dupilumabefficacyandsafetyinadultswithuncontrolledpersistentasthmades-piteuseofmedium-to-high-doseinhaledcorticosteroidsplus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blindplacebo-controlledpivotalphase2bdose-rangingtrial.Lancet2016;388(10039):31-44.

Correspondencia a:dra. Ana María Herrera Gana Clínica Santa MaríaSantiagodeChileEmail:amherreragana@gmail.com

A. M. HerrerA G. et al.

Rev Chil Enferm Respir 2016; 32: 100-112