conflictos de interés

Conflictos de interés

• Ponente: Sociedad Española de Reumatología, Pfizer, Menarini

• Proyectos: MSD • Fondos de investigación: Fundación Española

de Reumatología

Miopatía

MIALGIA

MIOSITIS

RABDOMIOLISIS MIOPATÍA

MYOS: Músculo - PATHOS: Enfermedad

Anatomía del músculo

Presentación clínica miopatía

• Signos/síntomas negativos: – Debilidad – Fatiga – Atrofia • Signos/síntomas

positivos: – Mialgia – Calambres (rampas) – Mioglobinuria

Diagnóstico diferencial • Miopatías inflamatorias

– Polimiositis – Dermatomiositis – Miositis por cuerpos inclusión

• Distrofias musculares: – Ligadas al cromosoma X – Miopatía de cinturas (AD,AR) – Congenita – Facio-escapulo-humeral (AD) – Distal (Welander) (AD,AR)

• Síndromes miotónicos: – Distrofia miotónica (AD) – Hereditaria – Schwarz-Jampel – Inducidos por fármacos

• Miopatías congénitas: – Central core disease – Miopatía por nemalina – Miotubular – Desproporción de tipo de

fibras • Miopatías metabólicas:

– Glucogenoses – Mitocondriales – Parálisis periódica

• Miopatías endocrinas: – Tiroides – Paratiroides – Suprarrenal – Hipófisis

• Miopatías por fármacos

• Miopatías inflamatorias – Polimiositis – Dermatomiositis – Miositis por cuerpos inclusión








Diagnóstico diferencial

Miopatías inflamatorias

Polimiositis Dermatomiositis MCI

Miopatías inflamatorias Polimiositis Dermatomiositis MCI

Edad presentación >18 años Niños / Adultos >50 años

Afectación muscular Proximal>Distal Proximal>Distal Distal>Proximal

Asociación familiar NO NO SI

Neoplasia NO 15% NO

CK > x50 Normal - > x50 Normal - > x10

EMG Miopático Miopático Miopático con potenciales mixtos

Histología Endomisial Complejos

CD8/MHC-1 No vacuolas

Perifascular, perimisial,

perivascular

Complejos CD8/MHC-1 Vacuolas Amiloide

Fármacos SI Raramente NO

Miopatías endocrinas

• Hipotiroidismo: Mialgias; CK alta. Buena respuesta a tratamiento con tiroxina.

• Hipertiroidismo: Debilidad, atrofia; CK normal.

• Hipoparatiroidismo: Mialgias; CK normal. • Hiperparatiroidismo: Mialgias; CK normal/alta.

• Cushing: Miopatia esteroidea. CK normal. • Addison: Mialgias, calambres, fatiga. CK

normal/alta.

Suprarrenal

• Miopatías inflamatorias – Polimiositis – Dermatomiositis – Miositis por cuerpos inclusión








Diagnóstico diferencial

Miopatía por fármacos

Sintomática/asintomática Aguda/subaguda

Exposición a fármaco

Miopatía STOP Mejoría/ Resolución

Semanas meses

Semanas

CK, LDH, Aldolasa RM

EMG Biopsia muscular

Pruebas diagnósticas CK EMG Biopsia (M.O) M. Electrónico

Estatinas N/↑ Miopático Normal/Necrosis - Corticoides N Normal/Miopático Atrofia/Normal Anomalías

mitocondrias Colchicina ↑ Mio/neuropático Normal/Vacuolas Agregados

filamentos perinucleares

CQ/HCQ N/↑ Mio/neuropático Normal/Vacuolas C. Mielínicos C. curvilíneos

Medicamentos miotóxicos • Cardiovascular:

– Estatinas y otros hipolipemiantes – Antiarrítmicos

• Reumatológico: – Glucocorticoides – Colchicina – Cloroquina/Hidroxicloroquina – Otros: Ciclosporina, tacrólimus,

D-Penicilamina, Azatioprina, Sales de oro, Infliximab

• Oncológico: – Vincristina – Citarabina – Ácido transretinoico

• Antimicrobianos: – Antivirales (zidovudina,

didanosina, lamivudina, tenofovir, ritonavir…)

– Antifúngicos (ketoconazol, itraconazol)

– Antibacterianos (rifampizina, quinolonas)

• Neurólogico/Psiquiátrico: – Fenitoína, Ácido Valproico – Levo-dopa – Antipsicóticos (haloperidol,

risperidona, olanzapina) • Gastrointestinal

– IBP, ranitidina

Miopatía por estatinas CK Incidencia

(personas-año)

Mialgia

Miositis

Rabdomiolisis

Normal

Normal o aumentada Miopatía

Aumentada x 1-10

Aumentada x >50

1-2/100.000

1-10/100

5/100.000

Law M, et al. Am J Cardiol 2006

9-20/100

Kashani A, et al. Circulation 2006;

• Mecanismos de toxicidad: – Reducción de la síntesis de ácido mevalónico, con la

consiguiente disminución de síntesis de proteínas y elementos de trasporte de iones

– Aumento de la apoptosis – Alteración estabilidad membrana célula muscular

Miopatía por estatinas

• Características del paciente: – Edad avanzada – Sexo femenino – Ejercicio – Enfermedad muscular previa – Polimorfismo gen SLCO1B1 – Nefropatía/hepatopatía – Hipotirodismo – Polifarmacia – Alcohol, cocaína, amfetaminas – Dieta (zumo de pomelo)

Factores de riesgo • Propiedades de la

estatina: – Dosis – Lipofilicidad – Biodisponibilidad – Unión a proteínas

plasmáticas – Via metabolización

(CYP450 3A4)

Rosenson RS. Am J Med 2004

Ceri>Lova>Simva>Ator> >Prava>Fluva

• Pacientes asintomáticos: – CK < x5 Continuar tratamiento – CK x5-x10 Control clínico y enzimático – CK >10 Suspender

• Pacientes sintomáticos: – Síntomas tolerables Tónica /Coenzima Q – Síntomas intolerables Suspender tratamiento

• Reintroducción: – Otro hipolipemiante (ezetimiba) – Otra estatina – Dosis menores / dias alternos +/- ezetimiba

Miopatía por estatinas

Resolución 36% a los 2m 76% a los 9m

Estatinas: y si persisten síntomas y/o aumento CK tras retirada?

• Considerar otra miopatía: • Endocrina (tiroides, paratiroides…) • Glucogenosis • Deficiencia enzimática:

–Carnitin-palmitol-transferasa –Mioadenilato-deaminasa

• Miopatía mitocondrial

• EMG y/o Bx muscular

Recomendaciones antes y durante el tratamiento

• Valorar beneficio-riesgo del tratamiento • Menor dosis eficaz • Evitar tratamiento concomitante de otros fármacos

potencialmente miotóxicos • Suspender estatinas unos días antes de una cirugía

mayor • Considerar pravastatina o fluvastatina en pacientes

de riesgo • Monitorizar CK sólo en pacientes de riesgo (ancianos,

insuficiencia renal o hepática). Solicitar TSH en estos pacientes.












– IBP, ranitidina

Miopatía por corticoides (miopatía esteroidea)

• Debilidad muscular proximal (insidiosa) +/- atrofia • Cintura pelviana > Cintura escapular • 2,5-20% de pacientes tratados con corticoides • Dosis dependiente:

– > 30 mg/día – Infrecuente con dosis <10 mg/día PDN – Dosis altas puede inducir una miopatía aguda severa

• CK normal. • EMG normal (miopático en estados avanzados) • Creatina orina

Gupta A, et al. Indian J Enocrionol Metab 2013

Miopatía por corticoides: biopsia muscular

Tinción ATP-asa

Normal Corticoides x 3 meses

Atrofia fibras tipo 2b

Miopatía por corticoides (miopatía esteroidea)

• Mecanismos posibles de toxicidad: – Alteraciones en la síntesis y/o degradación de

proteínas – Disfunción mitocondrial – Reducción de la excitabilidad del sarcolema – Hipopotasemia/hipofosfatemia

• Corticoides fluorados Mayor riesgo – Dexametasona, betametasona, triamcinolona

• Mejora/se resuelve a las 3-4 semanas de disminuir la dosis de corticoides

¿Miopatia esteroidea o hipocortisolismo?

• La disminución brusca de corticoides o el tratamiento muy prolongado Supresión hormonal (ACTH y/o CRH)

• Debilidad muscular, artromialgias, astenia, hipotensión

• Cortisol y ACTH basal • Relación renina/angiotensina disminuída • Tratamiento: 20-30 mg de hidrocortisona en

dosis distribuidas 2/3-0-1/3












– IBP, ranitidina

Miopatía por colchicina • Después de semanas-meses de tratamiento • Mayor riesgo: Diuréticos, I. Renal, fármacos

metabolizan CYP3A4 (Ciclosporina) • Debilidad muscular proximal +/- afectación

neurológica (dolor) • CK aumentada • EMG: Neuromiopatía axonal • Bx muscular: Miopatía vacuolar. Acúmulos

lisosomas. Agregados filamentos perinucleares. • Se resuelve en días/semanas

Mor et al. Rheum Dis Clin N Am 2011; 37: 219–231












– IBP, ranitidina

Miopatía por antipalúdicos (CQ/HCQ)

• Debilidad muscular +/- afectación neurológica • CK normal o levemente aumentada • EMG: Patrón miopático o neuropático • Bx muscular: Miopatía vacuolar. Cuerpos

curvilíneos • No correlación dosis o duración del tratamiento • Se resuelve después de meses de retirar el

tratamiento

Mor et al. Rheum Dis Clin N Am 2011; 37: 219–231

Miopatía por antipalúdicos

Ann Rheum Dis 2006;65:385–390

Miopatía por antipalúdicos

Ann Rheum Dis 2006;65:385–390

LDH 86% CK 32% Aldolasa 7%

57,5 años 40 meses EMG normal 47%

Prevalencia Miopatía 9,2%

Miopatía clínica: 6,7%

Incidencia 1/100 pacientes-año

Otros medicamentos causantes de miopatía

• Leflunomida Miopatia inflamatoria (PM) • Omeprazol Neuromiopatía de extremidades

inferiores (mialgias, anestesia en calcetín); aumento CK; EMG: neuropatía axonal sensitivo-motora; atrofia fibras tipo 2

• Bisfosfonatos Mialgias con CK normal • Anti-TNF (IFX y ADA) Mialgias severas • Antiepilépticos Miopatía osteomalácica • Pregabalina Rabdomiolisis

Conclusiones

• El espectro clínico de la miopatía por medicamentos va desde un aumento de CK sin síntomas hasta la rabdomiolisis severa

• Debemos sospecharla ante cualquier síntoma muscular o aumento de CK no explicado

• Aunque es bien conocido el efecto miotóxico de algunos fármacos, cualquier medicamento puede ser causa de miopatía

• Un diagnóstico precoz y la retirada del medicamente suelen favorecer la resolución completa de esta complicación

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