conferències de recerca neuropsicofarmacologia de les...
TRANSCRIPT
![Page 1: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/1.jpg)
1
Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants i la seva associació amb alcohol
Dr. David Pubill([email protected])
Grup de Recerca: Neuropsicofarmacologia dels derivats amfetamínics
Unitat de Farmacologia i FarmacognòsiaDep. de Farmacologia i Química Terapèutica
Conferències de Recerca
13 d’octubre de 2015
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Generalitats sobre el consum de drogues a Espanya
• Important consum per part d’adolescents i joves d’alcohol, tabac i cannabis.
• Preferència per les drogues “de disseny” i el cannabis. Increment de consum. Policonsum de cap de setmana.
• A partir dels 25 anys, increment en consum de cocaïna (l’edat d’inici baixa). Consum d’heroïna a la baixa.
• Irrupció de noves drogues sintètiques des de 2009:• 2010: 15 noves substàncies. Legal highs. • Catinones sintètiques (Mefedrona, metilona, MDPV)• Cannabinoides sintètics• Derivats de cocaïna (fluorotropacocaïna) i amfetamina, Metilendioxiaminoindano (MDAI)
Per quPer quèè estudiar les noves drogues ?estudiar les noves drogues ?
![Page 2: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/2.jpg)
2
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
• Dependència (multifactorial)• Exclusió social, marginació• Conflictes familiars i laborals• Infraccions i delinqüència• Risc sanitari divers• Interaccions amb fàrmacs• Trastorns psiquiàtrics
ConseqConseqüèüències socioncies socio--sanitsanitààries del consum de drogues dries del consum de drogues d’’ababúúss
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
ClassificaciClassificacióó de les principals substde les principals substààncies dncies d’’ababúúss
• Psicoestimulants• Derivats amfetamínics: MDMA (èxtasi), METH (cristal, ice), d-amfetamina (speed)• Catinones: mefedrona, metilona, MDPV• Cocaïna
• Dissociatives• Ketamina (Special K)• Dextrometorfan/dextrorfan• Fenciclidina (PCP, pols d’àngel)
• Depressores/sedants• GHB (“èxtasi” líquid)• Alcohol• Cannabis• Heroïna
• Al·lucinògenes• LSD (tripis, àcids), Bromo-Dragonfly• Catinones: MDPV, etc• Mescalina, fongs
![Page 3: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
El El ““BoomBoom”” de les catinonesde les catinones
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
El El ““BoomBoom”” de les catinonesde les catinones
![Page 4: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
MDMA
Les catinones i altres amfetamines: Les catinones i altres amfetamines: ““cosines germanescosines germanes””
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
ProducciProduccióó i comercialitzacii comercialitzacióó de les catinonesde les catinones
![Page 5: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/5.jpg)
5
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
PresPresèència de NSPs en incidents diversosncia de NSPs en incidents diversos
![Page 6: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/6.jpg)
6
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Estudis previs amb catinonesEstudis previs amb catinones
![Page 7: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
PresPresèència de lncia de l’’alcohol en el policonsumalcohol en el policonsum
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Per quPer quèè ll’’alcohol ?alcohol ?
• Droga legal, publicitada• Assequible i dispensada en llocs d’oci• “Cultura del vi”• Falsa percepció de innocuïtat• Associat a ambient festiu• Inici precoç en el seu consum (“botellón”)
![Page 8: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Els circuits de recompensa: punt comú
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
![Page 9: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/9.jpg)
9
DAT
VMAT
Mefedrona (Meph), amfetamina
Meph
X
Terminaldopaminèrgic
Mecanisme dMecanisme d’’acciaccióó de la mefedrona de la mefedrona
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
COCAÏNA
X
La cocaïna inhibeix la recaptació de dopamina
MDPV
InhibiciInhibicióó de la recaptacide la recaptacióó de DA i efecte de DA i efecte psicoestimulantpsicoestimulant
![Page 10: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Ef. psicoestimulant
Recompensa/condicionament (capacitat addictiva)
Canvis neuroquímics i d’expressió gènica
Efectes nocius?[toxicitat orgànica (neurotoxicitat), alteracions memòria…]
Catinona
Quins efectes de les drogues podem estudiar en Quins efectes de les drogues podem estudiar en rata/ratolrata/ratolíí? ?
Ratolins adolescents (4-5 setmanes)
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Activitat locomotora, efecte psicoestimulantActivitat locomotora, efecte psicoestimulant
Actímetre
![Page 11: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Activitat locomotora, efecte psicoestimulantActivitat locomotora, efecte psicoestimulant
30 60 90 12
015
00
500
1000
1500
2000
2500
3000 SalineEtOH 0.5
Meph 10
Meph 10 + EtOH 1Meph 10 + EtOH 0.5
EtOH 1
$$$
@
$$$
$$$$
$
Time (min)
Bre
aks
Saline
EtOH 0.
5
EtOH 1
Meph 10
Meph 10
+EtO
H 0.5
Meph 10
+EtOH 1
Meph 25
Meph 25
+EtO
H 0.5
Meph 25
+EtO
H 10
2500
5000
7500
10000
12500
15000
17500
*
** ******
** **$
Cum
ulat
ive
brea
ks(1
20 m
in)
Potenciació de l’efecte de mefedrona per alcohol
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Activitat locomotora, efecte psicoestimulantActivitat locomotora, efecte psicoestimulant
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
Meph +
Hal
Meph+E
tOH+Hal
Meph+Ket
Meph+EtO
H+Ket
0
2500
5000
7500
10000
12500
15000
**
***#
***ns
##
Cum
ulat
ive
brea
ks(1
20 m
in)
![Page 12: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. PubillFont: Tzschentke, 2014. Encyclopedia of Psychopharmacology
PreferPreferèència de lloc condicionada i capacitat de ncia de lloc condicionada i capacitat de recompensarecompensa
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
PreferPreferèència de lloc condicionada i capacitat de ncia de lloc condicionada i capacitat de recompensarecompensa
![Page 13: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Resultats del CPP amb mefedrona i alcoholResultats del CPP amb mefedrona i alcohol
-100-50
050
100150200250300350
****
**
***ns
#
Saline
EtOH
Meph 10
Meph 10
+ EtO
H
Meph 25
Meph 25
+ EtO
H
Pref
eren
ce s
core
(s)
![Page 14: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/14.jpg)
14
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Principal Component Analysis
Els Els ““xipsxips”” (microarrays) de DNA: expressi(microarrays) de DNA: expressióó diferencial de gensdiferencial de gens
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
50
100
150
200
Drd3
****
mR
NA
leve
ls (r
elat
ive
to c
ontr
ol)
Els receptors domaminEls receptors domaminèèrgics Drgics D33 i el seu paper en li el seu paper en l’’addicciaddiccióó
Nivells mesurats després del CPPAmb qPCR
L’increment d’expressió de receptors D3 no és suficient per si sol per provocar condicionament
![Page 15: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/15.jpg)
15
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Antagonisme dels efectes mediats pels receptors DAntagonisme dels efectes mediats pels receptors D33
0
50
100
150
200
* * **
* **###
##
MephEtOHSB
---
+--
-+-
++-
--+
-++
+-+
+++
mR
NA
leve
ls(r
elat
ive
to c
ontr
ol)
-100-50
050
100150200250300
**
***
#####
MephEtOHSB
---
+--
-+-
++-
--+
-++
+-+
+++
$
Pref
eren
ce s
core
(s)
SB: SB-277011A, antagonista competitiu del rec. D3
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
ImplicaciImplicacióó del BDNF i modulacidel BDNF i modulacióó farmacològicafarmacològica
Vehicle ANA-12 Meph Meph+ANA-12-100
-50
0
50
100
150
200
250 **
#
Pref
eren
ce s
core
(s)
0 2 40
50
100
150
200
250
*
***
Time after Meph injection (h)
BD
NF
mR
NA
(%)
ANA-12: antagonista del receptor del BDNF
![Page 16: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/16.jpg)
16
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Ratolins CD-1 adolescents
Sèrum Mefedrona (Meph)(25 mg/kg, s.c.)
Etanol (EtOH)(2, 1.5, 1.5, 1 g/kg)
Meph + EtOH
4 injeccions cada 2h en un dia
Estudi dEstudi d’’alteracions neuroqualteracions neuroquíímiques i conductalsmiques i conductals
24 h 7 dies 28 dies
Estrès oxidatiu • Integritat dels terminalsDopaminèrgics i serotoninèrgics• Memòria
Efectes sobre la neurogènesi
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Neurotoxicitat i degeneraciNeurotoxicitat i degeneracióó de terminals monoaminde terminals monoaminèèrgicsrgics
![Page 17: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Marcadors dMarcadors d’’integritat dels terminals sinintegritat dels terminals sinààptics i ptics i neurotoxicitatneurotoxicitat
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125DAT, Frontal cortex
***
##
*
[3 H]W
IN 3
5428
bind
ing
(%)
Saline
EtOH
Meph
Meph+E
tOH
0
25
50
75
100
125 SERT, Hippocampus
***
##
***
[3 H]P
arox
etin
ebi
ndin
g (%
)
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125 TH, Frontal cortex
**
***
#
Prot
ein
leve
ls (%
)
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125TPH-2, Hippocampus
** *
***
#
Prot
ein
leve
ls (%
)
7 dies post-tractamet
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125
150Frontal cortex
**#
MD
Ale
vels
( μm
ol/m
g tis
sue)
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125
150Hippocampus
**
##
*
MD
Ale
vels
( μm
ol/m
g tis
sue)
Mesura de lMesura de l’’estrestrèès oxidatius oxidatiu
L’alcohol potencia l’estrès oxidatiu (ROS) induït per la mefedrona
![Page 18: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/18.jpg)
18
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
SOD
SFEtO
HMep
h
Meph + EtO
H0
50
100
150
200
250 *
Prot
ein
leve
ls (%
)
GPx1
SFEtO
HMep
h
Meph + EtO
H0
50
100
150
200
250
300
350
* *
Prot
ein
leve
ls (%
)
Catalasa
SFEtO
HMep
h
Meph + EtO
H0
50
100
150
200
250*** ***
Prot
ein
leve
ls (%
)
ExpressiExpressióó dd’’enzims antioxidantsenzims antioxidants
L’administració mefedrona sola o associada a alcohol indueixen una resposta antioxidant per combatre les ROS.
Tècnica: Western blotting
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Saline
EtOH
Meph
Meph+E
tOH
0
20
40
60
80
100
120
***
*
#
BrdU
pos
itive
cel
ls/a
rea
(% o
f con
trol)
Efectes sobre la neurogEfectes sobre la neurogèènesinesi
Marcatge de cèl·lules que es divideixen amb BrdU
![Page 19: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/19.jpg)
19
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
El laberint aquEl laberint aquààtic de Morristic de Morris
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
1 2 3 4 5 6
10
20
30
40
50
SalineEtOHMeph
* *
**
Meph+EtOH
Day
Late
ncy
to p
latfo
rm (s
)
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
10
20
30
40
50
60**
#
Late
ncy
to p
latf
orm
are
a (s
)
Efectes sobre la memòriaEfectes sobre la memòria
![Page 20: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
MicrodiMicrodiààlisi lisi ““in vivoin vivo””: canvis neuroqu: canvis neuroquíímicsmics
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Increment de dopamina per MDPV: relaciIncrement de dopamina per MDPV: relacióóamb activitat locomotoraamb activitat locomotora
Nivells de DA mesurats per microdiàlisiSuperposició amb activitat locomotora
![Page 21: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/21.jpg)
21
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
SensibilitzaciSensibilitzacióó a MDPVa MDPV
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
ConclusionsConclusions
• La recerca sobre les noves substàncies psicoestimulants ens proporciona coneixements sobre els seus efectes i riscos. Aquests resultats permeten informar, de manera contrastada, a la població.
• La combinació de diferents tècniques i pautes de tractament ens permet obtenir diferents tipus d’informació sobre una determinada droga.
• El policonsum de mefedrona amb alcohol en ratolins adolescents incrementa diversos efectes de la primera. Si això també ocorre en humans, representaria un risc incrementat de desenvolupar-ne addicció.
• La mefedrona, administrada amb freqüència i a dosis elevades, pot produir alteracions neuronals localitzades i relacionades amb neurotoxicitat, les quals s’agreugen si es combina amb alcohol. La pèrdua de memòria espaial seria un dels efectes.
• Els estudis duts a terme amb MDPV indiquen que aquesta es comporta de forma similar i més potent que la cocaïna.
![Page 22: Conferències de Recerca Neuropsicofarmacologia de les ...diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/69133/1/Seminari9_DavidPubill.pdf · 1 Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022042020/5e77590c9f412c76e823f004/html5/thumbnails/22.jpg)
22
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
El nostre grup de recercaEl nostre grup de recerca
Neuropsicofarmacologia dels derivats amfetamínicsUnitat de Farmacologia i FarmacognòsiaFacultat de Farmàcia, UBDept. de Farmacologia i Química Terapèutica
Dra. Elena EscubedoDr. Jordi CamarasaDr. David Pubill
Dr. Raúl López
Doctorands:Andrés CiudadSònia AbadLetícia Duart
Post-docs:Patricia MuñozMario Buenrostro
Pràcticums de màster i alumnes Treball Dirigit
Col·laboracions recents
Dr. Carles J. Ciudad (Dept. Bioquímica, Fac. Farmàcia)Dra. Teresa Rodrigo (UEA Farmàcia)Dra. Olga Valverde (IMIM)Dr. Marcel·lí Carbó (IMIM/UPF)Dr. Jan Kehr (Inst. Karolinska)Drs. Daniele Lecca i Galeano Di Chiara (Univ. Degli studi di Cagliari)
Financiació
Plan Nacional sobre Drogas (2012I102)Generalitat de Catalunya (2009SGR977) Plan Nacional de Investigación Científica (SAF2013-46135-P)