conceptos fundamentales para entender la dermatitis atópica
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Conceptos Fundamentales para Entender la Dermatitis Atópica
Juan S. Molina Pineda
Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad de Los Andes
MBIO3913: Trabajo de Grado
Helena Groot de Restrepo MSc.
24 de Julio de 2020
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Tabla de Contenido
Resumen ................................................................................................................................... 3
La Enfermedad .......................................................................................................................... 4
Epidemiología ............................................................................................................................ 6
Fisiopatología ............................................................................................................................ 7
El Sistema Inmune ......................................................................................................... 7
La microbiota .................................................................................................................12
Factores de Riesgo ...................................................................................................................14
Genéticos ......................................................................................................................14
Ambientales...................................................................................................................18
Tratamiento ...............................................................................................................................20
Conclusión ................................................................................................................................25
Agradecimientos .......................................................................................................................26
Referencias ...............................................................................................................................27
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Resumen
La dermatitis atópica es una enfermedad compleja y multifactorial cuyos síntomas se manifiestan
principalmente en la piel como consecuencia de una hipersensibilidad que se inicia contra
diferentes alérgenos que ingresan a la epidermis. La prevalencia de esta enfermedad muestra
que en algunas regiones puede afectar a más del 20% de la población, por lo que está clasificada
dentro de las enfermedades inflamatorias de la piel más comunes del mundo.
Debido a las múltiples variables involucradas en el curso de la enfermedad, es importante
estudiar las interacciones y factores de riesgo asociados con el fin de poder prevenir
exacerbaciones en los pacientes y desarrollar tratamientos efectivos y seguros. Gracias a las
recientes investigaciones sobre la microbiota de la piel y el sistema inmune de los individuos
afectados con dermatitis atópica, se ha logrado crear nuevas terapias y productos que mejoran
la calidad de vida de los pacientes y reducen los síntomas de la enfermedad.
Abstract
Atopic dermatitis is a complex and multifactorial disease which mainly affects the skin because of
a hypersensitivity reaction against several allergens that enter the epidermis. The prevalence of
this disease shows that it can affect more than the 20% of the population in some regions,
therefore it is known as one of the most common inflammatory skin diseases in the world.
As there are multiple variables involved in the disease course, it is important to study the
interactions and the risk factors related to the disease to prevent exacerbations in the patients
and develop safe and effective treatments. As a result of the investigations about the skin
microbiota and the immune system of the individuals affected with atopic dermatitis, many
therapies and products that improve the quality of life of the patients and reduce the symptoms of
the disease have been created.
Palabras clave: dermatitis atópica, respuesta inmune, microbiota, alérgenos.
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La Enfermedad
La Dermatitis Atópica (DA) es una enfermedad crónica de la piel cuya manifestación varía
según ciertas características del paciente, como la edad o el grupo étnico al que pertenece
(Weidinger et al., 2018). Los individuos con DA presentan prurito e inflamación en la piel
(eccema), y la mayoría de los pacientes muestran xerosis, hiperlinearidad palmoplantar y
desarrollan el pliegue de Morgan en el párpado inferior. Otras condiciones que pueden
acompañar a la DA son el eccema en el pezón, la ichthyosis vulgaris, la keratosis pilaris durante
la infancia, y la queilitis en pacientes con DA severa (Lipozenčić y Ljubojević, 2017).
Las lesiones en la piel suelen tener una distribución simétrica, un comportamiento
recurrente-remitente, y pueden ser clasificadas en tres tipos: agudas, subagudas, y crónicas. Las
lesiones agudas son muy pruríticas y se pueden encontrar pápulas o vesículas sobre el eritema
acompañadas por exudado seroso, las lesiones subagudas forman pápulas escamosas sobre el
eritema, y las lesiones crónicas se muestran como pápulas o placas de color rojo o marrón y
puede haber liquenificación de la piel; es decir, un engrosamiento pronunciado de la epidermis
(Lipozenčić y Ljubojević, 2017).
La dermatitis atópica recibe su nombre del concepto de atopía, que significa la
predisposición para generar altos niveles de IgE contra diferentes antígenos (Nutten, 2015). Las
enfermedades que tienen la atopía como una característica importante se agrupan dentro de la
diátesis atópica, la cual incluye el asma, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica y la DA (Katoh
et al., 2020). Si bien no todos los pacientes diagnosticados con DA son realmente atópicos,
especialmente en países en vías de desarrollo, los síntomas asociados a la piel de los pacientes
es similar (Odhiambo et al., 2009). La diferencia en la cantidad de anticuerpos de tipo IgE entre
los pacientes llevó a que la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica recomendara
diferenciar entre el eccema atópico y el no-atópico; sin embargo, en la práctica clínica y en la
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mayoría de los estudios ambos tipos de pacientes siguen siendo agrupados bajo la condición de
dermatitis atópica (Lipozenčić & Ljubojević, 2017).
El diagnóstico de la DA es clínico y generalmente se siguen los criterios de Hanifin y
Rajka (1980), los cuales afirman que un individuo debe tener al menos tres de los cuatro criterios
mayores: i) prurito, ii) morfología y distribución típica de las lesiones, iii) enfermedad crónica o
crónica recurrente, iv) historia personal o familiar de atopía (Lipozenčić & Ljubojević, 2017).
Aunque las biopsias de piel no son claves para el diagnóstico, estas pueden ser especialmente
útiles para realizar un diagnóstico diferencial en adultos (Lipozenčić & Ljubojević, 2017).
Con el fin de evaluar la severidad de la enfermedad generalmente se emplean índices
que han sido estandarizados internacionalmente. Dentro de los índices más populares en la
literatura encuentran el EASI (Eczema Area and Severity Index), el SCORAD (Severity Scoring
of Atopic Dermatitis), y el POEM (Patient-Oriented Eczema Measure). El índice EASI es el más
objetivo dado que solicita información que el médico tratante completa, el segundo más objetivo
es el SCORAD ya que además de contemplar la información del médico también incluye la
opinión del paciente con relación al prurito y la perturbación del sueño, y finalmente el POEM es
el más subjetivo de los tres índices porque busca evaluar la percepción del paciente sobre su
enfermedad mediante una breve encuesta (Eichenfield et al., 2014).
Gracias a su objetividad y validez internacional, el SCORAD y el EASI son los más
empleados en investigación y en estudios clínicos, y el entrenamiento y el diligenciamiento de la
escala se puede realizar fácilmente en internet. Estos índices permiten que la enfermedad sea
clasificada entre leve, moderada y severa de acuerdo con el puntaje que se obtenga (Katoh et
al., 2020). A pesar de que estas escalas son muy útiles para realizar un seguimiento sobre el
paciente, no es común que se esta evaluación se realice en la mayoría de casos; por ende, se
recomienda evaluar a los pacientes con escalas más sencillas como el “Índice de Severidad”
desarrollado por el Ministerio de sanidad, trabajo y bienestar japonés (Katoh et al., 2020).
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El impacto sobre la calidad de vida en los pacientes con DA suele ser alto según un
estudio de Beattie y Lewis-Jones (2006) que seleccionó pacientes con algunas enfermedades
crónicas para evaluar el índice de calidad de vida en niños (CLQI, por sus siglas en inglés). La
investigación evidenció que la DA es la segunda enfermedad que genera mayor carga, detrás de
la parálisis cerebral, y superando a enfermedades como la fibrosis quística, la epilepsia o el asma.
En el aspecto económico se estimó que los costos directos e indirectos de la DA en Estados
Unidos sumaron aproximadamente 5297 millones de dólares en 2015, tomando como base datos
del 2004 sobre el costo de diferentes enfermedades dermatológicas. En ese estudio los costos
de la DA superaron a los de la psoriasis, otra enfermedad inflamatoria de la piel (Drucker et al.,
2017).
Epidemiología
Se cree que la DA es una de las enfermedades dermatológicas con mayor prevalencia
en el mundo, afectando entre el 2% y el 5% de la población mundial (Lipozenčić & Ljubojević,
2017). El grupo de edad más afectado es la infancia, pues se calcula que en algunas regiones
más del 20% de la población joven tiene la enfermedad; por ejemplo, en Barranquilla (Colombia)
se encontró que la prevalencia era del 24.6% en el grupo de edad entre los 13 y los 14 años
(Odhiambo et al., 2009). Por otro lado, en adultos la prevalencia es mucho menor, se estima que
se encuentra entre el 1% y el 3% (Nutten, 2015).
Según Nutten (2015), la DA es la primera patología de la diátesis atópica en establecerse,
pues más del 85% de los pacientes ya habrían desarrollado los síntomas antes de los 5 años.
En contraste con la alta prevalencia durante la infancia, aproximadamente el 70% de los
pacientes diagnosticados en esa etapa logran una remisión definitiva de la enfermedad antes de
la adolescencia (Nutten, 2015), lo cual explica por qué la prevalencia es menor en otros grupos
de edad.
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A nivel geográfico la prevalencia de la DA también varía; en general, en África, Oceanía
y América Latina, la prevalencia tiende a ser mayor, mientras que en India y en el norte y el este
de Europa la prevalencia suele ser menor (Odhiambo et al., 2009). En Colombia, un estudio
transversal llevado a cabo entre 2009 y 2010 reveló que alrededor del 24% de la población ha
tenido síntomas de DA en algún punto de su vida, y que un 6% ha sido diagnosticada
clínicamente con la enfermedad (Dennis et al., 2012).
En cuanto a la incidencia, hay autores que afirman que esta se ha duplicado o triplicado
en países industrializados en las últimas décadas (Nutten, 2015); no obstante, otros autores
como Deckers (2012) aseguran que no hay información suficiente para hablar sobre la incidencia
de la DA a nivel global. Esta aseveración surge porque los pocos estudios que hay sobre la
incidencia se llevaron a cabo en Europa, como por ejemplo el aumento en el número de nuevos
casos de DA en Alemania Oriental después de la reunificación alemana.
Fisiopatología
El Sistema Inmune
El sistema inmune es el principal responsable de los síntomas observados en los
pacientes con DA debido a la respuesta que se da contra alérgenos que ingresan a la epidermis
(Weidinger et al., 2018). Los alérgenos son moléculas externas al organismo, como por ejemplo
proteínas de otros seres vivos, que al entrar en contacto con el sistema inmune inician una
respuesta de tipo Th2 para iniciar una masiva producción de IgE contra ese antígeno con el fin
de eliminarlo de la epidermis (Katoh et al., 2020).
Debido a la abundante presencia de anticuerpos de tipo IgE, la DA puede ser inicialmente
clasificada como una hipersensibilidad de tipo I, pues la IgE ocasiona la activación de algunas
células del sistema inmune mediante la unión del anticuerpo con el receptor de alta afinidad de
la IgE (FcɛRI) (Lipozenčić & Ljubojević, 2017). Sin embargo, también se puede afirmar que existe
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una hipersensibilidad de tipo IV porque hay una respuesta inmune celular mediada por linfocitos
T que es específica para los alérgenos que ingresan al tejido (Weidinger et al., 2018).
Los efectos de la unión anticuerpo-receptor dependen de la célula que exprese el
receptor. En el caso de los mastocitos se genera una liberación de histamina, en las células de
Langerhans se inicia la producción de altos niveles de interleuquina 4 (IL-4), y en las células
dendríticas inflamatorias de la epidermis comienza la producción de señales proinflamatorias
(Katoh et al., 2020). La liberación de estas moléculas en la epidermis inducen la inflamación y el
reclutamiento de otras células del sistema inmune como los linfocitos T CD4+, para continuar y
amplificar la respuesta inmune tipo Th2 (Murphy et al., 2017).
El ingreso de los alergenos a la piel se da por algún defecto en la piel que impide que
esta funcione como una barrera física contra antígenos externos (Katoh et al., 2020). Estos
defectos pueden ser genéticos e igualmente se ha observado que la piel de los individuos con
DA tiene un mayor índice de pérdida de agua transepidérmica, problemas con el metabolismo de
lípidos en la dermis, y una menor cantidad de ceramidas y cambios del pH en el estrato córneo.
Se cree que todas esas alteraciones producen no solo un aumento en el ingreso de antígenos,
sino también de sustancias irritantes al tejido (Lipozenčić & Ljubojević, 2017).
Después de que el alérgeno haya penetrado el tejido, las células presentadoras de
antígenos como las células de Langerhans presentan el antígeno e inician la liberación de IL-4
para que los linfocitos T CD4+ naïve adopten un fenotipo Th2 (Weidinger et al., 2018).
Posteriormente, los linfocitos T CD4+ producen más IL-4 y otras moléculas como las
interleuquinas 5 (IL-5), 13 (IL-13) y 31 (IL-31) con el fin de que los linfocitos B realicen la
conmutación de clase inmunoglobulina para producir IgE, y para atraer eosinófilos y otros
leucocitos al tejido (Lipozenčić & Ljubojević, 2017). A este proceso se le conoce como
sensibilización a alergenos, pues la respuesta contra ese antígeno será recordada por el sistema
inmune y se genera la hipersensibilidad (Murphy et al., 2017).
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Cabe resaltar que todas las interleuquinas que producen los linfocitos T mencionadas
anteriormente también se asocian con prurito en la piel, y así el efecto mecánico causado por el
rascado puede deteriorar aún más la función de la piel como barrera y generar un ciclo vicioso
(Weidinger et al., 2018). Asimismo, niveles elevados de IL-4 e IL-13 parecen reducir la cantidad
de lípidos, uniones estrechas y la producción de péptidos antimicrobianos en la piel (Renert-
Yuval & Guttman-Yassky, 2019). La producción de interleuquinas también varía según el tejido
donde se encuentren las células que secretan estas moléculas; por ejemplo, se ha encontrado
que la producción de IL-4 se da principalmente en los nódulos linfáticos donde se producen los
anticuerpos, mientras que la IL-13 parece tener un papel más periférico directamente en la
epidermis (Bieber, 2020).
Dado que la respuesta inmune del paciente está exacerbada en las lesiones, hay una alta
expresión del receptor OX-40 y de su ligando OX-40L en los pacientes con DA (Guttman-Yassky
et al., 2019). OX-40 se expresa en particular en linfocitos T activados, mientras que OX-40L se
expresa en células dendríticas y endoteliales. La unión de estas dos moléculas produce una
mayor proliferación y migración de linfocitos T, así como un aumento en la secreción de
citoquinas y otras moléculas que producen inflamación (Webb et al., 2016).
El rol de los queratinocitos en la fisiopatología también es muy importante porque estas
células secretan un amplio número de moléculas que interactúan con el sistema inmune. Dentro
de esas moléculas podemos encontrar las interleuquinas 25 (IL-25) y 33 (IL-33) que promueven
una respuesta Th2, la IL-1β que es una alarmina que genera inflamación, y la linfopoyetina
estromal tímica (TSLP, por sus siglas en inglés) que causa prurito (Weidinger et al., 2018).
Adicionalmente, en lesiones agudas los queratinocitos inician apoptosis, lo cual lleva a la
aparición de edema intercelular en la epidermis (Lipozenčić & Ljubojević, 2017). El edema
intercelular y la infiltración de ciertos tipos de células del sistema inmune como eosinófilos son
comúnmente encontrados al realizar preparaciones histológicas con lesiones de individuos con
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DA (Lipozenčić & Ljubojević, 2017). La respuesta inmune inicial de la DA se ve resumida en la
figura 1.
Figura 1. Respuesta inmune inicial de la dermatitis atópica. Se ilustra la interacción entre las principales células
y moléculas que generan los síntomas de la enfermedad. 1) El alérgeno ingresa al organismo por algún defecto en la
piel y este es reconocido por las células de Langerhans. 2) Las células de Langerhans presenta el antígeno a un
linfocito T y secreta IL-4 para iniciar una respuesta inmune de tipo Th2. 3) Los defectos y el daño sobre la piel llevan
a la producción de moléculas que generan una respuesta inmune Th2, inflamación y prurito. 4) El linfocito T CD4+
secreta más interleuquinas que causan prurito y hace que los linfocitos B produzcan IgE. 5) Las interleuquinas en el
tejido atraen eosinófilos y otras células; igualmente, la IgE activa más células de Langerhans y genera la liberación
de histamina por medio de la degranulación de mastocitos.
Las lesiones crónicas tienen características diferentes a las de las lesiones agudas y
subagudas. Se ha descrito que en las lesiones crónicas hay presencia de moléculas
proinflamatorias, como la interleuquina 12 (IL-12), que son clásicas de respuestas inmunes de
tipo Th1 o Th17 (Weidinger et al., 2018). Adicionalmente, se ha reportado que la producción de
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IL-13 en el tejido reduce la expresión de péptidos antimicrobianos y de algunas moléculas como
la filagrina (lo cual afecta la integridad de la epidermis) o la metalopeptidasa 9 (MMP-9), cuya
reducción resulta en una menor degradación del colágeno IV y probablemente esto contribuye a
la liquenificación de la piel (Bieber, 2020).
Diversos estudios también han mostrado que los pacientes con DA tienen anticuerpos de
tipo IgE que son reactivos contra autoantígenos (Roesner et al., 2016; Valenta et al., 2009).
Algunos de esos estudios han descrito que existen proteínas cuya secuencia y estructura es
similar a la de algunos alérgenos ambientales, dentro de estas proteínas están la superóxido
dismutasa, la proteína ribosómica ácida P2 y la ciclofilina. Se ha demostrado por medio de
pruebas de parche que esas proteínas inician una fuerte respuesta en pacientes que tienen
anticuerpos contra los alérgenos ambientales que son similares a las proteínas (Tang et al.,
2012). La severidad de la enfermedad también parece estar levemente correlacionada con la
presencia de anticuerpos de tipo IgE autorreactivos, los cuales solo parecen ser encontrados en
pacientes con DA y no en pacientes con otras enfermedades de la diátesis atópica o con otras
enfermedades inflamatorias crónicas como la psoriasis (Tang et al., 2012).
Otras proteínas que causan autoreactividad en individuos con DA son Hom s 1 y Hom s
4, las cuales son expresadas por queratinocitos (Valenta et al., 2009). Se cree que el mecanismo
por el cual estas proteínas intracelulares pueden generar autoreactividad es por medio del daño
celular que causa el rascado de la piel y la inflamación en los pacientes, pues esto genera que
las proteínas puedan salir y ser procesadas en la matriz extracelular por células presentadoras
de antígenos que lleven a la producción de anticuerpos contra esas proteínas (Tang et al., 2012).
La respuesta contra autoantígenos no parece ser únicamente humoral, también se ha
reportado una respuesta efectora en la DA. Así como en los linfocitos T CD4+ se pueden
discriminar diferentes fenotipos según las citoquinas involucradas en la respuesta inmune, en los
linfocitos T CD8+ también se puede encontrar esta diferencia. Cosmi y colaboradores (2000)
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encontraron que, en comparación con controles sanos, los pacientes con DA tienen una mayor
proporción de linfocitos Tc2 que secretan interleuquinas como la IL-4 o la IL-13.
Posteriormente, Roesner et al (2016) encontró linfocitos T CD8+ que son reactivos contra
proteínas propias como es el caso de la proteína Hom s 2, también conocida como α-NAC. En
ese estudio fue reportado que hay linfocitos T CD8+ de memoria específicos contra dicha proteína
que secretan IL-4 e interferón-γ (IFN-γ). Esta última citoquina ya había sido evaluada y no se
había encontrado que las células Tc2 la secretaran (Cosmi et al., 2000); adicionalmente, es
interesante que esta citoquina sea producida en este contexto porque el IFN-γ está relacionado
con una respuesta de tipo Th1 (Murphy et al., 2017).
La microbiota
Los microorganismos que se encuentran en la piel también tienen un rol importante para
explicar la fisiopatología de la enfermedad. En los pacientes con DA se ha encontrado una
marcada disbiosis; es decir, hay un desequilibrio en la cantidad y el tipo de microrganismos que
se encuentran en la piel en contraste con controles sanos (Bjerre et al., 2017). Actualmente se
sabe que la bacteria Staphylococcus aureus es el microorganismo que se encuentra en mayor
abundancia en la epidermis de los pacientes (se han reportado abundancias de hasta un 99% en
algunas muestras) y que su colonización está fuertemente relacionada con exacerbaciones de la
enfermedad (Fyhrquist et al.). La diversidad de microorganismos en la piel también es muy
reducida, especialmente aquellos que son anaerobios, y se ha encontrado una correlación
negativa entre la abundancia de S. aureus y la diversidad de microorganismos en la piel (Baviera
et al., 2014).
La interacción entre los microorganismos y el sistema inmune es muy estrecha. En el
caso de S. aureus, esta bacteria sintetiza superantígenos que son liberados en la piel y que
pueden generar inflamación y alterar la respuesta inmune en la epidermis reduciendo la cantidad
de linfocitos T reguladores (Lipozenčić & Ljubojević, 2017).Dentro de los superantígenos más
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relacionados con la DA se encuentran las enterotoxinas alfa, beta y delta. Investigaciones han
encontrado que la enterotoxina beta puede reclutar linfocitos T y estimular la producción de
interleuquinas como la IL-13; por otro lado, la enterotoxina delta puede generar la degranulación
de mastocitos y reforzar la respuesta inmune de tipo Th2 (Dainichi et al., 2018; Fyhrquist et al.).
La expresión de múltiples genes también puede verse alterada como consecuencia de la
colonización de S. aureus en la epidermis. Tomando muestras de piel y separándolas según la
abundancia de la bacteria, se identificaron aumentos en la expresión de genes relacionados con
la diferenciación de queratinocitos y de la organización de la matriz extracelular cuando la
bacteria está en mayor abundancia (Fyhrquist et al.). Del mismo modo, se encontró una
correlación positiva entre la abundancia de S. aureus y aumentos en la expresión de genes
relacionados con la respuesta inmune como IL1B (que lleva a la producción de la IL-1β), TNF,
IFNG (que lleva a la producción del IFN-γ), el receptor de la IL-4 (IL4R), y la quimiocina CCR4
que está relacionada con una respuesta de tipo Th2 (Fyhrquist et al.).
Otras especies de bacterias que se encuentran en mayor abundancia en individuos con
la patología son Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus haemolyticus; entre tanto, los
géneros Streptococcus, Acinetobacter, Corynebacterium y Prevotella están en menor
abundancia tomando como referencia individuos sanos (Bjerre et al., 2017). La bacteria
Cutibacterium acnes, anteriormente conocida como Propionibacterium acnes, se encuentra en
menor abundancia en la cara de pacientes con DA y al parecer su presencia tiene una relación
inversa con la severidad de la enfermedad (Bjerre et al., 2017).
En cuanto a los hongos, también hay cambios en la microbiota de la piel en la
enfermedad. Se ha documentado que en la piel de los pacientes hay una menor abundancia de
levaduras pertenecientes al género Malassezia, a excepción de las especies Malassezia
dermatis y Malassezia sympodialis que se encuentran en mayor abundancia (Chng et al., 2016).
Se cree que la razón por la que hay una menor abundancia de este género de levaduras en la
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piel es debido a la reducción de lípidos en la piel y la presencia de anticuerpos de tipo IgE contra
antígenos de este género (Chng et al., 2016).
Dentro del género Malassezia hay tres especies que están asociadas con la reactividad
de anticuerpos de tipo IgE: Malassezia sympodialis, Malassezia furfur y Malassezia globosa
(Hiragun et al., 2013; Lipozenčić & Ljubojević, 2017). De acuerdo con Gioti et al (2013), M.
sympodialis produce alérgenos que tienen una estructura similar a proteínas humanas, lo cual
podría explicar parte de la autoreactividad observada en los pacientes; asimismo, los
investigadores afirman que la producción de estos alérgenos se ve incrementada en ambientes
con pH alto, como la piel de los pacientes. Por otro lado, la levadura M. globosa produce una
proteína identificada como MGL_1304 que está presente en el sudor y que despierta una fuerte
respuesta inmune mediada por la producción de anticuerpos, la degranulación de mastocitos y
la producción de histamina e IL-4 por parte de basófilos (Hiragun et al., 2013).
A pesar de la baja diversidad del género Malassezia, se ha encontrado que la diversidad
total de especies fúngicas en la piel de los pacientes es mayor que en los controles sanos, esta
tendencia es contraria a la que se observa en bacterias (Zhang et al., 2011). Un estudio de Zhang
y colaboradores (2011) reportaron que dentro de las especies de hongos que más se encontraron
en individuos enfermos con relación a controles sanos fueron Candida albicans,
Wickerhamomyces anomalus, Trichosporon asahii, Cryptococcus diffluens, y Cryptococcus
liquefaciens.
Factores de Riesgo
Genéticos
La DA es una enfermedad compleja, esto significa que tanto factores genéticos como
ambientales se asocian con el desarrollo de la enfermedad. Estudios en gemelos monocigóticos
y dicigóticos han llevado a estimar que la heredabilidad de esta patología es del 75%
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aproximadamente, es decir que la enfermedad tiene un componente genético importante (Elmose
& Thomsen, 2015). El factor de riesgo genético más estudiado son las variantes deletéreas en el
gen filagrina (FLG), las cuales tienen un patrón de herencia semi-dominante y también están
asociadas con otras enfermedades de la diátesis atópica como el asma, y con la ichthyosis
vulgaris (Elmose & Thomsen, 2015; Palmer et al., 2006).
El gen FLG es expresado en los queratinocitos para sintetizar una proteína grande e
insoluble llamada profilagrina, la cual es posteriormente procesada al interior de la célula para
generar varias unidades de filagrina que finalmente se unen con la queratina en tejido. Esta unión
entre la filagrina y la queratina forman una densa matriz en el estrato corneo (la capa más externa
de la piel) que inhibe la entrada de antígenos y la pérdida de agua transepidérmica (Margolis et
al., 2012; Palmer et al., 2006). Cuando las unidades de filagrina comienzan su degradación se
producen moléculas como el ácido urocánico y el ácido pirrolidona carboxílico, los cuales son
aminoácidos higroscópicos que hacen parte del factor hidratante natural y probablemente ayudan
a regular el pH ácido de la piel (Brown et al., 2012).
Además de su papel en la integridad y en la hidratación de la epidermis, la filagrina
también parece tener un efecto antimicrobiano. Miajlovic y colaboradores (2010) estudiaron el
efecto del ácido urocánico y del ácido pirrolidona carboxílico sobre S. aureus y encontraron que
al agregar esas dos moléculas en el medio donde crece la bacteria se da una disminución en el
pH y en la expresión de múltiples factores de virulencia; asimismo, se pudo observar una menor
proliferación del microrganismo.
El gen FLG está localizado en el complejo de diferenciación epidérmica en el cromosoma
1 junto con otros 30 genes (Margolis et al., 2012). Este gen cuenta con 3 exones, siendo el último
exón el más largo y el más estudiado dado que en esta región se encuentran entre 10 y 12
repeticiones (de aproximadamente 972 pares de bases) que coinciden con las unidades de
filagrina liberadas cuando la profilagrina es procesada en la célula (Brown et al., 2012).
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Adicionalmente, en este exón se han identificado las cuatro variantes deletéreas del gen más
comúnmente encontradas en individuos con ascendencia europea: R501X, 2282del4, S3247X,
y R2447X (Brown et al., 2012). Se ha calculado que alrededor del 9% de la población con
ascendencia europea portan al menos una de estas variantes (Palmer et al., 2006).
Las variantes deletéreas en el gen FLG, al ser un factor de riesgo, no implica que todos
los individuos que porten una o dos variantes vayan a desarrollar la enfermedad; del mismo
modo, hay individuos con la enfermedad que no portan este factor de riesgo. Margolis et al (2012)
genotipificaron 857 pacientes con DA para buscar estas cuatro variantes deletéreas, los
investigadores encontraron que el 16.3% de los pacientes portaba al menos una de esas
variantes. Al discriminar esos resultados por raza se observó que el 27.5% de los pacientes
blancos portaban al menos una variante, a comparación de los pacientes afroamericanos que
tuvieron una prevalencia del 5.8% para aquellas variantes (Margolis et al., 2012)m.
Las variantes deletéreas del gen FLG también se han relacionado con mayores niveles
de IgE en suero y con mayor sensibilización a alérgenos en los pacientes (Weidinger et al., 2006).
Igualmente, la variante deletérea R501X se ha relacionado con un uso más frecuente de
corticoesteroides para tratar los síntomas de la enfermedad (Margolis et al., 2012). Esta relación
puede deberse a que la variante R501X interrumpe la traducción de la proteína antes que las
demás variantes; en consecuencia, se espera que estos individuos tengan menos unidades de
filagrina en su epidermis.
Las diferentes variaciones en el gen FLG también han sido relacionadas con aspectos
como la probabilidad de desarrollar la enfermedad. Brown y colaboradores (2012) documentaron
una relación entre la cantidad de repeticiones del gen en el genoma y la presencia de la
enfermedad. Como es de esperarse, los controles sanos mostraron un mayor número total de
repeticiones en su genoma, a diferencia de los individuos enfermos quienes tenían una menor
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cantidad de repeticiones (Brown et al., 2012). Cabe aclarar que en este estudio no se incluyeron
personas con variantes deletéreas del gen.
Múltiples estudios de asociación (GWAS) han reportado 34 loci relacionados con la
enfermedad (Weidinger et al., 2018). Aunque 34 regiones genómicas parecen ser un número
elevado, estas regiones pueden explicar menos del 20% de la heredabilidad de la enfermedad
(Weidinger et al., 2018), es decir que hay una gran cantidad de regiones e interacciones
genómicas que también influyen en el desarrollo de la enfermedad y que no han sido
descubiertas. La mayoría de las regiones genómicas encontradas están relacionadas con la
respuesta inmune adaptativa e innata, y con integridad de la epidermis (por ejemplo, genes en
el complejo de diferenciación epidérmica) (Bin & Leung, 2016).
El gen FLG es el que más asociaciones positivas ha tenido con la enfermedad, seguido
por el receptor alfa de la IL-4 (IL4RA), las interleuquinas 4 (IL4), 10 (IL10) y 13 (IL13), y el inhibidor
de la serina proteasa de tipo Kazal 5 (SPINK5). Si bien hay muchos más genes relacionados con
base en los estudios de asociación, los genes mencionados anteriormente han sido reportados
en siete o más estudios de este tipo (Bin & Leung, 2016). De los genes previamente
mencionados, en este texto no se ha discutido la función de la IL-10 y de la proteína SPINK5. La
función de la IL-10 es generar una respuesta inmune reguladora a través e la inhibición en la
activación de las células del sistema inmune; por su parte, la proteína SPINK5 tiene un rol
antiinflamatorio al regular la activación de proteasas como KLK5 que generan descamación en
el epitelio (The UniProt Consortium, 2019).
Finalmente, debido a que la prevalencia de la enfermedad ha aumentado
significativamente en las últimas décadas, es poco probable que esto se deba a cambios en el
genotipo de la población; por ende, se han realizado diversos estudios epigenéticos en la DA ya
que esta rama de la genética estudia los cambios en la expresión de genes que se generan como
consecuencia de interacciones con el medio ambiente (Bin & Leung, 2016). Estos estudios han
18
reportado incrementos en la metilación de las islas CpG del gen IFNG, y reducciones en la
metilación de los promotores de genes como IL4 y TSLP (Bin & Leung, 2016). En cuanto a la
presencia de micro-ARNs, se ha publicado que hay diferencias en la expresión de estos ácidos
nucleicos en los pacientes, siendo el miR-155 uno de los más estudiados debido a su alta
sobreexpresión en los individuos enfermos (Sonkoly et al., 2010). El micro-ARN miR-155 parece
disminuir la expresión de CTLA-4 o de la IL-10, las cuales son proteínas relacionadas con una
respuesta inmune reguladora (Quinn et al., 2014; Sonkoly et al., 2010).
Ambientales
Los factores de riesgo ambientales de la DA más estudiados están relacionados con el
estilo de vida occidental. Por ejemplo, Deckers et al (2012) hipotetizan que el aumento en la
incidencia de la enfermedad en la región oriental de Alemania tras la reunificación del país
obedece al aumento en la frecuencia del aseo personal y el uso de jabones. Estas actividades
afectan la función de la piel como barrera y remueven lípidos de la epidermis aumentando el
riesgo de desarrollar la patología (Deckers et al., 2012).
La hipótesis de la higiene es una propuesta muy popular para explicar el aumento en la
prevalencia de enfermedades alérgicas en las últimas décadas. Esta hipótesis es producto de
observaciones que reportan que en países donde el ingreso es alto y las condiciones de higiene
son mejores la prevalencia de las enfermedades alérgicas es mayor; asimismo, algunos estudios
han encontrado que la exposición prenatal a mascotas y a animales de granja reduce el riesgo
de desarrollar enfermedades como la DA (Ye et al., 2019). La hipótesis postula que la exposición
a ciertos microorganismos genera un efecto protector contra la enfermedad al desarrollar el
sistema inmune del individuo (Ye et al., 2019).
Es probable que un menor contacto con patógenos, relacionado con la hipótesis de la
higiene, igualmente produzca alteraciones en el sistema inmune que lleven a que la enfermedad
se manifieste (Ye et al., 2019). La exposición endotoxinas de ciertas bacterias, helmintos, la leche
19
sin pasteurizar, virus de la familia Herpesviridae, e infecciones que ocurren generalmente en los
primeros meses de vida parecen tener un rol protector contra la enfermedad (Kantor & Silverberg,
2017). Sin embargo, no todas las infecciones producen ese efecto protector dado que algunos
estudios reportan que infecciones con el virus sincitial respiratorio pueden ser un factor de riesgo
(Kantor y Silverberg, 2017).
Como el papel de los microorganismos parece ser relevante en el desarrollo de las
alergias, se han realizado investigaciones que suplementan probióticos a madres y a neonatos
hasta cierta edad (Ye et al., 2019). Estos estudios hallaron que suplementar bacterias como
Lactobacillus rhamnosus reducía el riesgo de que la enfermedad se estableciera. A pesar de que
se esperaría que el uso de antibióticos en el periodo gestacional y neonatal aumente la
probabilidad de desarrollar DA los estudios que hay al respecto son contradictorios,
investigaciones en Asia y Oceanía encontraron correlaciones que no se hallaron en ciertos
estudios europeos (Ye et al., 2019).
Otros estudios relacionados con el periodo gestacional han encontrado correlaciones
fuertes entre el riesgo de desarrollar DA, y la diabetes mellitus gestacional y la exposición a
episodios estresantes (Ye et al., 2019). Por otro lado, se ha encontrado un efecto protector
relacionado con el consumo de ácidos grasos poliinsaturados durante el embarazo, pues se
observó que los individuos estaban menos sensibilizados a alérgenos como ácaros y que sus
niveles de IgE eran mucho menores. En cuanto al periodo neonatal, se ha reportado que la
depresión postparto y la adiposidad neonatal también están relacionadas con una mayor
probabilidad de que la enfermedad se manifieste (Ye et al., 2019).
Factores ambientales como la dureza del agua y las partículas en suspensión han sido
correlacionados positivamente con la prevalencia de la enfermedad por algunos estudios (Nutten,
2015); sin embargo, al intentar ser replicados por otros investigadores, en algunos casos no se
encuentra la correlación (Kantor & Silverberg, 2017). Del mismo modo, la luz UV parece tener un
20
rol protector para el desarrollo de la enfermedad, pero diferentes estudios al respecto arrojan
resultados diferentes y no hay un consenso sobre el papel de la luz UV en la DA (Kantor &
Silverberg, 2017).
Tratamiento
La DA, al ser una enfermedad compleja y multifactorial, aborda diversas dianas
terapéuticas en el tratamiento. Entre estas dianas terapéuticas están el cuidado de la piel, el
control de la respuesta inmune, la educación hacia el paciente, y el manejo de la microbiota de
la piel. A los pacientes se les aconseja mantener la piel limpia por medio de baños cortos
empleando jabones suaves o aceites de ducha que no irriten ni afecten la integridad de la piel;
igualmente, el uso de cremas humectantes es altamente recomendado para reducir la pérdida
de humedad, el prurito, el eritema y la entrada de alérgenos al tejido (Katoh et al., 2020;
Lipozenčić & Ljubojević, 2017).
La educación del paciente también es un aspecto relevante dentro del manejo de la
enfermedad ya que el paciente debe aprender a vivir con la enfermedad, cumplir con la
adherencia a los medicamentos, e identificar qué factores (como el uso de algún producto o
realizar ciertas actividades) pueden desencadenar una exacerbación de la enfermedad
(Lipozenčić & Ljubojević, 2017). Igualmente, expertos afirman que la enfermedad tiene un
componente psicosomático, por lo que los pacientes deben aprender a manejar las situaciones
estresantes para evitar que los síntomas se manifiesten de forma más agresiva (Katoh et al.,
2020).
Cuando la enfermedad se exacerba se emplean medicamentos que regulan la respuesta
inmune de forma local o sistémica según lo requiera el paciente. El tratamiento de primera línea
consiste en corticosteroides tópicos que disminuyen la inflamación y el prurito en el tejido, estos
medicamentos logran que el paciente alcance una remisión rápida que puede ser mantenida
mediante el uso de cremas humectantes (Lipozenčić & Ljubojević, 2017). Los eventos adversos
21
de los corticoides, especialmente aquellos que tienen un efecto más fuerte, incluyen atrofia en la
piel, dilatación capilar, acné esteroideo, enrojecimiento facial y la progresión de enfermedades
infecciosas a nivel local (Katoh et al., 2020).
El tratamiento tópico de segunda línea son inhibidores de calcineurina como tacrolimus,
indicado para DA moderada a severa, o pimecrolimus que está indicado para DA leve a
moderada (Lipozenčić & Ljubojević, 2017). Este tipo de medicamentos inmunomoduladores que
bloquean una parte de la cascada de señalización celular son recomendados a pacientes que no
responden ante el tratamiento de primera línea; adicionalmente, los eventos adversos de los
inhibidores de calcineurina son menores en comparación con los corticosteroides tópicos
(Lipozenčić & Ljubojević, 2017). Dentro de los eventos adversos de estos medicamentos
podemos encontrar sensación de ardor, prurito y eritema únicamente a nivel local (Katoh et al.,
2020).
Los antihistamínicos también son empleados para reducir el prurito durante las
exacerbaciones, pero no hay evidencia de que sean eficaces a menos de que sean
acompañados por algún otro medicamento como los corticosteroides tópicos (Katoh et al., 2020).
Asimismo, el uso de antibióticos no parece tener una alta eficacia a menos de que las lesiones
del paciente estén altamente infectadas por bacterias (Lipozenčić & Ljubojević, 2017). En esos
casos se recomienda el uso de antibióticos tópicos como la mupirocina, o antibióticos sistémicos
como la cefalosporina o la azitromicina, pero sólo por periodos cortos de tiempo (Lipozenčić &
Ljubojević, 2017).
Cuando la enfermedad es muy severa y el paciente no puede ser manejado con
corticosteroides tópicos ni inhibidores de calcineurina se deben emplear tratamientos más
agresivos y sistémicos. Los corticosteroides sistémicos son generalmente empleados en
exacerbaciones severas durante periodos cortos debido a los efectos secundarios sistémicos de
estos medicamentos (Katoh et al., 2020). Otra alternativa de tipo sistémico es el uso de moléculas
22
como la ciclosporina, la azatioprina o el metotrexato, los cuales son potentes inmunosupresores
cuyos eventos adversos deben ser monitoreados en los pacientes y se aconseja que una vez se
muestre una mejoría en los síntomas se retome el tratamiento tópico (Lipozenčić & Ljubojević,
2017). En el caso de la ciclosporina, se ha encontrado que este medicamento también puede
inhibir la proteína Mala s 6, uno de los alérgenos producido por M. sympodialis (Gioti et al., 2013).
Otras opciones sistémicas para pacientes que no responden ante los tratamientos de
primera línea son la fototerapia, la terapia con interferón o la inmunoterapia con alérgenos
(Lipozenčić & Ljubojević, 2017). La fototerapia está indicada para pacientes con lesiones crónicas
liquenificadas y altamente pruriginosas, este tratamiento consiste generalmente en exposición a
luz UVB de banda angosta y en algunos casos se acompaña con metoxaleno para aumentar la
sensibilidad de la piel a la luz (Katoh et al., 2020). La terapia con interferón disminuye la respuesta
inmune de tipo Th2 y la acción de la IgE (Lipozenčić & Ljubojević, 2017). Por último, la
inmunoterapia específica con alérgenos, a pesar de no contar con evidencia fuerte sobre su
eficacia en la DA, parece aliviar la severidad de la enfermedad cuando esta es realizada con
extractos de ácaros del polvo (Lipozenčić & Ljubojević, 2017).
En los últimos años se han desarrollado nuevos tratamientos para la DA, especialmente
para los casos severos. Dentro de estas nuevas terapias se encuentran medicamentos biológicos
antagonistas de la respuesta inmune Th2, inhibidores enzimáticos de síntesis química, y el
trasplante de bacterias. Uno de los medicamentos biológicos más conocidos para tratar la DA es
dupilumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la subunidad alfa del receptor de la IL-4
(IL4Rα) (Simpson et al., 2016)s. El IL4Rα es una subunidad que se encuentra no solo en el
receptor de la IL-4, sino también en el receptor de la IL-13; por ende, dupilumab funciona como
un antagonista de dos citoquinas pertenecientes a la respuesta inmune Th2 (Cabanillas et al.,
2017). Estudios clínicos de fase III que compararon dupilumab con placebo arrojaron diferencias
23
significativas al contrastar la proporción de pacientes que lograron una reducción de por lo menos
un 75% en su puntaje EASI (Simpson et al., 2016).
Otros anticuerpos monoclonales estudiados para la DA que han mostrado seguridad y
eficacia están dirigidos contra OX-40 y la IL-13. Lebrikizumab y Tralokinumab actualmente están
en estudios clínicos de fase III y su blanco terapéutico difiere en los epítopos de la IL-13; mientras
que el primero bloquea la porción de la interleuquina que se une al IL4Rα, el segundo bloquea el
epítopo que se une a la segunda subunidad del receptor que puede ser la subunidad alfa 1 del
receptor de la IL-13 (IL13Rα1) o la subunidad alfa 2 del receptor de la IL-13 (IL13Rα2) (Bieber,
2020). En cuanto los antagonistas de OX-40, GBR 830 ya ha pasado por estudios clínicos de
fase II mostrando diferencias significativas en la reducción del puntaje EASI y en la expresión de
genes relacionados con la respuesta inmune en comparación con placebo (Guttman-Yassky et
al., 2019).
Medicamentos biológicos dirigidos contra la IgE, la TSLP y contra las interleuquinas 5,
12, 22 y 31 no han arrojado resultados estadísticamente significativos que validen su eficacia en
estudios clínicos, a pesar de que su rol dentro de la patofisiología de la enfermedad es importante
(Renert-Yuval & Guttman-Yassky, 2019). Por ejemplo, omalizumab, un anticuerpo monoclonal
cuya diana es el dominio Cɛ3 de la IgE, no logró significancia estadística en estudios clínicos de
fase III a pesar de que los pacientes que recibían el tratamiento sí mostraron una mejoría en los
síntomas (Cabanillas et al., 2017).
Dentro de los inhibidores enzimáticos de síntesis química se encuentran inhibidores de
janus quinasas (JAK) y de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Las JAK son un conjunto de enzimas que
hacen parte de la cascada de señalización en células del sistema inmune y activan la proliferación
de leucocitos y la inflamación en el tejido (Renert-Yuval & Guttman-Yassky, 2019). Barcitinib y
abrocitinib, inhibidores de JAK, arrojaron rápidamente buenos resultados en estudios clínicos de
fase III; igualmente, upadacitinib (otro inhibidor de JAK) también mostró una rápida y alta eficacia
24
acompañada por un bajo número de eventos adversos (Renert-Yuval & Guttman-Yassky, 2019).
Respecto a los inhibidores de PDE4, una enzima que regula la producción de citoquinas y la
inflamación, podemos encontrar un medicamento recientemente aprobado para la DA leve a
moderada llamado crisaborole (Cabanillas et al., 2017).
Finalmente, en años recientes se ha comenzado a explorar la posibilidad de que el
trasplante de bacterias pueda ser empleado como un tratamiento efectivo y seguro para la DA.
Una de las bacterias más prometedoras es Roseomonas mucosa, una bacteria gramnegativa
que se encuentra en la epidermis (Myles et al., 2018). En un ensayo clínico de fase I/II se
encontraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron el trasplante de bacteria
de un individuo sano a quienes recibieron placebo como control; una mayor proporción de
pacientes tratados con R. mucosa lograron una reducción del 75% o más en su puntaje
SCORAD. De manera interesante, la mayor parte de los individuos que no respondieron al
tratamiento tenían familiares con DA que persistía en la adultez (Myles et al., 2018).
25
Conclusión
Los estudios de las últimas décadas sobre la fisiopatología y los factores de riesgo asociados de
la dermatitis atópica han brindado información fundamental para entender con mayor profundidad
esta enfermedad compleja y multifactorial. Como consecuencia de esos avances se han podido
generar nuevas terapias y estrategias que disminuyen la severidad de la enfermedad y evitan el
surgimiento de exacerbaciones, lo cual se ve reflejado en un aumento en la calidad de vida del
paciente. Es necesario continuar investigando las múltiples variables relacionadas con la
enfermedad para disminuir progresivamente el impacto que tiene la enfermedad sobre los
individuos que la padecen.
26
Agradecimientos
Este trabajo contó con la revisión de Adriana Celis PhD, y de la alergóloga pediatra Elizabeth
García. Gracias por los valiosos comentarios que fueron realizados a este trabajo a partir de
sus estudios y trayectoria profesional.
27
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