CAPTULO

8

DISEo

DEL ESTUDIO

"~ ~ Una vez revisados los requisitos de la aplicacin correcta de los componentes del marco uniforme, volvamos al principio para fonnular algunas preguntas bsicas.I.

Estabandefinidos adecuadamente los objetivos de! estudio? Cul es el tipo de estudio? Esapropiado para responder a as preguntas planteadas? Cul es el tamao de la muestra ? Essuficiente para responder a las preguntas de! estudio?

2.

3.

Lls respuestas a estos interrogantes le dirn a lector si los investigadores escogieron un diseo de estudio apropiado; esto es, aquel que define y puede responder a las preguntas planteadas.

OBJE11VO

DEL ESTUDIO

Supongamos que unos investigadores desean ,~studiar los efectos orgnicos de la hipertensin arterial. La imposibilidad de realizar bi()psias renales,! angiografas cerebrales puede obligarlos a explorar detenidamente el fondo del ojo. Supongamos que otros desean investigar los efectos a largo plazo de un nuevo frm.1CO para prevenir la osteoporosis y que el tiempo, el dinero y el deseo lie publicar limitan su investigacin a sus efectos a corto plazo sobre el metabolismo > la densidad sea. Estosejemplos ilustran la importa ncia de que los investigadores y el lector distingan entre lo que idealmente desearan estudiar aquellos y lo que de hecho estudian. Al definir los objetivos del estudio es esenciallormular una hiptesis especifica. Cuando se estudia el dao orgnico producido por l:l hipertensin, los investigadores pueden formular la hiptesis de que el grado de dac orgnico est asociado COI"! grado de hipertensin. Sin emb,lrgo, esta hiptesis no ~ssuficientemente el concreta para ser contrastada. Por el contrario, para ello, es preciso lormular una hiptesisespecifica como: el aumento del estrechamiento de las arterias de la retina, medido mediante fotografas sucesivas tomadas durante tres aos de observacin, est asociado con un aumento de la tensin arterial diastlica, utilizanclo como medida la media de tres mediciones realizadas al inicio del estudio. Esta ltima afirmacin constituye una hiptesis de estudio especfica que se puede abordar por medio de una investigacin.La incapacidad para definir claramente las hip :esis que Sedesean contrastar difi~""Ulta al investigador y al lector la seleccin y la valora(:in del diSeo del estudio, respectivamente. Tambin hace ms difcil determinar si Se alcanzaron los objetivos del estudio. En ltima instancia, como Se seal al presentar las prueb.1s de sig-

-

'[; ~ ~ .:2; ~

4-:-

.1nificacin estadstica, las pruebas de significacin habituales no se pueden apl car si no .-J se define un resultado o desenlace especfico que se pueda valorar. .~

EVALUAON

DEL nPO

DE ESTUDIO

Una vez definidas las hiptesis espeficas del estudio, ellt!ctor est preparado para identificar el tipo de estudio realizado y evaluar su idoneidad. Rara es la ocasin en la que solo hay un tipo de diseo apropiado para responder a la pregunta del estudio. A veces, las desventajas de un tipo de diseo pueden obstaculizar notablemente el cumplimiento de los objetivos del estudio. Paraayudar al lector a juzgar la idoneidad del diseo escogido, esbozaremos las ventajas y desventajas de los tipo 5bsicos de estudio. Los estudios de casos y controles o retrospectivos presentan la ~'entaja distintiva de que permiten estudiar enfermedades muy poco frecuentes. Si la enfermedad es rara, con los estudios de casosy controles se pueden detectar diJerencias entre los grupos empleando muchos menos individuos de los que se necesitaran con otros diseos. El tiempo necesario para realizar un estudio de casos y controlfs es mucho menor, porque la enfermedad ya se ha manifestado. Este tipo de estudio Fermite a , los investigadores examinar simultneamente asociaciones entre varios factores y una enfermedad. Por ejemplo, es posible examinar diversas variables que puedan estar asociadas con el cncer de colon. En el mismo estudio, se podran investigar la di ~taanterior, la ciruga, la colitis ulcerosa, los plipos, el alcohol, los cigarrillos, los ante(edentes familiares y muchas otras variables. La mayor objecin a estos estudios es su tendencia a presentar una serie de errores metodolgicos y sesgos,que ya se indicaron en los estudios hipotticos de captulos .1nteriores. Muchos sesgos, como el de declaracin y el de recuenio, comprometen la exactitud de los datos referentes a las caractersticas pre\;as. Sin embargo, el estudio de casosy controles puede ser el mtodo ;decu;do par; revel;r la e.ustencia de una asociacin previa, especialmente cuando no hay razones par; creer que el conucimiento del im.~stigador o de los sujetos estudiados sobre la presencia de ia enfermedad influye en la valoracin de los d.1tosdel pasado. I La ventaja principal de los estudios de cohortes es que Ofrf cen ms 1 garantas de que la caracterstica estudiada precede al desenlace estudiado. Esia es una i distinLin fundamental cuando se valora un.1 relacin de caus.1-efecto.Los l'Stutiiusde I cahortes CO'ICllrrt'7ltes, los que se sigue la evolucin de los pacientes durante liJrgos pe- . en rodos, son caros y requieren mucho tiempo. No obstante, es posible realizar un estu- J dio de cohortes sin un perodo de se~imiento tan largo. Cuando existen datvs fiables . de ~pl)Cas.1nt~rior~ssobre la pr~St.'nci.1 .1usenci.1 1.1 o de caractcrstiC;estudia\la, estos I se pueden utilizar para realiz.1r un l'Stuiiotic.' collvrtes110 Concurrentes. un estudio de ; En cohortes no concurrentes la asignacin de los individuos a los grupos se lleva a cabo a partir de los datos del pasado. Despus de la asignacin, el investigador puede investigar si la enfermedad se desarroll posteriormente. Por ejemplo, si conociramos las concentraciones de cole;terol de un grupo de adultos jvenes medidas 15.1osantes del inicio del estudio ac:ual, podramos seguir prospectivamente a los pacientes que todava no han desarr)llado la consecuencia clnica de la hipercolesterolemia para valorar el des.lrrollo ulterior de enfermedad coronaria, accidentes vasculares cert.~rales u otras consecuencias que podran aparecl'r poco tiempo despus de iniciar cl cstudio. El elcmento fundam( ntal que caracteriza .1todos los estudios dc cohortes es la identificacin de los individuos del gru-

"' 5 := ~ "'

z := ~ "' ~ G ~ ~ ).. G o := r'.fI "J z :J ~ "' o := i:;; ~ G ~ 'O ';.J

48

,~

po de estudio y del grupo estudiada.l

control sin conocer si se ha desarrollado

la enfermedad

Los estudios de cohortes permiten delimitar di'rersas consecuendas que pueden estar asociadascon un nico factor de riesgo. Los investigadores pueden estudiar simultneamente la reladn entre la hipertensin y el acddente vascular cerebral, el infarto de miocardio, la insufidenda cardaca o la enfermedad renal. Los estudios de cohortes pueden ayudar a comprender con ms detalle el ~fectode un factor etiolgico sobre varios desenlaces. No obstante, la posibilidad de que ':on estos estudios sedescubran nuevos factores etiolgicos es menor que con los de ca~,os controles. y Ambos tipos de estudios son observadonales; esto es, en ellos las caractersticasy los desenlaces de los individuos no se imponen, sinc que se observan. Los ensa}'Os clnicos aleatorios se distinguen de los estudios observacionales en que el investigador interviene asignando al azar a los individuos al grupo de control y al de estudio. La capaddad de asignar a los individuos contribuye a asegurar que la caracterstica estudiada, y no alguna predisposidn subyacente, produce los resultados del estudio. Cuando se realizan adecuadamente, los ensayos clnicos illeatorios pueden cumplir los tres criterios de causa contribuyente. En los captulos 11y 12examinaremos en proft. ndidad las ventajas e inconvenientes de los ensayos clnicos controlados. Puede ser til examinar una posible secuenda de estudios realizados para comprobar la existenda de una causa contribuyente. Mu:has veces, los investigadores inidan una investigadn con un estudio de casos y co~troles con objeto de indagar la existencia de posibles causas.~Estos estudios ofrecen la \-entaja de la rapidez, el bajo costo y la capaLidad de in\.estigar numerosas causas olla vez. Adems, tienen por objeto demostrar la existenda de asc.)cjadones reladone~entre factores. A o veces,pueden ser fiables para garantizar que la causa precede al efec~o,si bien pueden dejar algunas dud.1s sobre cul precede .1cul. Una vez que se ha comprobado la existenda de Jna asociacin en uno o ms estudios de casos ~' controles. los investigadores llevan a cabo freL-uentemente un estudio de cohortes concurrentes. A pesar de la necesidad de interpretar los datos cuidadosamente -como se demostr en el ejemplo del abandJno del tabaco-, con los estudios de cohortes conL-urrentes menudo es posible comp:obar que la causa .1 precede al efecto. Despus de demostrar que una posible causa pn~ede al efecto, los investigadores pueden utilizar un estudio de intervencin, por ejemplo, un ensayo clnico aleatorio, para comprobar que la modificacin de la causa alterJ el efecto. En este estudio, los individuos se asignan al azar ~.a cieg,ls al grupo de estudio y al de control. Solo el grupo de estudio es expuesto a la posible causa o al tratamiento propuesto. El ensa}'O clnico ale,ltorio cumple idealml'nte con los tres criterios de causa contribuyente y, por ello, es un instrumento potl!nte p,lr.:1 demostrar que una determinada causa es contribuyente. En teora, esta secuencia de estudios funcionaria de la siguiente manera: para comprobar que los estrgenos sin prog~terona son urla causa contribu-

Los estudi"s dl' ...,)h"rt~s ,~ r~..liL..n d.. l"l'L ...,," m..' rl'l.ul'nci.. utiliL..nd" b..sesdt! d,to:; que se han c"mpl~. tado antesd~ inli..r l'! ~"Iudi". Esla "tu..c\in rt.prl.'l'nt.. ~I c..s" ~"tr~m" d~ I"s ~studos "' concurrent~s, ..l"l'Cl'S denomInados .",Iudi(",d..\.(',"rt',; r,.ln)",..,.lm", El ~Il.m~nt" cid\\! qu~ transf"rma a cstos estudioS ~n ~"tudi",; d~ cohortt!s t!S~I hl'Cho d" qu~ I.. id"ntificac,in \ll.I\),; ,uj"los p.'rd SUnclusin t!n t!1~sluc i" se rt!..liLd ,in ",ber ,;i han d~,..m)lIdd" I.. \'nl.rml'\tdd C"n I.. crl'C\'ntl' ,1,p')ni"liddd lll' ;randl"' ,..,(..,; ddt"S. lo,; in,\!sli~ad"rl'S put!d~n ~"'pez..r r~dliL..('(.I\) (..s\1\' un tudio dt! c"h\)rl(.., ru) \."ncurr"nl\',. ,IU" I..m'i"n L'U"dl.lIl.v..rs" a cabo rjDidam"nt~ v ..",o c"st".

.~ ~

-19

yente del cncer de tero. un investigador podra utilizar. en primer lugar. cin hipottica entre los estrgenos y el cncer de tero. cin, se podra realizar un estudio de cohortes concurrentes para establecer con ms finneza que la toma de estrgenos sin progesterona precede al desarrollo de l; n cncer de tero. Los investigadores desearan estar seguros de que los estrgenos nc se estn administrando para tratar una prdida de sangre que pudiera ser un signo de cncer de tero. En un estudio de cohortes concurrente se seleccionarangrupos similarEs de mujeres que han tomado estrgenos y de mujeres que no los han tomado; se SI~guiraa ambos grupos durante un perodo de tiempo y se investigara si las mujeres que toman estrgenos desarrollan cncer de tero con ms frecuencia que las que no 10';toman. Este estudio de cohortes concurrente puede demostrar ms firmemente que la torna de estrgenos precede al desarroUo de un cncer de tero. En teora, la investigacin proseguira con un ensayo clrlico controlado en el cual las mujeres se asignaran al azar al grupo de las que toman estTgenos sin progesterona o al de las que toman placebo. Sin embargo, despus de obtener pruebas de que los estrgenos son peligrosos, no sera tico o podra ser imposiblE realizar un ensayo clnico controlado sobre la relacin entre los estrgenos y el cncer de tero. En este caso, los investigadores podran realizar un experimetlto IUltural, para r,~spaldar la idea de que los estrgenos son una causa contribuyente del cncer de tero- Este experimento natural se podra efectuar en el caso de que un grupo de mujeres cejase de tomar estrgenos como resultado de la publicidad generada por los estudios. ~)ila tasa de cncer de tero del grupo de mujeres que dejan de tomar estrgenos dismilluyera y no lo hiciera la de las mujeres que continan tomndolos, este experimento ap~ Q 2 ;.I\ '.J z :J ~ ~ Q :J "J') '-J ~ ~ .a u

$ ;:j :J ~ ~

Ahora aplicaremos estos principios para demostrar pOI qu los estudios de casos y controles son tiles para estudiar enfermedades raras que afectan a un nmero relativamente bajo de individuos. No olvide que el trmino dfSl7llace rese fiere a una caracterstica del padente en los estudios de casos y controles ya la enfermedad misma en los de cohortes y en los ensayosclnicos aleatorios. El sigu .ente ejemplo hipottico muestra la dificultad de demostrar una diferencia estad:ticamente significativa cuando se emplea un estudio de cohortes con el fin de investi~;ar una enfermedad muy poco frecuente. Los investigadores deseaban estudiar si la toma de pildoras anticonceptivas est asodada con la infrecuente aparicin de accidentesvasculares cerebrales (AVC) en la mujer joven. Par;)ello, siguieron durante 10aos a 20 (XX) rTujeres que tomaban pildoras anticonceptivas ya 20 000 que utilizaban otros mtodos de planificadn familiar. Despus de gastar varios millones de dlares en el seguimiel\to. encontraron 2 casos de acddente vascular cerebral entre las usuarias de las pild,)ras y uno entre las no usuarias. La diferenda no fue estadsticamente significativa. Cuando una enfermedad es muy rara, como los AVC en las mujeres jvenes, muchas veces es predso estudiar a un nmero muy alto de Lndividuos para detectar una diferencia estadsticamente significativa, si se utiliza un estudio de cohortes. Suponga, por ejemplo, que la propordn de acddentes vasculares cerebrales en las mujeres jvenes que no toman la pl1doraes I por 100 000 O, 00l0/c .Supongamos tambin que la pl1dora aumenta 10veces el riesgo de padecer la enfermedali, es dedr, hasta 1 por 10 000 0,01':'0. diferenda en el desenlacees de O,Ol0/cO,001'7c 0,009'70. La a El uso de un estudio de cohortes para demostrar una diferencia estad~ticamente significativa, existiendo una diferenda verdadera tan pequea, puede requt'rir ms de 100 000 mujeres en cada grupo. Por otro lado, si se realiza un estudio de casos y controles en mujeres jwnes l.""On AVC como grupo de l.'Studioy mujeres jvenes sin AVC CI)mogrupo un de control, el desenlace que se medir ser la toma de pldoras anticonceptivas, en lugar de los AVC. La inclusin de 100mujeres en cada grupo sera suficiente para dE'tectaruna diferencia estadsticamente significativa si existiera una diferenda real en la toma de pl1doras anticonceptivas de 200/c entre las que padecen AVC y de 5% entre el grup()~-;in AVC. En este ejemplo, es factible realizar un estudio de casosy controles so)re la reladn entre las pl1dorasanticonceptivas y los AVC, utilizando solo una pequel1apropordn de los indi..;duos requeridos para estudiar la misma cuestin con un I~studio de cohortes. Por lo tanto, aquel estudio de cohortes estaba condenado al fracaso desde el prindpio; un estudio de casos y controles habra sido mucho ms apropiado. Siempre que en una investigadn no se logre detectar una diferenda estadsticamel\te significativa, el lector se debe preguntar si el tamao de la muestra del estudio era sufidente para detectarlas. En el capitulo 11exploraremos en mayor profundidad IISimplicaciones del tamao de la muestra. L1 evaluacin liel diseo de un estudio e):ige que el lector valore sus objetivos, la idoneidad d~1tipo de estudio utilizado y la sufi,:iencia del tamao de la muestra. El lector capaz de comprender estos problemas bsi:os puede evaluar los resultados de un estudio de forma ms inteligente.

52

" .&SUMEN:DISEO DEL ESfUDIO

CAPTULO

9

EL ESIUDIO

DE UN ESTUDIO

Al analizar si un estudio sedise adecuadamrnte para responder a las preguntas planteadas, el revisor debe detenninar, en primer h;gar, si los objetivos del estudio se definieron con suficiente precisin y si la hiptesis s.~fonnul de fonna clara. A continuacin, debe preguntarse si el tamao de la muestra fue suficiente para reponder a la pregunta planteada en el estudio. El lector de la literatura tambin debe decidir si ~ldiseo empleado fue el apropiado para contestar a la cuestin planteada, teniendo en cuenta las ventajas y desventajasde cada tipo de estudio.

ASIGNAONLos investigadores intentan form.lr grupos de Estudio y de control que sean semejantes en todas las caracteristicasexcepto en la estuciada. Los estudios de casosy controles y los de cohortes pueden contener un .x'Sgo 5C'/eccin. sesgo de Este se produce cuando el grupo de estudio ~.el de control se escogen de tal forma que las frecuencias de un factor de riesgo o pronl)stico que influya en el r~ultado de la investigacin son distintas en ambos grupos. El sesgo de seleccin es ln tipo especial de variable de confusil)n producida por dif\!rl'ncias JI~atorias entre el grupo de estudio yel de control qU\! cstn relal.;Onildascon cl de5\!nJ.1C\! ~studiado. Cuando ilparecen variables de confusin potenciales es importante identificarlas para poder incluirlas en el anlisis.

VALORACINPara valorar el desenl.1ce un estudio, ellect)r debe considerar de si se h.1ncumplido los criterios de un.1 \'aloracin vlida. Los investigadores deben demostrar que escogieron una medida adecuada del desenlace, aquella que mide lo que se propone medir. Deben haber realizado una valoracin exacta; e~;toes, aquella medicinque se aproxima a la medida verdadera del fenmeno. La mec icin de un desenlacedebe ser completa. Por ltimo, deben haber considerado si el p "ocesode la observacininfluv en el desenlace valorado.

~

ANLISIS-

El anlisis implica el uso de mtodos estadsticos para investigar el efectoal azar ~.el de los sesgos, as como para realizar estimaciones Funtuales sobre los datos de la muestra. Es posible que el sesgoo el azar produzcan vari.lbles de confusin que pueden prevenirse al inicio del estudio apareando a los grupos d,~estudio y de control o bien apareando a los individuos de cada grupo. Las pruebas ce significacin estadstica son mtodos de contraste de hiptesis que sirven para valorar los efectos del azar en los resultados de una investigacil)n. Estas pruebas suponen una hiptesis y conllevan errores de tipo I y de tipo 1I. 5IJn un mtodo de prueba pr eliminacin. En los estudios clnicos, la razn de productos cruzados y el riesgo relati'ro son las medidas

"'":

~ ~ ~

bsicas de la fuerza de una asociacin. Los intervalos de confianza de 95% e5tn sustituyendo paulatinamente a las pruebas de significacin o se dan como infomlacin adicional. Estos intervalos proporcionan el valor numrico observado o estimccin puntual del valor de la poblacin, as como el intervalo de valores que contiene el verdadero valor poblacional (parmetro) con un nivel de confianza de 95%.Las pruebas de significacin estadstica y los intervalos de confianza se calculan con los mismo: mtodos estadsticos. A veces, el lector puede usar rpidamente los intervalos de confanza para realizar una prueba de significacin estadstica.

INTERPRETAO

N

Los autores de un estudio deben preguntarse qu signif can los resultados para las personas incluidas en la investigacin. Deben cuestionar tambin si la magnitud de las diferencias o la fuerza de la asociacin es tal que los resu tados son clnica mente tiles o importantes. Asimismo, han de plantearse si se han cu1\plido los criterios de una relacin de causa-efecto. Es preciso, adems, que los autores y el lector apliquen el concepto clnico de causa contribuyente. La causa contribuyente requiere que la supu~ta causa est asociada con el efecto y lo preceda y, por aadidura, que la modificacin de la causa altere el efecto. No se exige que la causaseanecesariao suficiente para produor el efecto. Cuando no se consigue cumplir los criterios definidos, los criterios auxiliart's, accesorios o de apoyo pueden ayudar a respaldar la observacin de la existencia dt' una relacin de causa-efecto. Estos criterios son la fuerza de la asociacin, la consi5tencia, la plausibilidad biolgica y la relacin dosis-respuesta.

EXTRAPOLACIN~ ~ -t: ~ ~ ~ ~ ~ :.. ~ ~ '5 ,.. ~ ~

o 2 :.I' ~ ';) ~

Finalmente, el Il'Ctor debe preguntarse qu significan 1{15 resultados del-estudio para loS indi\'iduos no incluidos en e! mismo. Al extrapolar loS resultados a un individuo, es predso que el lector distinga entre el riesgo relativo ~.el abS(.)luto. Cuando se extrapola a nuevos grupos de sujetos con el factor de riesgo, t~lnmero de padentes que es predso tratar ofrece una medida de sntesis til sobre el nmero de individuoS que es necesario tratar para obtener un desenlace negativo menos o uno positivo ms. Tambin es preciso considerar el riesgo atribuible porcentual. Cuando se extrapola a pobladones compuestas por individuos con y sin el factor de riesgl), se debe considerar el riesgo atribuible pobladonal porcentual, Es importante r\.'Con{){'er peliel gro que sllpone la extrJt'oIJcil)n linl.'JI m.is JII.i lil'l intervJlo lil.' los dJtos ob"ervJdl)s. Tambin hay que tener en cul.'nta cmo las distintas caracteristicasde una nul~vapobladn objetivo pueden influir en la capaddad de extrapolar los resultados. Pocas investigaciones pueden zafarse de estos errore';; no obstante, su presenda no invalida automticamente una investigacin. Es responsabilidad del lector atento identificar estos errores y tenerlos en cuenta cuando se aplil'an los resultados del estudio.PREGUNTAS ACERCA DEL ESTUDIO DE UN ESTUDIO

5-l

Ahor ~uni~ml)S f!1matf!rial prL'Cl-dcntf! y \'f!rcml)S si US~l-dpul'l.if! aplicar lo qUf! ha aprendido a varios artculos df! investigacil)n simul.1dos. El rr todo Lr-

-t

tico para evaluar un estudio de investigacin se perfila en la siguient ~lista de preguntas que uno debe formularse cuando est estudiando un estudio. 1. Diseo del estudio: estabadiseado adecuadamente? a. Los objetivos del estudio, estabandefinidos correc.amente? Las hiptesis del estudio, estabanformuladas con claridad? b. Cul era el tipo de estudio? Erael adecuado para responder a las prec. guntas planteadas? Cul fue el tamao de los grupos de estudio? Era~,uficientepara contestar las preguntas del estudio?

Asignacin: seasignaron adecuadamente los pacientes al ;rupo de estudio y al de control? a. Si el estudio fue de casosy controleso de cohortes, Pldo existir un sesgo de seleccin? b. Si el estudio fue un ensayo clnico aleatorio, semantuvo la asignacin al azar ya ciegas? c. Sin tener en cuenta el tipo de estudio, Iosgrupos de estudio y de control fueron comparables respecto a c~r~ctersticasdi~,tintasdel factor estudiado o pudo haber influido en los resultados un, variable de confusin? 3.Valoracin: se valor el desenlace adecuadLlmente en los grupos de estudio y de control? a. L1 mt.-dida del deSl'nILlce, era apropiadLl para los otjetivos del estudio? b. la medida del desenlace, fue exacta, retlejando entonces el verdadero valor del fenmeno? c. la medida del desenlace, fue completLl ? d. Aiect 1!1proceso dl! obsl!rvaciOO ,11 dl!sl!nlace? An.ilisis: comp.1rli corrl'Ctaml!ntl! cl dl.'st!nlacl! I!n loS gruFOS de estudio y de control en 1.'1 an.ilisis? a. 51!;ljustaron loS resultados p;lr;l tener en cuenta e. I.'fecto de posibll'S variabll.'s dl.' confusilil1 ? b. L.1 prueb.1 dl.' significal;n l'Stadstica, fue rclliZ.Jda com!ctamente para \'alorarla prob.lbilidad de que la diferencia ola asociacn obser\'ada fuese debida .11.1z.1r Id hipl.itesis nula fuer.1 verdadera ? si c. .:.51.' proporcion la estim.1cil.in pllntu.11 del v.11ordl.' la poblacin (parml.'tro) v su intervalo de clmfianz.1 de l)5"i- ? d. Se con'sider el nmero de hiptcsis formuladds? Usando el enfoque bayl.'siano, SI! asi:;nli .1 c.1li" hiplitesis lJ prob,1bilic ad previa antes de cmpl'z,1r cl cstudill para Plldcr cJlcu(,1r 1.1prob.1bili,j,1d de la hiptesis dcspus dc obtener loS datos? e. PI.~ria el (!rror de tipsito de mejorar 1.1 , cap.1l.;ll1d de h.,l.~r Sllrfi,1.\' . Para valorar los efectos del 5urf-l':, el investi~ador re.1Ii1 un ~ns.1~.ocl nico controlJdo Con un ~rupo d~ volunt.,rios que son campl.'onl.'s d~ -,urfi".\, ~n I 1.1\\"ili. L'n., v~z .lsign.1dos JI~.,tori.,m~nt~, la mitJd .,1grupollu~ tom., 5ur!:.l':: y 1.1 otr.1lllit.ld .tI ~rupo lJu~ tom.,

:::

~ ~

un placebo, se mide la capaddad de realizar surfing en todos los individuo~; mediante un sistema de puntuadn estndar. Los calificadores desconocen quines t)man Surf- ez y quines redben el placebo. Los que toman Surf-ezmuestran una mejor} estadsticamente significativa y considerable en comparadn con los que toman el ?Iacebo. A partir de estos resu1tados,los autores recomiendan a todos los que practican ;urfing que ; tomen Surf-ezcomo medio para mejorar su capaddad en este deporte. . Este ensayo clnico controlado ha demostrado la eficadc del Surf-ez . entre campeones de surfillg mediante el uso de la asignadn al azar. Sin embargo, dado que en este estudio el grupo de estudio y el de control difdlmente constituan una muestra representativa de aficionados, hemos de ser muy cuidadosos al sacar conclusiones sobre los efectos del Surt-e::como ayuda al aprendizaje de todos los qUt' practican ese deporte.5 La asignacin al azar no elimina la posibilidad de que los grupos de estudio y de control difieran en cuanto a factores que influyen en el prorstico (variables de confusin). Los factores pronsticos conocidos tambin deben se :' medidos, y muchas vecesse encontrarn diferencias entre los grupos de estudio y de :ontrol debidas solo al azar, especialmente en estudios pequeos. Si existen diferencias sustanciales entre los grupos, es preciso tomarlas en cuenta en el anlisis mediante 'm proceso de ajuste." Sin embargo, muchas de las caractersticasque influyen en el prc nstico no se conocen. En estudios de grupos grandes, la asignacin al azar tiende a e'~uilibrar la multitud de caractersticas que podran estar relacionadas con el desenlace, incluidas las que desconoce el investigador. Sin la asignacin al azar, el investigador necesitara tener en cuenta todas las diferencias conocidas y potenciales entre los grupos. Dado que es dificil, si no imposible, tenerlo tt)cjoen cuenta, la asignacin al azar ay Jda a equilibrar loSgrupos, especialmente en loSestudios grandes. Valoracin~ 5 ::; ~ ~ z ::; ::.: ~ ~ ::o ;.. ':. r-

t :

I ,

En el diseo de los ensayos clnicos controlados, el t'Ill'Ul ;c."aramento (bllld,lg o I1Ulsk"g) de los sujetos de estudio y de los in\'estigadorcs se sucle considerar una caracterstica importante para pre\'enir errores en la valoracin de los ( esenlaces. El t'lIllUl...;Caramiellto s/1nplecie3'O significa que el pacicnte no sabe qu tratamierlto recibe y doble ce,\'0,que ni el paciente ni el investigador saben a qu grupo ha sido asignado. Se pueden cometer errores en la valoracin del desenli ce o resultado de un ensa~.o clnico controlado L-uando el paciente o la persona que et 'Cta la valoracin sabe L"Ual el tratamiento administrdoo Es mu~ .probable que esto OC\; cuando es rra el desenlace o resultado medido es subjeti\u o L'Stinfluido ~)r el conocimient() del grupo como se muestra en el siguiente estudio hipottico. En un ensayo clnico controlado de un nuevo trntamiel'to quirrgico del c.incer de m.1ma, se comp.1r \.,1 edema y la llera \.,n el brazo con L'I ,ue\Oo procedimiento respecto del tradcionalo L1s pacientes saban cul procedimientJ se les ha- ; It . ba practicado, y el edema y la fuera del brazo eran los resultados valorad(JS por ellas

de tratamiento,

'J'\ o.J z ::; ::.: ~

y por los cirujanos.

El estudio mostr que las pacientes a las que se haba pJ'acticado el.

I

r~ 'oJ '"' .." ~ '""' '"' u

II

..., 1-

So: lkb., t0:n0:ro:uIJ.IJl1lno:lu",.11 o:\tr,lf...'..rk" r0:'uii.1Jl1"..I"" o:..mf'l.l'n0:"J0:.;llrtr,l;1:. pU0:"I" qu" n( ..., h.. :~l"\.aJo ..o:abl)un.. ""It.'(ci"n al..lar o:nlr0: o:lIl"' E"t.. hmit i,)n "' pnIJuo:" o:nmuchl1' o:n",lyl1"o:lmo:l1" o:.,nI.l'ddl'~ l.n IU5 qU0:"' ",.It.'(ciQn.. ..IQ' pdO:i0:nlt.'S un hl)"Plldll1 J~ und clinicd "n p.lrlio:uldr. J0: ~luch"" bi(""'I.)Ji,,lico,; r"o:l1mi0:nJ.)n u"'lr t.:'(nica,;J" ,1n.li"i,; mulli\dri.)nl0:. o:"m(, o:l.)n.li,;i" d~ l-:r...,l'n. inclus.) o:u.)nJl1 rn,...\I"ll.n dill'n'no:i.)" 'u,t.lno:ldll"; "nlr" 1l1'~rupt"'. El u", d ln.ili"i" mullll.,lri.ln1...,; f'l'rml:l. d'USI.)r "..'I;un Id' lnI...r,IO:(I"nl" l.d lotl'r,lco:I.in ,,' pr(IJuo:... O:UdnJ.,. O:'0:mpk,. f"'r dml"" ~ru~,," o:.,"lll.n0:n .:...nllo:aS Jislribucil1l1l.' J...o:JdJ y ""\". f"'r.' UII" O:l1ot,l'Ol. m.I~\)ritdri.)m...ot... hl1m~r0:"i')\.l'n0:' v 0:1 ('Iw mu l'rl.' 1'\0:I1...S. El an.lisis mulllv,lridnle p"rmit... "...pdrdr1l1" ...1l'ct()S Id inleraccln d" I.) l-ddJ y "I ""Xl1 de

nuevo procedimiento tenan menos edema y ms fuerza en el braz(1que aquellas a las que se haba practicado la mastectoma.tradicional. En este estudio, el hecho de que tanto las pacientes como los cirojanos que realizaron la operacin y que valoraron el desenlace s;lban qu procedimiento se haba llevado a cabo pudo haber influido en el grado de objetividad con que se midieron y notificaron el edema y la fuerza del brazo. Este efecto se podra haber minimizado, pero no suprimido totalmente, si el edema y la fuerza :iel brazo hubieran sido valorados mediante un sistema de puntuacin estandarizado or individuos que no saban qu terapia haban recibido las pacientes. Este sistema de enmascaramiento simple y de puntuacin objetiva minimizara el impacto del hecho de que las pacientes y los drojanos saban qu tcnica quirrgica se le practic a cada una No obstante, tambin es posible que las pacientes sometidas a la nueva tcnica pusier)n ms de su parte para aumentar la fuerza del brazo y reducir el edema. Esto podra suceder si eldrojano que realiza el nuevo procedimiento pone un enrgico nfasis en los ejercicios posoperatorios de las pacientes. En la prctica, el enmascaramiento muchas vecesno tiene sentido o es infructuoso. LoS procedimientos quirrgicos no se enmascaral\ fdlmente. El sabor o loS efectos secundarios de los medicamentos constituyen un indicio para el paciente o el mdico, o para ambos. La necesidad de titular una do~i~ipara conseguir el efecto deseado hace ms difcil enmascarar al mdico y, en algunoS casoS,al paciente. El acatamiento estricto del enmascaramiento contribuye a garantiza r la objetividad del proceso de valoracin. Por aadidura, ayuda a eliminar la posibilidad de que las diferencias en el cumplimiento, seguimiento y valoracin del desenlace ~stn influidas por el conocimiento del tratamiento que se est recibiendo. Aunque se pueda garantizar una valoracin ol>jetiva, un cumplimiento excelentey un seguimiento completo, el enmascaramiento es deseabledado que contribuye a controlar el efecto placebo. El efecto placebo es un potl'nte proceso biolgico que produce una serie de efectosbiolgicos objeti\'os y subjetivc s, y que trasciende el control del dolor. Un porcentaje sust"nci"l de los pacientesque cre'~nestar recibiendo un tratamiento efecti\.o obti~nen beneficios teraputicos objetivos. Cuando el enmascaramiento efectivo no forma parte de un ensayo clnico controladc), queda abierta la posibilidad de que el beneficio observado en loS sujetos estudiado!. sea realmente resultado del placebo. De modo que, cuando es imposible enmascarar, queda una duda acerca de la exactitud de las mediciones del desenlace. Esta incertidumbre puede reducirse pero no suprimirse con el uso de medidas objetivas de II)s resultados, con el mortoreo cuidadosodel cumplimiento y con un seguimiento complE de los pacientes. to La valoracin vlida del desenlace requiere de medidas apropiadas, precisas y completas que no estn influidas por el proceso de .>bservacin. Estos requisitos son tan importantes en un ensayo clinico controlado comJ en un estudio de cohortes o de casosy controles, como hemos comentado en el capt11lo 4. En un ensayo clnico controlado ideal, todos lo!, individuos seran tratados y seguidos de acuerdo con el protocolo del estudio. Sus de ;enlaces se valoraran desde el momento de su entrada en el estudio hasta su finalizacin. En realidad, la valoracin difcilmente es tan completa o perfecta. Los pacientes muchas veces reciben tratamientos que se desvan de los predefinidos en el protocolo. Los investigadores suelen denominarlos fesvncoIIL'S protocolo. del Adems, en ocasiones no es posible seguir a todos los pacientes antes de finalizar el estudio. En los ensayos clnicos controlados pueden su.gir sesgos a partir de estas desviaciones del protocolo y de los pacientes que no se hall podido incluir en

'11 ~ ~ ~ ~ ~ ;.. '2: ~ "-'

... '..J :% d 'J\o >'< 'J\ '2: '-J z 'O :j

';Q

~ :;: ~ '-J ;.. ~ '.;, ~ 'J\ o c ~ 'J1

'-J

73

Veamos un ejemplo en el siguiente estudio hipottico. En un ensayo clnico controlado sobre la dilisis renal, sc ron al azar 100 pacientes a una sesin diaria de dilisis y otros 100 a una sesin de dilisis intensiva. del protocolo y recibieron un trasplante de rin, mientras que 20 paciente) del segundo grupo se desviaron del protocolo y tambin recibieron trasplantes ren les. Los investigadores eliminaron del estudio a los que haban recibido trasplantes, creyendo que su inclusin influira negativa.mente sobre los resultados del estudio. Es posible que muchos de los que recibieron trasplantes estuvieran respondiendo mal al tratamiento con dilisis. Si este fuera el caso, la exclllsin ~ los que se desviaron del protocolo sesgara los resultados del estudio a favor d,~l grupo sometido a dilisis semanal. Esto ocurrira si los que continuaron en el gru po di' dilisis semanal eran principalmente los que estaban respondiendo bien al tratamiento. A causa del sesgo potencial, generalmente se recomiendl que ~ personas desviadas del protocolo continen participando en la investigacin ,. se ana. licen como si hubiesen continuado en el grupo al que fueron asignadas al azar. Esto se conoce como anlisis de acllt7do co1lla inte1lci1lde tratar (aIUJI.1Jsis accordilg to the i,l 't'7ltion / treat). Sin embargo, al retener a los que se desvan del protocolo, la I.-uestin plJnteada en el estudio cambia ligeramente. Ahora, lo que se plantea es si la p9ltica de dministrar en 10 posible el nuevo tratamiento es mejor que la de Jdministrar el tratam ento eSo tndar tanto como sea posible. Esta modificacin ayuda realmente a mejorar 11aplicabilidad de la investigacin a las cuestiones clnicas reales o, en otras palab-as, a la del tratamiento tal como se utiliza en la prctica clnica. Las desviaciones del protocolo son relativamente frecuent !S en los ensayos clnicos controlados, ya que no se considera tico evitarlas cuando el m !dico de un participante opina que el acatamiento prolongado est contrainl.iicado por t I estado del paciente o cuando el propio paciente no desea seguir por ms tiempo ~I pr:.)tocolo. Por eso, al evaluar un ensa'1'Oclnico controlado, el lector debe entender el grado de adherencia al protocolo y determinar cmo manejaron los investigadores los llJtos de aquellos que se desviaron del protocolo. Es posible que surja un problema similar cuando t'l St'guimiento de algunos individuos se ha visto interrumpido antes de terminar el estudio. Incluso prdidas moderadas en el seguirniento pueden ser desastrosas, si los que se pierden han emigrado a lugares salubres, como Arizona, porque ha empt.'Orado su salu,j, abandonan el tratamiento por la toxicidad de los frmacos 0 no regresan al estudio porque les es difcil cumplir con alguno de los protocolos de tratamiento. . efectividad

el seguimiento.

"' :t:

~ ~ "'~ ~ ;:,: ~ :t: ::::, ;:,: ~ >Q :J ;... :.r) ~ ~ ~ "' ' ;:: 'J1 :.J '""' -' ~ Q u

En los estudios bien realizados se toman precauciones e\tremas para minimizar las prdidas en el seguimiento. En algunos casos, el seguimientJ puede ~ completarse mediante una entrevista teleflnica o un cuestion.'rio envi.ldopol corr~,o. En otros casos, puede ser necesario realizar una bsqueda de certificados de dltunaon de los que no han podido ser localizados. Cuando, algunos pacientes quedan excluidos del seguimiento, posible, las caractersticas iniciales de esas personas. .o es importante determin Ir, Esto se hace para intent.lr

,

7-1

Si los perdidos en el seguimiento tienen un pronstico especialmentedesfvornt!e, se puede ganar analizando los datos de los que siguen en el estudio, como Slgiere el " siguiente estudio hipottico. En un estudio sobre los efectos de un nuevo programa l!e trata- ! miento contra el alcoholismo, se asign al azar a 100pacientes a ese nuevo trat.l:niento y 100al convencional. Los investigdoresvisitaron los domicilios de todos loS ..'~cientes "

t

un sbado a las 9 de la noche y extrajeron una muestra de sangre (le todos los que encontraron para medir la alcoholemia.-De los pacientes del grupo con el nuevo tratamiento, 30 estaban en su domicilio y, de ellos, un tercio tenan alcollol en la sangre. Entre los pacientes tratados convencionalmente, 40 estaban en su domic:lio y la mitad tenan alcohol en la sangre .

Siempre que ocurra una prdida importante (I desproporcionada en el seguimiento de un grupo, conviene preguntarse qu ha ocurritio con los perdidos. En este estudio, si los perdidos en el seguimiento estaban fuera je su domicilio bebiendo, los resultados que solo tuviesen en cuenta a los que se hallat,an en la casaseran especialmente desorientadores. Un mtodo para tratar las prdidas en el seguimiento consiste en suponer lo peor de aquellos que se han perdido. Por ejemplo, se f'odra suponer que todos los pacientes que no se encontraban en su domicilio estaban l>ebiendo. Se puede entonces repetir el anlisis y comparar el desenlace en los grupos ce estudio y de control. Cuando las prdidas en el seguimiento son grandes, este pro. Ll.>spacientes de un grupo pueden rr ejorar solo al principio del tratamiento, a la mitad o solamente al final. Los pacientes q ue reciben el mejor tratamiento pueden ~star realmente peor al principio debido a complicaciones quirrgicas o, bien, ms tarde, por las complicaciones secundarias que surgen en los que sobr~viven.

~ -

--; : ~ ~ .~ '..; 'J1 ~ >~ .~ 3 2; ":: :: ~ ~ ~ ~ "..J ~ .~ ~ =;..I) "..J

Por lo tanto, cuando se realiza un estudio, es lnportante conocer lo suficiente de 1.1 historia n.1tural de la enfermedad y la esperanza je vida de los individuos para ~scoger un perodo d~ seguimiento qu~ tenga sentido. Es improbable en-

i9

FIGURA11.2. Las curvas de las tablas de vida pueden unirse despus de lanlos perIodos de seguimiento. Incluso en este caso, la diferencia entre ambas curvas puede ser estadlsticamente significativa

.::I

,"

,

~

"

Grupo esludlo de

"-..

GrupoconlrQ/

"

~adaer e! es.'Ud!Q(a

contrar diferencias en el desenlace si ese periodo es demasiado corto, por ,~jemplo, si no alcanza hasta que el tratamiento se termine o llegue a tener un efecto biolgico esperado.

"' -'

"t ;..a -"

'-J a ~ "0 '..)

Asimismo, los periodos de seguimiento demasicldo lar~os pueden impedir demostrar un.1l.iifercncia estadisticamente significativa si los riesgo; de I;}senferrnedades sobrepasan loS beneficios a corto plazo. Por ejemplo, un estudi,) en el que se valore el dcsenl;}ce de un tratamiento para 1;} enferrned.ld coron;}ria .1los :?O ;}os en personas de 05 ;}os de edad podria detectar pocas diferencias a loS ?0 a(tS, aunque existieran diferencicls a los 5 va los lO aos. El empleo de una curva de super\'ivencia y de pruebas de significacin estadstica proporciona informacin sobre el xito del tratamiento en t1 grupo de estudio y en el de control. Sin embargo, se puede facilitar la interpretacin de este efecto considerando si los grupos se diferencian en funcin de uno o varios factore~que influyen en el pronstico. Estos factores se denominan tYlriablt.'S confzlsi, so 1 distintos de si en el grupo de estudio y el de control y estn relacionados con la probabilijad de un desenlace adverso. Un mtl~o p.lra trat.lr !.lSdifcrcncias en los factores pronsticos entre grupos consiste en separar o estratificar a los pal.ientes de .lcuerdo c.)n sU pronstico al inicio del estudio y luego asignar al azar a los individuos de cad.1categora pronstica o estrato alos grupos de estudio y de control. Este tipo de asignacin al azar por bloques o estratificada es una forma de apareamiento por grupos que ~;eusa con frecuenciaen los ensayosdmicos controladl1S. Otra posibilidad consisteen tener en cuenta esas diferencias al final del estudio mediante un mh)(lo ajllste. de El ajuste segn los factores pronsticos exige que la informacin sobre estos factores, tambin denominados dc riesgo, se rL'Coja inicio del ('studio. Si al las diferencias entre los ~rupos son importantes yesos factores pronsticos ,jel desenlace son potentes, estas diferencias se pueden ,1justar. Cuando se US.lel metodo de la tabla de vida, es posible utilizar una prueba de significaciOOestadstic.l ajustad,l en la

fque se suman los dese;nlaces observados y esperados en cada unc de los diferentes estratos pronsticos, as como en los distintos intervalos de tiempo lOPor s mismas, las

i

curvas de las tablas de vida no suelen estar ajustadas, aunque puec.enestarlo. Las pruebas de significacin estadstica deben tener en cuenta el ajuste SE'gn \ariables de las confusin. Por eso, cuando se interpreta una prueba de significac.n estadsticade los datos de una tabla de vida, es importante saber si sus resultado~;se ajustaron segn variables de confusin importantes. Hemos subrayado en repetidas ocasiones la :listincin entre una asociacin estadsticamente significativa y una relacin de causa-efecto. El establecimiento de una relacin de causa-efecto requiere, en primer lugar, que exista una asociacin. En segundo lugar, obliga a demostrar que la causa precede al efecto. En tercer lugar, exige que la modificacin de la causa modifique el efecto. Uno de los aspectos intelectualmente interesantes de los ensayosclnicos controlados ~, que incorporan mtodos que ayudan a establecer los tres criterios de causa contribuy~nte y, de ese modo, la eficacia de un tratamiento. I. Mediante tcnicas de asignacin al azar y de ajuste, los iro'estigadores pueden crear grupos de estudio y de control que sean comparables exceF'toen los efectos del tratamiento administrado. Por eso, cuando existen diferencias n(ltables v estadsticamente significativas en el desenlace, los investigadores pueden CtJnduir-queestas diferencias estn asociadas al tratamiento. 2. Asignando al azar a los individuos de los grupos de estudic ~.de control al inicio del esh.ldio, el in\'Cstigador puede proporcionar pruebas muy evidentes de que el tratamiento precede al efecto y que, por lo tanto, existe una asociacil previa que cumple con el criterio No.2 de causa contribuyente.3. Administrando un tratamiento que modiiica el proceso I))tolgico ~. comparando los desenlaces I.iel tratamiento en el grupo de estudio y en el de control, los in\'estigadores pul!den aportar prul!bas I.ie que el tratamil!nto por s mismo (la c.)usa) est modificando realmente el desenlace (el efecto), cumpliendo, de estl forma, con el tercer \' -. ltimo critl!rio de cauS.l contribu\'ente. Por consiguiente, los ensayos clnicos control..dos pueden a~'Udar a demostrar que existe una asociacin entre un tratamiento y un desenlace. que existe una asociacin previa y que la modificacin de la causa modifica el Jesenlace. Estos son los tres criterios necesarios para afirmar llue 1!1nue\"O tratamiento ,?51.1 causa de la mejora en el desenlace. Dichos criterios establecen la eficacia de! tratarliento. ~o obstante, siempre es posible que la mejora obser\'ada haya sido producida por unos efectos no identiiicados ajl!nos al tratamiento, como sugiere el siguiente estu,jio. Se realiz un ensayo clnico controlado sobre un nue\"o programa de recuperacin posoperatoria de la histerectoma en el que, despJs de la operacin, se asignaron al azar 100 mujeres a una sala habitual yotras 100 a lma sala de atencin especial con camas experimentales, un equipo para ejercicios pos(lperatorios y dotada con ms enfermeras de plantilla. L,S mujeres de la sala especial fueron dadas de alta tras una estancia media de 7 das y las mujeres de la sala habitual. de 12 das. Los resultados fueron estadsticamente significativos. Los investigadore~; conclu~.eron que el

~ ~ "'

~ ~ ~ .~ c ':!:: >: "' '.r; 3 z 'C c ~ ~ ~ ~ c~ ,..,

~ ~ ... ~ ...

"' l:sIl' ml'tl"..' rUl'l!l' l'mrl""r...' cI'n \".Iri.lt-I", ltl' Cl)niusil)n nomin,l!"s u urdin.ll"s. Ll),; m.;tl1dl's dl' .IIU';tl' ...~n 1.1'; \".In.l~ll"; l!"Cl)nluSllill ...,di,..;utl'n l'n ,,1.:.Il'itulu 29.

nuevo programa de recuperacin posoperatoria produjo una reduccin la estancia media.

~ ~~ ~ soperatorio causaron la diferencia, no hay que olvidar q~e tambin se 'nece~itarcn ms: enfermeras. El inters del investigador en el alta temprana junto con la disponibilidad de un mayor nmero de enfermeras pudo haber sido la causa del alta ms temprana.~: en lugar de las camas y el ejercicio. En un estudio sin enmascaramiento como e;te, es, posible que el efecto de la observacin contribuya por s mismo a causar el efecto )bservado. Aunque un ensayo clnico controlado bien realizado puede no establecer. tivamente que el tratamiento caus la mejoria, en la prctica los ensayosclnicos c )ntrolados satisfacen la definicin de eficacia.,f;

ExtrapolacinLos pacientes incluidos en muchoS ensayos clinicoS aleatorics COntrolados son escogidoS para participar porque Son el tipo de pacientes que ms probablemente respondern al tratamiento. Adems. las consideraciones geogrficlS. de conveniencia para el investigador y de cumplimiento del paciente son habitualme 1te de capital importancia en la seleccin de un grupo concreto de pacientes para una nvestigadn. Las pacientes embarazadas. loS ancianos. las personas muy jvenes y .1quellas Con enfermedades leves no se suelen incluir en loS ensayos clnicos controladoS a rlenos que el tratamiento est diseado especialmente para estos grupoS. Adems de estos factores selectivos que estn bajo control del investigador. existen OtroS que pueden limitar la entrada en un ensayo clnico controlado a un grupo de pacientes Con caractersticas exclusivas. CJdJ poblacin de un centro sanitJrio tiene sus propioS pJtrorIes de remisin de p.ldentes, de localizacin y socioeconmicos. Una poblacin de pacentes remitidos a la Clnica M.1yO puede ser completamente diferente de la de un hospilal co- . marcal. loS pacientes de .1tencin primaria de las Organizaciones para el MJrlteni- .," e ~ ~

miento de la Salud (Health i\-1.1intenance OrganizJtions. HMO)11 pueden ser m II y diferentes de loS que acuden J IJ consulta extern.1 de un servicio hospitalario. Estas t caractelisticas -que pueden estar fu~r.' \.icl L11\:.1nce in\'estigadordel pueden i ltlUir en los tipos de pJdentes incluidos de manera que Jfecten loS resultados dell'Studio. ~ El hecho de que el grupo de pacientes incluidos en ensayos clnicos , controladoS sea diferente del grupo de pacientes J quienes el clnico puede apli :ar el nuevo trJtamiento muchas \-eces crea dificultJdes para extrapolar las conclusione~. a los pJdentes atendidos en la prctica clnica. ESto no invalida el resultado del ensayo simplemente significJ que el clnico de~ usar buen criterio y ser cauteloso al aplic,lr los resultados en la prctica cinicJ, El prl>Ceso de extrapol.1cin tl>d.1vJ es especulati\"O, J ps.lr d la potencia e impl1rt.lncia que tienen loS ens.~'os clnicos control.ldos. El uso de mulstras de conveniencia o fortuitJs (ch/111k Stll/rpll':;) en los ensayos clnicos controlados ob iga a los clnicos que quieren aplicar sus resultados a examinar la naturaleza de las instiludoit ;, " i'c ;L i , : i

~ 'C ~ '"' ~ ::.. >'"''-' 5 -' :j

z ~ ~ 'C 5 ~ :.~

nes y de loS pacientes del estudio. los clnicos deben valorar si el medio y las cin:uns- ; tandas en que trabaj.1n y sus pacientes son comp.1rables con los del estudio. Si no lo j

~ '""'

8:?

~l)t" J"I T. E,;t",; l'r~"lIiL"ci,m",; """ UII" ",;tructur" ltl. prl.';t"C".,lll" ' r\.ici",; .1'i,;tl.nci"I",; C"r.lctl.riL",t" p'>r ",umlr I" rl.'p"n",,',illt.,J c"ntr"ctu,,1 J" un tip" prl"tl.tl.rmln"J" ltl. ""i,tl.n.:i" """,t"ri,, .1un" p'1bI."-,,., lk.fi. ",J.J. llu" 'l. in,;cnl'l. lll. tllrm., \l)lullt"n.1 ~ llul. p":.' UI"" l.Ul.t"" lii"'. rl.ril"ti.:." ...ill..1l.~'l.n,lj"ntl.';Jl.I !1..l.Je Il" ",rVICIl)" rl..lli",J,... ~.II un.1.,Itl.m.lti\.., ..1~'.1:" .1.:tl'm.:.lt,)ll...lItm lt...1 rl'r ",;tl!m" ll....;.llult lll. h" I:.t"o.k,,; L"nIJl)'; J" ..\,n.:.n.:.,

son, el lector debe preguntarse si las diferencias limitan la capacidcd de efectuar extraPOlacionesa partir de los resultados del estudio. Los pacientesy el centro sanitario de estudio qtle participan en W1a investigacin pueden diferir del contexto clnico habitual de muchas maneras, como se ejemplifica a continuacin. 1. Es posible que los pacientes sigan cuidadosamente y se adhieran totalmente al tratamiento. El cumplimiento y el estrecho seguimiento pueden ser fundamentales para el xito de un tratamiento. 2. Los participantes pueden tener peor pronstico que los pacientes habituales de la prctica clnica. Por esta razn, puede merecer la pena correr el ;esgo de los efectos secundarios del tra tamiento en los pacientes estudiados, aunque es posible que esto no sea aplicable a los pacientes atendidos en otro lugar. 3. Los centros de estudio a vecesdisponen de equipamiento y de personal con habilidades o experiencia que maximizan el xito del nuevo tratamiel1to. En otros lugares es posible que esto no sea cierto y que el nuevo tratamiento sea aplicado sin tener experiencia en esas tcnicas. Los clnicos deben tener en cuenta estas diferencias al extrapolar los resultados de un estudio a los pacientes de su prctica clnica, a pesar de que un ensayo clnico controlado haya demostrado la efic,1ciade un nuevc tratamiento. Estos estudios son capacesde valorar la eficacia o el beneficio de un nue,'O tratamiento evaluado en un grupo de pacientes cuidadosamente seleccionadoy tr;ttados en las condiciones ideales que se dan en un estudio experimental. Es preciso realizarlos con cuidado cuando se intenta valorar la efectividad del tratamiento tal ~ como se usa en la prctic.1clnica. Por esta razn. los mdicos moti\'ados y concienzudos que proporcionan asisten\.;a habitual con los L'quipos usuales ,1veces no obtienel110s mismos resultados que en los ensa~.os clnicos controlados. Los estudios de este tipo, en el mejor de los CaS4)s. son capaces solo de valorar el beneficio o el tratamiento bajo las condiciones actuales. Sin embargo. no es r;\ro que la introduccin de un nuevo trat;\miento pueli,1 por s misrna alterar las condiciones ,1ctualesy producir efectos st.'Cundarioso dinmicos. Los ('nsayos clnicos tienen una capacidad limitada para valor"r los efectos secundarios d( I trat"miento. Esto es es~almente cierto para aquellos efectosque es ms probableqU4~ aparezcancual11.io el tratamiento se usa ampliamente en la prctica clnica. Imagine el estudio que figur;\ a continuacin. En un ensa\u clnico controlado ~ demostr la t'ficaciade un nue\u frmaco llamado "Herp-ex" par~ reducir la frecuencia de ataques er pacientes con herpes genital recurrente grave. Sin embargo, no curaba la infeccin. Los investigadores se impresionarlm mul:hl> con los resultados del estudio . recomen\laron su uso en toy das las person.1scon h~rpes genital. Si Herp-ex se aprueba para uso dinico, podral\ aparecer diversos efectos que no podran haberse previsto a partir de los resultados del ensayo clnico controlado. Primero, lo ms probable es que este medicamento se use ampliando las indicadones del ensa}'Ooriginal. Es muy posible que se trate tambi , con l a pacientes con ataques moderados o que presentan el primer episodio. La eficaja mostrada en los ataques recurrentes graves de herpes genital no significa que el frmaco sea efectivo para indicaciones distintas de las originales. Segundo, el amplio uso del Herp-ex puede producir cep.1s herpt.'Sresistentesal fj~l:o. d~ Finalmente, su uso (xtendido y su xito a corto plazo pllL'd~n inducir .1reducir las precauciones tomadas p,)r los que padecen

~ ~

~ c ~

~ >= ~ '.1'. :z;

".2: ":. ~ ~

~ ~{.I) ~ s :: ~

83

herpes genital recurrente. De este modo, con el tiempo, el nmero de casos de herpes genital puede aumentar realmente a pesar de la eficada a corto plazo del Herp-ex o de- ".~ bido a ella. ~

Los ensayos clnicos controlados son nuestra herramienta fundamental para valorar la eficacia de un tratamiento. Cuando se llevan a cabo cuidadosamente, sirven como base para realizar extrapolaciones sobre la efectividad de un tratamiento en la prcticaclnica. No obstante, no estn diseadosespeficamentepa~ valorar su seguridad. Antes de utilizar un tratamiento como parte de un ensayoclnico controlado, se realizan investigaciones en animales y de forma limitada en humanos !)ara excluir sus efectos graves o frecuentes. Sin embargo, los efectos poco frecuentes o a largo plazo no se valoran bien antes de un ensayo clnico controlado o durante su reallzacin. La seguridad de un tratamiento es ms difcil de valorar qul~su eficacia, especialmente cuando se trata de efectos secundarios poco frecuentes pt:'ro graves. La clave del problema radica en el elevado nmero de personas que nece~iitarian recibir el tratamiento antes de que se pueda observar este tipo de efectos. El nmero de exposiciones necesarias para asegurar una probabilidad de 95% de observar al menos un episodio de un efecto secundario p: ~ .." ~ ::!: c c ~

Anlisis

El investigador no inform sobre pruebas de significacin estadstica ni intervalos de confianza. Si lo hubiera hecho, no habra sido capaz de demostrar la existenda de una diferencia estadsticamente significativa. Esto no es sorprendente, ya que, con un solo caso ms de infecdn por el VIH, los desenlaceshubieran si,jo iguales en los grupos de estudio y de control. En este estudio, el intervalo de confianza hubiera sido muy amplio, indicando que los resultados eran compatibles con la ausencia de diferencias o induso con una diferenda en la direcdn opuesta. El mayor nmero de transfusiones de sangre redbidas por los que rehusaron tomar Sangre Segura podra ser una variable de confusin que se debi tener en cuenta mediante un proceso de ajuste en el anlisis. El nmero de transfusiones de sangre es una variable de confusin, dado que es diferente en los dos g"Uposy est reladonado con el riesgo de desarrollar infecdones por el VIH secundarias a las transfusiones.

InterpretacinLos problemas sealados en el diseo, la asignacin, la valoracin y el anlisis indican que el estudio se debe interpretar con mucha cautela. El resultado de las pruebas de significacin estadstica y d.?los intervalos de confianza implicara que la diferencia de infecciones por VlH entre .os grupos de estudio y de control podran ser debidas al azar. El riesgo de desarrollar una infeccin por el VIH a partir de una transfusin de sangre sin la administracin I.ieSangre Segura es tan pequeo qJe sera mucho ms probable contraer el virus de otra forma. Por lo tanto, ninguna dilerencia entre el grupo de estudio y el de control puede atribuirse automticamente a 1.}~dministr~cin de S,mgre St.'gur~.La diferenL;a de un grupo a otro en la infeccin pOI el \'IH puede deberse a diferenl;as entre otros factores de riesgo del SIDA. No se pn'sentan datos que pt-'rmitan analiLar esos factores, que quiz seanmuchomsimportdf1t~s que las transfusiones de sangre.

~

::: ';:) ~

ExtrapolacinAunque se demostrara que Sangre Segura es eficaz para prevenir las infecciones por el VIH asociadas con la transfusin, este estudio no permitira extraer conclusiones acerca lie su efectividad o segtlridad. Los I!nsayos clnicos controlados pueden llevar a conclusiones Sobre la eficacia de un tratamiento en las condiciones ideales de una investigacin. En cambio, la efectividad implica que el tratamiento ha sido beneficioso en las condiciones habituales de la prctica clnica. El empleo de Sangre Segura en el medio clnico implicara su administracin a un gran nmero de individuos. Por eso, los efectos secundarios graves seran importantes por mu y raros que fueran. la ausencia de estos efectosentre los que recibieron Sangre Segura no anula la posibilidad de que aparezcan otros efect(,s poco frecuentes pero graves. De ,1cuerdocon la regla de tres, si se produce un efecto secundario en 1 de cada 1 000 usos, sc de~ observar a 3 l)O()indiviliuos para tener Ilna seguridad de 95'70 observar al menos un caso de dicho I!fecto. de

5 ;.. 'J'I '.J 2~ -:-

'oJ -. ';;

Al extrapolar los resultados de un ensayo clnico controlado al uso de un tratamiento en la prcticaclnica,es necesarioconsiderarcomo nlnimo lo siguiente: 1. 2. 3. Si el estudio demuestra la eficaciadel tratamiento en condiciones ideales. Si los individuos estudiados son similares a los que recibir1 el tratamiento. Si los riesgos conocidos o la posibilidad de efectos secundalios raros pero graves no observados en los ensayos clnicos controlados sup~ran los beneficios potenciales. A veces, tambin puede ser importante considE~rar costo del trael tamiento comparado con el de otras opciones. E]ERCIOO NO.2: VACUNA DE LA GRIPE

Paraprobar una nueva vacuna contra la gripe, s.? realiz un ensayo cIniCOaleatorio. LoS participantes del grupo de estudio se eligiero~ seleccionando al azar a 1 (XX) familias de una lista de familias de voluntarios para el ensayo. La vacuna se administr a los 4 (XX) integrantes de las 1 (XX) familias. Como grupo de control, los investigadores seleccionaron individuos al azar de la gua de telforu)s hasta que 4 (XX) personas aceptaron la propuesta de recibir una vacuna placebo. Al comparar los gruPOS, in\'estigadores obsef\'aron que la media de edad del grupo de estudio era de 22 los aos y la del de control, 35. La posibilidad de que loSsujetos poseyeran un termmetro fue dos veces ms alta en el grupo de estudio que en el de contrcl, pero, por lo dems, loS grupos eran similares cuando se compararon de acuerdo ,:on una larga lista de variables. Durante la poca de gripe del invierno siguiente, se dieron instrucciones a cada individuo de que acudiese a uno de los mdicos inestigadores siempre que tu\1era fiebre, para evaluar clinicamente la posibilidad de que padeciera gripe. Los sujetos del grupo de estudio fueron asignados a un consultorio y los del grupo de control a otro. Al hacer su e\'aluacin de seguimiento, los investig:ldores obtuvieron una participacin de 95';;' en el grupo de estudio y de 70'70 el de control. Adems, en observaron que en el grupo de control se produjeron 200 casos de gipe por cada 1 ~ personas vacunadas con placebo !' seguidas, y -1casos por 1 ~ persl)nas vacunadas en el grupo de estudio. Por ltimo, concluyeron que el nuevo tratamien :o reduca el riesgo de gripe a 2% de su tasa previa y recomendaron su administracin a la poblacin general para evitar 98% de las muertes causadas por la gripe debida a ,~ta cepa del virus.

~ ~ ~~ '~

CRtnCA:

EJERCIOO

NO.2

... ::!: "' ~ ... ::!: >: ~ ~ 3 ~ ~ ~ -

Dseo del estudioLos investigadores no definieron la muestra dt' estudio que estaban empleando para someter a prueba el nuevo tratamiento. No qu4!daclaro si lo estaban probando en familias o en individuos, en sujetos de un grupo de edad o de todas las edades, en voluntarios o en la poblacin general.

AsignacinEn los ensayosclnicos aleatorios los investigadol'e5asignan al azar, e idealmente a ciegas, voluntarios al grupo de control y al de estudio. En el caso que nos ocupa. t0(.ioslos voluntarios fueron asignados al grupo de estudio, se les administr el

89

tratamiento experimental y se extrajo una muestra separada para constituir el g"Upode = control. Por lo tanto, la asignacin no fue al az.arni a ciegas. 1 Al vacunar a todos los lT\1embros una familia se abre la posibl- "' de lidad de que un tratamiento con xito parcial parezca casi totalmente efectivo. ~;ise reduce el riesgo de un miembro concreto de la familia, el riesgo de exposicin de los dems miembros de la familia se reduce en gran parte, dado que la exposicin fanliar es una fuente de transmisin importante. De esta forma, dos factores favorecen la vacunacin: la reduccin de la exposicin yel incremento de la inmunidad. Los investigadores emplearon una poblacin diferente para seleccionar el grupo de control. Al seleccionar los nombres de la gua telefnica limit.lron su muestra a los individuos que aparecan en ella. Con este mtodo no se form un grupo de control equiparable al de los que recibieron el tratamiento, especialmente en lo que se refiere a los nios. Es probable que estos estn ampliamente representados en una poblacin de familias, pero no en la gua de telfonos. Existe la posibilidad de que la distribucin de caractersticas potencialmente relacionadas con la susceptibilidad a la gripe no sea similar en los grupos de estudio y de control, aunque se obtenga una muestra al azar de la poblacin Es necesario tener en cuenta las diferencias de edad entre los grupos de estudio y de control (que son de esperar, dado el mtodo de asignacin). La diferencia en la frecuencia de posesin de termmetros, aunque se.1 debida al azar, es importante, porque pLede influir en el reconocimiento de la fiebre. Un mayor reconocimiento de la fiebre prJbablemente resulte en un aumento del nmero de casosde gripe diagnosticados. Recuerde que la seleccin al azar de los participantes es un rasgo deseablepero no habitu21en un ensayo clnico aleatorio. Sin embargo, la asignacin al azar es esencial, porque E'S cala racterstica distintiva de un ensayo clnico aleatorio.

Valoracin;;::-' :.:

-t: z ~ "" -t: ~ :) ~ ;... :) ;.. J) '.J z ~ "" -t: ~ ~ ... V\ "'J o ~ -o v

Es probable que el mtodo escogido por loS in\'estigadon!S para diagnosticar la gripe no fuera v lido, La gripe es difcil de diagnosticar espedficlmente :' en el estudio no se definicron los critcrios ~stjndares para su diagnstico, c:>moel cultivo de los \'i rus. Tambin, es probable que en loS voluntarios el umbral de enfermedad antes de acudir al mdico fuera distinto del de los no voluntarios; este hecho, aunado al bajo nmero de sujetos del grupo de control que posean tennmetro~ .pudo haber influido en el nmero de diagnsticos de gripe realizados. El hecho de que los sujetos de loSgrupos de estudio y de control fueron seguidos en consultorios dif(,rentes sugiere que no se efl'Ctu el enmascaramiento y ello pudo haber influido en la fr;!CUenda de diagnsticos de gripe . Fin.1ImL'ntc,si el seguimiento no indu~.e ,1todos los participdntcs, existe la posibiliddd de que los sujetos perdidos en el seguimiento tengan un rlejor o peor desenlace que los que pudieron ser seguidos. Una alta proporcin de inte~;rantes del grupo de control se perdieron en el seguimiento, lo cual pudo haber influido en la validez de la valoracin del desenlace, En general, la valoracin del desenlace t'n este estudio no fue vlida.

AnlisisComo la distribucin de la edad en el grupo de estudio era diferente de la del gnlpO de control y la edad es un factor que intluye frecuentemente en la susceptibilidad a la infeccil)n, es importante ajustar los datos segn el efecto de 1. edad.

90

Esto se podra haber realizado comparando la tasa de ataque de los individuos de la misma edad para ver si las diferendas. entre los vacunados y los no vacunados seguan siendo las mismas. Adems, no se aplic ninguna prueba de sigI'ificacin estadstica para determinar cun probables eran las diferendas observadas, ~;ino existan verdaderas diferendas en las pobladones de las que se extrajeron las muestras. Interpretacin y extrapolacin

Este estudio no consigue cumplir con los estndares mnimos de la asignadn, la valoradn y el anlisis, lo que significa que se debe interpretar con suma cautela. Hay muchas razones, distintas de la de reladn causal, qu,?pueden explicar el bajo nmero de diagnsticos de gripe realizados en el grupo de es:udio. La extrapolacin a otras pobladones requiere una prueba convincente de la existencia de una relacin entre los sujetos estudiados. I:n este estudio falt la prueba de una relacin causal. Aunque se demuestre la existen:ia de una reladn, no se pueden efectuar extrapolaciones de las tasas de ataque de la gripe a las tasas de mortalidad. El estudio no tena como objetivo estimar la tasa de ITortalidad y no proporcion ninguna prueba de que las tasasde mortalidad de las dos poblaciones fuesen diferentes. A pesar de que la investigacin presenta numerosos problemas de diseo y de que los in\'estigadores extrapolaron mucho ms all ce sus datos, es importante darse cuenta de la magnitud del efecto en el grupo de estudio. Una reduccin del nmero de casos de gripe de 98% constituye un efecto muy no:abIe. Este hallazgo exige un anlisis riguroso, a pesar de la mala calidad del diseo de 13investigacin realizada. Si bien es importante, muchas veceses difdl separar la calidad del tratamiento de la calidad de la investigacin.

.~ ~ ~ -

~ z u\.I) o u

~ '3 o

>~ ~ "2; '-J Iii O U U ~ :.J ;:j'

91